慢性呼吸困難に対するホリスティック・サービスに関するシステミック・レビュー

ホリスティック・サービスって日本では導入難しいというか、”ホリスティック”という命名が既に資格商売や看板お題目にされている気がする。”スピリチュアル”という要素のためか、他宗教的な日本では混沌としやすい状況が状況を難しくしていると思う。

スピリチュアルな救いを求めるのは日本人でも同様で健全な"holistic health"や"holistic nursing"は利用者にとって効果があり、サービス提供者にとって構成的教育的効率的であることを願う

ナイチンゲールから元々宗教的であったナーシング、その後のパラダイム・シフトはどうだったのか、問い直す必要があるだろう。

The word 'holism' or 'holistic view' is not a MeSH-term in the PubMed database while 'holistic health' and 'holistic nursing' were defined as follows [6]:
Florence Nightingale was the first nurse to emphasize the significance of holistic care.[7] The philosophy of holistic care is based on unity and a humanistic view of the patient.[6] A holistic paradigm has been present in the healthcare systems of many cultures,[3] and it can be used in every area of nursing care, such as medical-surgical nursing, mental health nursing, obstetric nursing, pediatric nursing, and public health nursing.[8] Patients of all races and religions have the right to receive holistic care;[2] nevertheless, few patients are provided with it.[9]

Indian J Palliat Care. 2017 Jan-Mar; 23(1): 71–80.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5294442/



前置きはさておき、慢性呼吸困難に対するホリスティック・サービスに関するシステミック・レビュー


Holistic services for people with advanced disease and chronic breathlessness: a systematic review and meta-analysis
Lisa Jane Brighton, et al.
Thorax https://thorax.bmj.com/content/early/2018/11/15/thoraxjnl-2018-211589

息切れは進行性疾患にある高率に存在する苦しい症状で、病状悪化の指標。集約的緩和ケアで描かれるホリスティック・サービスはこれらのグループで開発されている。システミック・レビューをアウトカム、経験、治療構成要素について検証

3239の記録の結果、18の異なるサービス37記事
多くは胸腔のがん、緩和ケアスタッフを含み、4−6週間のうち4−6回のコンタクト
頻用介入は呼吸テクニック、心理学的サポート、リラクセーションテクニック

メタアナリシスにて呼吸困難のNumeric Rating Scale distressで減少　 (n=324; mean difference (MD) −2.30, 95% CI −4.43 to −0.16, p=0.03)、Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) depression score減少 (n=408, MD −1.67, 95% CI −2.52 to −0.81, p<0 .001="" p="">
統計学的非有意効果としては Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) mastery (n=259, MD 0.23, 95% CI −0.10 to 0.55, p=0.17) と HADS anxiety score(n=552, MD −1.59, 95% CI −3.22 to 0.05, p=0.06)

患者もケア担当者も、テイラー化された教育、自己管理介入、専門性の高いスタッフ提供の患者中心、確たるケアを評価

しかし、健康状態、QOLに効果観察されず、肺機能周囲はmixed evidence(可否存在）


慢性の息切れへのホリスティック・サービスは進行期疾患患者の苦悩を軽減し、不安・うつの心理学的アウトカムを改善する可能性ある
これらサービスの治療的要素はシェアされるべきで、臨床的実践に集約されるべき

前立腺肥大：心房細動リスク

前立腺肥大と心血管疾患の関連性の報告があり、慢性炎症に関連性が上げられているとのこと。さらに、心血管イベントを有する心房細動は慢性炎症の関連性が報告され、前立腺肥大での心房細動の発症リスク関連性とさらなる生理学的考察

台湾の住民ベースコホート研究

Increased risk of atrial fibrillation in patients with benign prostatic hyperplasia: A population‐based cohort study
Wei‐Syun Hu  Cheng‐Li Lin
Clinical Cardiology
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/clc.23063
First published: 24 August 2018 https://doi.org/10.1002/clc.23063
Funding information Taiwan Ministry of Health and Welfare Clinical Trial and Research Center of Excellence, Grant Number: MOHW107‐TDU‐B‐212‐123004

前立腺肥大(BPH) 15670名のと、非BPH 15670名
65歳以上が主で、平均年齢 67歳

両コホートとも主たる合併症は高血圧　 (64.0%)
フォローアップ平均期間 4.83 ± 2.23 年間、 4.52 ± 2.29 年間



図1は、フォローアップ期間中、累積心房細動(AF)発生比率は非BPHに比べBPHコホート有意に高い (log‐rank test, p = 0.003)

全体の発生密度は1千人年あたり　4.77 (95% CI = 4.56‐4.99)と3.76 (95% CI = 3.59‐3.93)

年齢、高血圧合併、糖尿病、高脂血症、CHD、心不全、COPD、PAOD、慢性腎臓病、甲状腺機能亢進症、睡眠障害、痛風補正後、BPHコホートは非BPHに比べ有意にリスク高い
 (補正HR = 1.19, 95% CI = 1.11‐1.28)

結論：BPHはAF発生率増加と関連

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前立腺肥大薬剤ではないのだが、下部尿路閉塞を有する男性BPH患者の50〜75％がOAB症状を有する　http://www.rh-med.co.jp/publications/PDF/cooperation/05/GL05_sam.pdf.pdf

過活動膀胱にβ3刺激系薬剤処方されることが多いと聞く
心房細動リスク増加ないのだろうか・・・　ベオーバも発売され、マーケット上賑わってるが・・・果たして？

Cardiovascular effects of antimuscarinic agents and beta3-adrenergic receptor agonist for the treatment of overactive bladder
Expert Opinio on Drug Sagety Pages 487-497
Download citation  https://doi.org/10.1080/14740338.2018.1453496

Mirabegron is a potent agonist of the human β3 adrenoceptor. However, in vitro and in vivo studies have also shown effects on β1 adrenoceptors [39,40].
Oral administration of mirabegron has been seen to increase HR in dogs and humans [41,42]. This effect is dose-dependent, and much more evident at supra-therapeutic doses [43].
Likewise, mirabegron could increase systolic blood pressure by increasing β1 inotropic effects. However, in one study on dogs, mirabegron was associated with a decrease in SBP; this could be partially due to the presence of β3 receptors in the vascular system in dogs, which could explain a vasodilatory effect. Alternatively, it could be the result of β3 negative inotropic effects. However, this mechanism is not clear and further studies are needed [46]. 

一部抜粋・・・

完全にβ1作用がないわけではなさそうだ・・・

血中Cr/シスタチンCはいくつかのCOPD特性と相関し、COPD入院予測因子として利用可能

Sarcopenia Index (SI) は新しい筋肉量推定法　血中クレアチニン/シスタチンC（主に筋肉にて産生される物質/有核細胞数全てで産生される物質）

A sarcopenia index based on serum creatinine and cystatin C cannot accurately detect either low muscle mass or sarcopenia in urban community-dwelling older people
Scientific Reportsvolume 8, Article number: 11534 (2018)

これを見ると腎機能正常という条件付きで、まあまあの指標という評価なのだが・・・




The Ratio Serum Creatinine/Serum Cystatin C (a Surrogate Marker of Muscle Mass) as a Predictor of Hospitalization in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Outpatients
Respiration
https://doi.org/10.1159/000494296



目的: 安定COPD患者のサルコペニア指数（SI）を健康対照と比較、COPDオーバーラップ重要臨床特性との関連性定量化し、COPD重症度、入院予後予測に役立つか検討

方法:１８名の健康対照と65名の安定COPD外来患者；前向きフォローアップ1年間

結果 COPD患者は対照に比べSI低値で筋肉量少ない。
さらにｍMRC呼吸困難スコア 2以上、CAT 10以上患者、急性増悪リスク高い患者ではこれらの臨床特性の無い場合に比べSI低値
SIは、 FEV1 (r = 0.491, p < 0.001)、 6-min walking test (r = 0.560, p = 0.001)、Fat-Free Mass Index (r = 0.431, p = 0.017)と相関
単変量・多変量Cox比例リスク解析にて、低SIは有意にCOPD外来患者のその後1年間の入院の独立予測因子である　r (HR 5.16, p = 0.025)

結論：血中Cr/シスタチンCはいくつかのCOPD特性と相関し、COPD入院予測因子として利用可能

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他の指標

New Skeletal Muscle Mass Index in Diagnosis of Sarcopenia
J Bone Metab. 2018 Feb; 25(1): 15–21.

がん悪液質用薬：アナモレリン

Cahexiaは、除脂肪体重減少と食思不振を伴う状態で、がん進行期に多い。
anamorelin (ONO‐7643)は新しいselective ghrelin receptor agonist


非がん患者含めてのシステマティック＆メタアナリシス

Two ghrelin receptor agonists for adults with malnutrition: a systematic review and meta-analysis
Jianhua Su, et al.
Nutr J. 2016; 15: 97. Published online 2016 Nov 16. doi:  [10.1186/s12937-016-0214-5]

除脂肪体重増加確認されている


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5112740/

(上から２番目は、透析患者・・・　J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2111-8. Epub 2005 May 11.）



以下は、非小細胞性肺癌NSCLC患者でのアナモレリンのRCT

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Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials
Dr Jennifer S Temel, M et al.
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00558-6/fulltext
Published:February 19, 2016DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00558-6

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Anamorelin (ONO‐7643) for the treatment of patients with non–small cell lung cancer and cachexia: Results from a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, multicenter study of Japanese patients (ONO‐7643‐04)
Nobuyuki Katakami, et al.
Cancer. 2018 Feb 1; 124(3): 606–616.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814824/




(A) lean body mass and (B) body weight and (C) changes in primary and secondary efficacy measures from the baseline over 12 weeks.

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小野薬品　がん悪液質用薬アナモレリンを国内申請　承認されれば初の治療薬に
公開日時　2018/11/28 03:51
https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/65680/Default.aspx

cancer cachexiaだけでなく、pulmonary cachexia、cardiac cachexia、CNS lesion cachexiaなど除脂肪体重増加に期待するが治験は？

プロバイオティクス、子どもの胃腸炎には効果なし

プロバイオティクス、子どもの胃腸炎には効果なし


小児の急性胃腸炎に対する Lactobacillus rhamnosus GG とプラセボとの比較
Lactobacillus rhamnosus GG versus Placebo for Acute Gastroenteritis in Children
https://www.nejm.jp/abstract/vol379.p2002

1×1010 コロニー形成単位の Lactobacillus rhamnosus GG 1 日 2 回 5 日間のコースまたはマッチさせたプラセボ投与
急性胃腸炎の就学前児のうち，L. rhamnosus GG 5 日間コースを受けた児では，プラセボ投与を受けた児と比較して良好な転帰は得られなかった

胃腸炎の小児に対する 2 種配合プロバイオティクスの多施設共同試験
Multicenter Trial of a Combination Probiotic for Children with Gastroenteritis

https://www.nejm.jp/abstract/vol379.p2015

 4.0×109 コロニー形成単位の Lactobacillus rhamnosus R0011 と L. helveticus R0052 を配合したプロバイオティクス製剤 1 日 2 回 5 日間のコースまたはプラセボ投与
胃腸炎で救急部を受診した小児において，L. rhamnosus と L. helveticus を配合したプロバイオティクス製剤の 1 日 2 回投与は，登録後 14 日以内の中等症～重症の胃腸炎の発症を予防しなかった．

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プロバイオティクスは、健康な人の腸内に住みついている正常細菌に類似した細菌および酵母菌のことである。数件の研究において、これらの「体に良い」と言われる細菌は急性感染性下痢症の治療に用いられ、有望な結果が示された。
https://www.cochrane.org/ja/CD007401/xiao-er-niokeruchi-sok-xing-xia-li-nidui-surupurobaioteikusu

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以下薬剤の妥当性あるのだろうか？

• ビオフェルミン http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2316012A1132_1_04/
• ラックビー http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2316014B1030_2_07/
• ミヤBM　http://is.to-net.jp/documentData/PdfFiles/750144_2316009C1026_1_104_1F.pdf
• ビオスミン　http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2316003B1058_1_04/2316003B1058_1_04?view=body
• ビオラクチス　http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2316005B1022_1_11

COPD急性増悪へのマクロライド効果あるも、クラリス効果無し？

システマティック＆メタアナリシス

結論は

予防的アジスロマイシン・エリスロマイシン治療はCOPD急性増悪頻度を期間依存的にその頻度を抑制する。しかし、長期マクロライド治療は副作用頻度増加し、マクロライド耐性増加をもたらす。将来的に、フォローアップを広げた大規模・良デザインのRCTが必要でベネフィットリスク比を同定すべき

なのだが・・・


クラリス結論から除外されてる

臨床的アウトカムとして急性増悪以外は微妙

Long-term macrolide treatment for the prevention of acute exacerbations in COPD: a systematic review and meta-analysis
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease  Volume 13 Published 22 November 2018 Volume 2018:13 Pages 3813—3829
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S181246


11のRCTと一つの後顧的研究　2151例総数

長期マクロライド治療は１回以上の急性増悪症例総数を減少 (OR=0.40; 95% CI=0.24–0.65; P<0 .01="" 95="" ci="0.45–0.78;" p="" ratio="" risk="">
サブグループ研究で、アジスロマイシンとエリスロマイシン治療とも最小有効期間は６ヶ月間
加え、マクロライド治療はSGRTスコア改善する (P<0 .01="" nbsp="" p="">
入院頻度は治療群対照群で有意差認めず (P=0.50).

さらに、慢性的アジスロマイシン治療は副作用頻度増加　 (P<0 .01="" p="">

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クラリスは意味ないかも！

抗生剤耐性出現頻度中等度・高度ICUでは口腔洗浄/SDD/SOD戦略有効とは言えない

抗生剤耐性出現頻度の低い場合は、咽喉頭部除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）ではアウトカム改善効果示されているらしい

de Jonge  E,  et al.  Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomised controlled trial.  Lancet. 2003;362(9389):1011-1016. doi:10.1016/S0140-6736(03)14409-1PubMedGoogle ScholarCrossref

de Smet  AM,  et al.  Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients.  N Engl J Med. 2009;360(1):20-31. doi:10.1056/NEJMoa0800394PubMedGoogle ScholarCrossref

一方、以下論文の通りだとすると　抗生剤耐性出現頻度中等度・高度の場合

Standard care ：daily CHX 2% body washings and a hand hygiene improvement program

当面徹底することを推奨することとなる


Key Points

• 疑問点 クロルヘキシジン2％口腔洗浄、　選択的消化管除菌（selective digestive tract decontamination：SDD）と選択的咽喉頭部除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）の使用は、抗菌薬耐性頻度中等・高度のICU人工呼吸患者において、多剤耐性グラム陰性細菌による血行感染リスク減少と関連するか？
• 知見：8665名のランダム化患者で、クロルヘキシジン1％口腔洗浄、　選択的消化管除菌（selective digestive tract decontamination：SDD）と中咽頭の選択的除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）の使用は、クロルヘキシジン体洗浄ベースライン気管・手指衛生改善プログラムとｋ多剤耐性グラム陰性細菌のICU獲得血行感染に有意差を認めず(補正ハザード比, 1.13, 0.89 〜 0.70)
• 意義：抗生剤中等・高頻度ICUでの換気患者では、クロルヘキシジン1％口腔洗浄、SOD、SDDでは、標準ケアに比べ有意に多剤耐性グラム陰性菌血行感染有意減少差を認めず

Decontamination Strategies and Bloodstream Infections With Antibiotic-Resistant Microorganisms in Ventilated Patients
A Randomized Clinical Trial
Bastiaan H. Wittekamp, et al.
JAMA. 2018;320(20):2087-2098. doi:10.1001/jama.2018.13765

介入：
標準：　 daily CHX 2% body washings and a hand hygiene improvement program
ベースライン6−14ヶ月後、3つにランダム化

• CHX 2% mouthwash
• SOD (mouthpaste with colistin, tobramycin, and nystatin)
• SDD (the same mouthpaste and gastrointestinal suspension with the same antibiotics)

ｘ1日4回

主要アウトカムと測定項目：ベースラインとの比較

• プライマリアウトカム：ICU獲得MDRGNB血行感染出現頻度
• セカンダリアウトカム：28日死亡率

 結果：8665名患者（年齢中央値 64.1歳、男性 64.2%　5561名）
ベースライン、CHX、SOD、SDD期間各々 2251、2108、2224、2082名）

ICU獲得MDRGNB血行感染は144名、154エピソードで、ベースライン 2.1%、CHX　1.8%、SOD　1．5％、SDD　1.2%

ベースラインとの比較で絶対リスク減少は、CHX、SOD、SDD各々　 0.3% (95% CI, −0.6% to 1.1%)、0.6% (95% CI, −0.2% to 1.4%)、0.8% (95% CI, 0.1% to 1.6%)
補正ハザード比は、各々、　1.13 (95% CI, 0.68-1.88)、 0.89 (95% CI, 0.55-1.45)、 0.70 (95% CI, 0.43-1.14)

day 28粗死亡率リスクは、ベースライン、CHX、SOD、SDDで　31.9%、 32.9%、 32.4%、 34.1%

28-day死亡率補正オッズ比はCHX、SOD、SDDでベースライン比較  1.07 (95% CI, 0.86-1.32)、1.05 (95% CI, 0.85-1.29)、 1.03 (95% CI, 0.80-1.32)

免疫不全急性呼吸不全：High-Flow Nasal Oxygen治療の有益性明確にならず

急性呼吸不全患者への経鼻High-Flow Oxygen治療の標準酸素療法比較の有益性は FLORALI Study Group and the REVA Network(N Engl J Med 2015; 372:2185-2196)で明確化


しかし、　免疫不全患者の生存率は改善しているが、主にがん生存率改善、移植の拡大、免疫抑制剤など効果と思われるが、一方、免疫不全患者の急性低酸素血症＝急性呼吸不全(AHRF:acute hypoxemic respiratory failure)は以前死亡率が高い。侵襲的人工呼吸(IMV)が予後として鍵を担っている。非侵襲的人工換気（NIV)の生存改善はRCTのエビデンスとしては利益性は早期の単施設研究以外報告されていない。
High-flow nasal oxygen therapyは径鼻的加温・加湿酸素投与だが、ベネフィットに関しては標準療法付加価値があるかは議論のあるところ。AHRFの無人工呼吸期間増加し、90日死亡率改善報告あるものの、免疫不全患者では確認されていない。

HIGH multicenter RCT にて、AHRF状態の重度免疫不全患者において標準的酸素療法と比較してhigh-flow oxygen therapyの28日死亡率改善仮説検証


Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
The HIGH Randomized Clinical Trial
Elie Azoulay, et al.
JAMA. 2018;320(20):2099-2107. doi:10.1001/jama.2018.14282


介入：1：1ランダム化　　continuous high-flow oxygen therapy (n = 388) or  standard oxygen therapy (n = 388)

主要アウトカムと測定項目
プライマリアウトカム：28日死亡率
セカンダリアウトカム：28日めの挿管・人工換気、挿管後3日目のPaO2:FiO2、呼吸回数、ICU・入院期間、ICU獲得感染、患者comfort、呼吸困難






778名ランダム化患者（年齢中央値, 64 [IQR, 54-71] 歳; 女性　259 [33.3%] ）の内、776(99.7%)トライアル完遂
ランダム化時、呼吸回収中央値介入群と対照群：呼吸回数  33/min (IQR, 28-39) vs 32 (IQR, 27-38) 、 Pao2:Fio2 136 (IQR, 96-187) vs 128 (IQR, 92-164)
SOFAスコア中央値　両群 6(IQR, 4-8)

day 28の死亡率は群間差無し　 (35.6% vs 36.1%; 差, −0.5% [95% CI, −7.3% to +6.3%]; ハザード比, 0.98 [95% CI, 0.77 to 1.24]; P = .94)

挿管率群間差無し　(38.7% vs 43.8%; 差, −5.1% [95% CI, −12.3% to +2.0%]).

対照群に比較して、high-flow oxygen therapyランダム割り付け群は、PaO2:FiO2高値　 (150 vs 119; 差 19.5 [95% CI, 4.4 to 34.6]) 、6時間後呼吸回数少ない  (25/min vs 26/min; 差, −1.8/min [95% CI, −3.2 to −0.2]).

ICU滞在期間、ICU獲得感染、入院期間、患者comfort、呼吸困難スコアに有意差なし　 (8 vs 6 days; , 0.6 [95% CI, −1.0 to +2.2]　10.0% vs 10.6%; −0.6% [95% CI, −4.6 to +4.1], 24 vs 27 days; −2 days [95% CI, −7.3 to +3.3]),



重症免疫不全急性呼吸不全状態では、high flow oxygen theapyは標準酸素療法にくらべday 28死亡率改善せず

高血圧基準値：下げれば良いもんでもない

あったり前だと思うのだが・・・

本来、ベネフィットを有しない対象者まで含むこととなる。

ただ、10年リスクで評価して良いかどうかは？



Association of hypertension cut-off values with 10-year cardiovascular mortality and clinical consequences: a real-world perspective from the prospective MONICA/KORA study
Seryan Atasoy ,et al.

European Heart Journal, ehy694, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy694
Published: 21 November 2018  Article history

目的：住民ベース・コホートにおいて、Stage 1(S1)高血圧（収縮期血圧 130-139 mmHg、あるいは、拡張期血圧　80-89 mmHg)を、Stage 2(S2)カットオフ(140/90 mmHg以上）と比較して降圧カットオフ値を設定した場合の臨床的価値検証

方法と結果
 MONICA/KORA prospective study：11,603名(男性 52%、女性 48%;平均年齢 47.6歳）から、高血圧頻度と関連心血管イベント評価

S1カットオフ採用で34％→63%に高血圧頻度増加
S2高血圧の24％が治療不十分判断になる

フォローアップ10年間(70,148 人年）で、 致死性CVDイベント　370

補正CVD特異的1000人対死亡率は、正常高血圧に比較して、S2高血圧 1.61 [95% 信頼区間(CI) 1.10–2.25] 、S1高血圧　1.07 (95% CI 0.71–1.64)

Cox比例ハザードモデルでは、S2とCVD死亡率有意関連性 (1.54, 95% CI 1.04–2.28, P = 0.03)、相反リスクの存在でも相関(1.47, P = 0.05)
しかし、S1高血圧では統計学的有意性に到達せず　(0.93, 95% CI 0.61–1.44, P = 0.76)

S2被検者のうち、治療患者では非治療患者に比べうつ気分存在が有意に多い　 (47% vs 33%) (P < 0.0001)

結論：血圧カットオフ値を下げることは確かに高血圧患者を増加するが、CVD死亡率のより低い対象者を多く含むこととなる
加え、治療患者はうつ気分増加の蓋然性増加の可能性、これはネガティブ感情のラベリングを反映したものと考えられる

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最後が胸を打つｗ

動脈硬化性疾患一次予防：30年ベネフィットアプローチが10年リスクアプローチより優る

吹田スコアは　10年間リスク
http://www.ncvc.go.jp/pr/release/006484.html

より長期のしかもベネフィットアプローチに変えた方がより予防可能性が高まる

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一次予防のためのスタチン治療選択として、"30-year benefit approach"と”標準リスクに基づくアプローチ”で比較


標準スタチン使用適格性のために、NNT<7 p="">現在の推奨レベルでは適合とされないLDL-C高値若年者ではこのアプローチで同定することは一次予防のためのスタチン使用適合性決定にとってより最適なアプローチと言えるのでは？


A Long-term Benefit Approach vs Standard Risk-Based Approaches for Statin Eligibility in Primary Prevention
George Thanassoulis, et al.
JAMA Cardiol. 2018;3(11):1090-1095. doi:10.1001/jamacardio.2018.3476
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2706611

10年間ベネフィットアプローチ

横断研究 National Health and Nutrition Survey (NHANES) data set

10年動脈硬化リスクと、動脈硬化性心血管疾患の10年、30年間絶対的リスク減少(10年間ARR、30年間ARR)計算

5660万名の米国民を代表する1688名
スタチン適合性　CVR10 7.5%に基づく場合 9.5%、10-年間 ARR 2.3%に基づく場合 13.0%、 30-年間 ARR　17.5%

10年間リスク、10年間ベネフィット、30年間ベネフィット、それぞれのアプローチとも、ベネフィット可能性低い患者を避けるためにはベネフィットアプローチがより良い。


10年間ARR 閾値 2.3%以上の場合　 (平均年齢, 56 [95% CI, 54-57] 歳; 女性比率　22% [95% CI, 10%-34%] )に比べ、30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものはより若年 (平均年齢, 50 [95% CI, 48-52] 歳) で、より女性が多い(43% [95% CI, 26%-59%])


10年間ARR閾値 2.3%以上推奨では、平均リスク 9.3%[95% CI, 8.3%-10.2%]、平均LDL 110 [103-118] mg/dLで、それに比べ、
30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものは、10年間リスク低く(平均リスク4.7% [95% CI, 4.4%-5.1%]) 、LDL-C高値 (149 mg/dL [95% CI, 142-155 mg/dL)

10年、30年における予防的な動脈硬化性心血管疾患イベントは、30年間ベネフィットアプローチが最も多く (10年時点　296 000 、30年時点 203万) 、10年間リスク評価に基づくアプローチが最も少ない(10年次点 204,000、30年時点118万）

禁煙政策による二次喫煙減少→降圧効果→心血管疾患アウトカム改善効果

マクロ的にも国民住民の健康をまもるのが、政治・行政の責任のはず



Associations of Smoke‐Free Policies in Restaurants, Bars, and Workplaces With Blood Pressure Changes in the CARDIA Study
Stephanie L. et al.
Originally published21 Nov 2018Journal of the American Heart Association. 2018;7:e009829
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.118.009829

序文：禁煙法は二次喫煙暴露減少、心血管疾患減少と相関。しかし、禁煙施策が血圧減少と関連するかは不明の状態

方法と結果：CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) Study (1995–2011) 2506名の非喫煙成人被検者を、バーやレストラン、and/or非病院職場での100％禁煙施策を州、国、地域レベルで国勢調査住居地分けで検討
Mixed‐effects modelにて血圧、高血圧trajectoryをフォローアップ15年間相関調査
Fixed‐effects regression にて個体内拡張期血圧・収縮期血圧の変化と禁煙施策関連性推定
モデルは社会住民統計、健康関連指標、政策/地理共役要素補正
禁煙政策は対個人毎、個体内変化ともに収縮期血圧と相関
禁煙政策地域居住被検者は、禁煙政策のない地域の被検者に比べフォローアップ終了時収縮期血圧は平均レベルで低下(差平均予測　[in mm Hg]: レストラン: −1.14 [95% 信頼区間: −2.15, −0.12];　バー　: −1.52 [−2.48, −0.57]; 　職場　: −1.41 [−2.32, −0.50]).

レストラン・バーの禁煙政策は、個体内収縮期血圧減少と相関　;各々  −0.85 (−1.61, −0.09) 、−1.08 (−1.82, −0.34)

レストランの禁煙政策のみが、個人内拡張期血圧減少と有意関連 −0.58 (−1.15, −0.01)






結論：個体レベルではこの禁煙政策による血圧降下レベルは小さいかもしれないが、二次喫煙減少を伴うメカニズムにより禁煙政策は公衆衛生的に住民レベルで心血管健康改善の可能性を示唆する

糖尿病患者の運動前の負荷試験必要か？

糖尿病は心血管イベントのリスクで、習慣的運動でリスク減少示すが、冠動脈イベントが心配。また、silent虚血が糖尿病で存在するためリスクを懸念。運動負荷試験を無症候性糖尿病患者で施行することの是非不明。

ACSM(American College of Sports Medicine)は従来のCVDリスク要素に基づくスクリーニングは推奨していない。一方で運動してない糖尿病患者では中強度運動でさえ"medical clearance"を要求される。Framingham Risk 計算式で10年リスク10％以上、高強度運動では運動前に運動負荷試験考慮される場合がある。
無症候性2型糖尿病患者の冠動脈造影CT、心筋還流シンチグラフィ、心電図負荷試験何れも心血管イベントに影響を与えないという報告もあるも、多くのガイドラインで負荷心電図強要が多くなされている

故に、糖尿病患者の運動前運動負荷試験必要性（不要性）についての検討



Clinical Utility of Pre-exercise Stress Testing in People with Diabetes
Marni J. Armstrong, et al.
Canadian Journal of Cardiology
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2018.11.007

対象は糖尿病と、1つを超える心血管リスク要素のある被検者

糖尿病　1,705名中、運動前負荷テストを受けた被検者と受け無かった被検者を比較

心血管アウトカム(血管再建、心血管関連入院、心血管死亡) の組み合わせの差異を1年内 (2.8% vs. 1.9%, p=0.250)、次の1年でも認めず(3.1% vs. 4.6%, p=0.164)

1年内においては、血管再建に関しては負荷試験で多かった　 (2.1% vs. 0.8%, p=0.027)が、長期フォローアップでは差は認めず(平均3.4 年間)

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負荷試験は運動処方や長期予後評価に有益だろうが、コストにみあうか？、効果で侵襲的な検査艶有り、無症候性の糖尿病ほぼ全員に施行するには元々無理がある。故に、虚血症状示唆、既知冠動脈疾患、不整脈、うっ血性心不全、微小血管合併症可能性などに限定すべき・・・という提案


実現性のない推奨しても仕方が無いので、臨床実践的には妥当な線？

降圧剤：妊娠使用中のβ遮断薬は児奇形リスク重大増加なし

日本では、心不全治療適応もあるメインテートやアーチストを含め、妊娠中β遮断剤禁忌になっている。添付文書に科学的根拠がないため非常に困ることが多い（参照：クソ役人）

その一つ

序文によると妊娠中高血圧比率高まってるそうだ、肥満、妊娠高齢化などが要因だそうで、米国内では推定妊娠中β遮断剤使用は0.5%〜1.0%で、スウェーデンなどは0.1%と少ない。序文によると妊娠中高血圧第1選択は"β遮断剤（カルシウム拮抗剤、メチルドーパ）とのこと

日本と異なること！


β-Blocker Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations: An International Cohort Study
Brian T. Bateman, et al,

Ann Intern Med. doi:10.7326/M18-0338 

http://annals.org/aim/article-abstract/2707333/blocker-use-pregnancy-risk-congenital-malformations-international-cohort-study?doi=10.7326%2fM18-0338

【背景】β遮断剤は妊娠中主に使われる降圧治療薬クラス
【目的】β遮断剤の第１トリメスター中暴露と関連する重大先天奇形のリスク推定
【デザイン】コホート研究
【セッティング】５つのノルディック各国とUSメディケイドデータベースの健康レジストリー
【患者】高血圧診断妊娠女性と出生
【測定】β遮断剤の第１トリメスター暴露評価。アウトカムは種類を問わない先天奇形、心臓奇形、口唇口蓋裂、中神経異常。propensity score層別化を用い寄与要素補正

【結果】高血圧妊娠女性、ノルディック各国　3577名、米国 14,900名
第１トリメスターβ遮断剤暴露 682(19.1%)、1668(11.2%)
β遮断剤暴露1千名あたりのプール化補正相対リスク(RR)とリスク差は

• 全ての重大奇形：1.07 (95% CI, 0.89 to 1.30)、 3.0 (CI, −6.6 to 12.6)
• 全ての心奇形： 1.12 (CI, 0.83 to 1.51) 、 2.1 (CI, −4.3 to 8.4)
• 口唇口蓋裂： 1.97 (CI, 0.74 to 5.25) 、 1.0 (CI, −0.9 to 3.0) 

中枢神経奇形：補正リスク比 1.37 (CI, 0.58 to 3.25)
RD1000 は 1.0 (CI, −2.0 to 4.0) (based on U.S. cohort data only).

【研究限界】生存出生のみに限定解析、暴露は投薬レベルの数量、口唇口蓋裂・中心神経異常は少なかった

【結論】第１トリメスター暴露β遮断剤は全ての奇形、心奇形リスク大幅増加と関連せず、、独立した測定寄与要素と独立した結果であった


Primary Funding Source:
The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development and the Söderström König Foundation.

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日本では考え方少々異なるので注意必要

勝手に引用

妊娠を希望される妊婦、または妊娠された妊婦では
• 目標降圧レベル：140/90mmHg未満
• ACE阻害薬、ARB内服中なら速やかに切り替える。
ただし初期に内服していたとしても催奇形性は気にしなく
てよい．Ca拮抗薬はI.C.得られれば続行
• 第一選択薬
＞メチルドパ
• 単剤のみで降圧目標を達成できない場合
＞ニフェジピン（できればDI通り20週以降）
＞ラベタロール
＞ヒドララジン の追加
• 重症化の可能性があれば入院管理、腎症は入院
• 高血圧緊急症は点滴側管からニカルジピン原液
JSSHP治療指針2015より、成瀬私案

http://jsog.umin.ac.jp/70/jsog70/3-1_Dr.Naruse.pdf

ピーナッツ経口減感作：R101 Oral Immunotherapy

18歳以下しか有効でない


R101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy
The PALISADE Group of Clinical InvestigatorsM
November 18, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1812856
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1812856

ピーナッツアレルギーは承認レベルの治療オプションはないが、予測不能で生命危機的なアレルギー反応を時折生じる病態

phase 3 trial
被検者；4-55歳歳時のピーナッツ蛋白 100mg（落花種子の約1/3）以下でアレルギーdose-limiting症状歴あり
二重盲検、プラシーボ対照暴露試験
3：1割り付け、AR101（ピーナッツ由来 investigational biologic oral immunotherapy drug）とプラシーボをescalating-dose programで投与
約24週間 300mg/日の維持療法レジメン完遂、トライアル脱出時二重盲検プラシーボ対照食品暴露
プライマリ有効性ポイントは4−17歳被検者比率 600mg以上でdose-limiting症状なしでチャレンジ食可能

AR101とプラシーボ使用 551名被検、4−17歳は496名
dose-limiting症状無くピーナッツ蛋白 600mg以上摂取可能比率は　active治療　250／372（67.2%）、プラシーボ 5/124(4.0%)；差としては 63.2% ;95% 信頼区間 53.0-73.3; p＜0.001

食品チャレンジ終了時、症状最大重症度はactive-drug群で 　中等度　25%、プラシーボ 59%、重症は5%と11%
介入期間副作用は4017歳の患者で95%超で強く影響

軽症分類イベントはactive-drug群では34.7%、プラシーボ群は50%
中等度分類は59.7%、 44.4%
より重症に分類されるイベントは 4.3% 、 0.8%

18歳以上では有効性示せず


ピーナッツへのアレルギー高度の小児・青年期第3相経口免疫療法で、AR101治療は、dose-limiting症状無くピーナッツ蛋白高摂取可能比率を増やし、ピーナッツ暴露症状重症度比率がプラシーボ群に比較して低下する。(Funded by Aimmune Therapeutics; PALISADE ClinicalTrials.gov number, NCT02635776.)

AIDI:抗炎症食指数と死亡率

anti‐inflammatory diet index (AIDI) と全死亡率・疾患原因特異的死亡率の関連性


 Influence of anti-inflammatory diet and smoking on mortality and survival in men and women: two prospective cohort studies.
Kaluza J, et al.
J Intern Med. 2018.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.12823

16年間フォローアップ(1,057,959人年)、 死亡　16,088 (心血管死 5980、 癌 5252)

AIDI(anti-inflammatory diet index)の4分位と死亡率リスクは強い逆相関

AIDI最大 vs 最小比較で全原因死亡率リスク減少
 (18% 減少, 95% CI: 14–22%), CVD (20%, 95% CI: 14–26%)
がん死亡率も減少(13%, 95% CI: 5–20%)


現行喫煙で最も強い相関あり 全死亡率 31%、心血管疾患死亡率 36%、、がん死亡率 22%減少


現行喫煙者において、最小AIDI及び非喫煙差hとの比較で最大4分位生存期間の差は4.6年間

AIDI：16の食品群、抗炎症性特性を有する11の食品と、炎症促進性の5つの食品に分けた

<解説>
Briefly, the AIDI was based on 16 foods or food groups, including 11 foods with anti-inflammatory potential and five foods with pro-inflammatory potential.

The foods with anti-inflammatory potential were as follows:

total fruits and vegetables (cut-off ≥6 servings day1); tea (≥3 servings day 1); coffee (≥2 servings day 1); wholegrain bread (≥2 serv- ings day 1); breakfast cereal (≥1 servings day 1); low-fat cheese (≥1 servings day 1); olive and canola oil (>0 servings day 1); nuts (≥2 servings week 1); chocolate (≥1 servings day 1); red wine (2–7 serv- ings week 1); and beer (2–14 servings week 1).

The foods with pro-inflammatory potential were as follows:

unprocessed red meat (≤0.5 serv- ings day 1); processed red meat (≤0.5 servings day 1); offal (0 servings day 1); chips (0 servings day 1); and soft drinks (0 servings day 1) 

食品摂取該当スコア合致で1、非合致で0とする
<解説>

---

ヘルシーダイエットとなにが違うのだろう

食事性要素が小程度全身性炎症に関与し、喫煙で影響されるという報告

• Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, No€thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev 2013; 78: 511–27.
• Calder PC, Ahluwalia N, Brouns F et al. Dietary factors and low-grade inflammation in relation to overweight and obesity. Br J Nutr 2011; 106: S5–78.

この2つがこの報告の根拠としている

SGLT2iの重大副作用：デンマーク国内レジストリベース研究

SGLT2iの重大副作用：デンマーク国内レジストリベース研究

”下肢切断”に関しては、CANVASプログラム：カナグリフロジンと一致した結果となったが、class effect有無今後の検討必要という考察になっている


Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4365 (Published 14 November 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4365



GLP1受容体アゴニスト比較、SGLT2iリスク

• 下肢切断　(発生比率 2.7 v 1.1 イベント/ 1000 人年, ハザード比 2.32, 95% 信頼区間 1.37 to 3.91) 
• 糖尿病ケトアシドーシス (1.3 v 0.6, 2.14, 1.01 to 4.52) 

以上が1をまたがってない

以下は1をまたがってる

• 骨折 (15.4 v 13.9, 1.11, 0.93 to 1.33), 
• acute kidney injury (2.3 v 3.2, 0.69, 0.45 to 1.05)
• 重症尿路感染 (5.4 v 6.0, 0.89, 0.67 to 1.19)
• 静脈血栓塞栓 (4.2 v 4.1, 0.99, 0.71 to 1.38) 
• 急性膵炎 (1.3 v 1.2, 1.16, 0.64 to 2.12)

低炭水化物ダイエット【炭水化物ｰインスリンモデル】検証：減量中摂取炭水化物比率減少するほど消費エネルギー増加

減量中摂取炭水化物比率減少するほど消費エネルギー増加

Framingham State Food Study（FS）からも検証された

" 高glycemic-load炭水化物の摂取量増加がホルモン変化を生じ、脂肪細胞のカロリー蓄積を促進し、飢餓症状を増悪し、エネルギー消費量を低下させるという過程をとる"という【炭水化物ｰインスリン・モデル】

減量中のエネルギー消費は、炭水化物比率低下ほど増加するという仮説に合致した結果であった


Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4583 (Published 14 November 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4583

【目的】総エネルギー消費量に対する炭水化物と脂肪比率の変化に対するダイエットの効果
【デザイン】ランダム化試験
【セッティング】米国2ヶ所多施設共同、2014年8月から2017年5月まで
【被検者】18〜65歳の成人164名、BMI 25以上

【介入】run-in dietによる12％減量後(2%以内)、被検者を3つの食事にランダム割りつけ、炭水化物(高比率 60%, n=54、 中等比率 40%, n=53; 低比率　20%,n=57）、20週間
テスト食は蛋白でコントロールし、体重減少維持2kg以内に補正するようエネルギー調整。
炭水化物 - インスリンモデルによって予測されるeffect modificcation検証のため、サンプルを減量前インスリン分泌(経口ぶどう糖投与後３０分のインスリン濃度)の３分位に分けた

【主要アウトカム指標】プライマリアウトカムは、二重標識水(Doubly. Labeled Water:DLW)法測定による総エネルギー消費で、ITT解析。per protocol解析では、目標化減量維持被検者を含み、より正確なeffect estimateを検討。
セカンダリアウトカムは、安静時エネルギー消費で、身体活動測定、代謝ホルモンレプチン・グレリン測定

【結果】総エネルギー消費はITT分析(n=162, P=0.002)では食事で異なり、総カロリー摂取10％減少毎52 kcal/d（95％信頼区間 23 - 82)の線形傾向を示した。　
 (1 kcal=4.18 kJ=0.00418 MJ).

総エネルギー消費の変化は、高比率炭水化物割り付け群に比べ、中等比率炭水化物割り付けで 91(95% 信頼区間 -23 〜 219 ) kcal/d、低炭水化物比率では 209(95% 信頼区間 91〜 326) kcal/d高い。





per protocol解析 (n=120, P<0 .001="" 131="" 267="" 411="" d="" kcal="" p="">


減量前インスリン分泌最大3分位被検者では、ITT解析   308 kcal/d、 per-protocol解析　478 kcal/d  (P<0 .004="" p="">
グレリンは炭水化物低比率割り付けで高比率割り付けに比べ有意に低い(両解析）
レプチンは炭水化物低比率割り付けで有意に低い(per protocol)



【結論】
炭水化物 - インスリンモデルと合致し、食事中の炭水化物比率低下は、減量中エネルギー消費を増加させた。この代謝効果は、肥満治療、特にインスリン分泌高度のもので成功可能性高い。

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【炭水化物ｰインスリンモデル】
肥満：低糖負荷食の暫定的勝利？　基本概念としては当面“Carbohydrate-Insulin Model”で行こう！
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/07/carbohydrate-insulin-model.html

<0 .001="" 131="" 267="" 411="" d="" kcal="" p=""><0 .004="" p="">

EMPA-Heart Cardiolink-6 trial：左室壁リモデリング改善

EMPA-Heart Cardiolink-6 trial
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/11/07/16/03/sun-1145am-empa-heart-cardiolink-6-aha-2018



sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i)である empagliflozin は、2型糖尿病・冠動脈性心疾患有りの患者での左室mass低下効果あると、AHA 2018 in Chicagoにて発表

HbA1c 6.5%以上、10％以下、40−80歳、152名で、心筋梗塞あるいは冠動脈再検術後既往ある患者で左室リモデリングへのエンパグリフロジンのSGLT2阻害のインパクト検証


 エンパグリフロジン10mgにて有意に左室mass減少 (補正差 -3.35 (95% CI,-5.9 , -0.81) p=0.01)

血圧正常でもベネフィット有り、駆出率保存でも、そして既知心不全なし、標準治療最大（RAS遮断剤 80%以上使用率）でも、ベースラインのLVMI高くても効果有り

エンパグリフロジンが、早期に、統計学的に、臨床的に、心血管・心不全に関与するリモデリングを回復促進することがこの研究で示唆される

EMPA-REG OUTCOME trial や他の SGLT2i 研究で観察されたベネフィットである心血管・心不全改善に寄与するのだろう

"While the results are provocative, the small sample size limits the certainty of the effect. Larger studies are clearly needed," commented Kim A. Eagle, MD, MACC, editor-in-chief of ACC.org.
EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes
https://www.medscape.com/viewarticle/904819

CARMELINA研究:トラゼンタ心血管疾患への悪影響ないが、腎機能への効果もない？

この治験は、心血管イベント複合アウトカムとしてはDPP-4阻害剤はプラシーボ非劣性は認められていたが、さらに心血管疾患への有効性が示されればラッキーだし、シタグリプチン（ジャヌビア）の影響無し　から　サキサグリプチン（オングリザ）のリスク増加まで心不全入院リスクのクラス内heterogeneityが問題で、個別的検証が必要ということだと思う。





リナグリプチン：トラゼンタとプラシーボの重大心血管イベントの効果比較

ランダム化非劣性6979名、中央値2.2年間フォロ−アップ

通常ケアと比較にてプライマリ構成アウトカム(CV死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中） 12.4% vs 12.1%
ハザード比 1-片側 97.5% 信頼境界限界 1.17で、非劣性クライテリア (upper confidence limit <1 .3="" p="">
意義：2型糖尿病・CV高リスク患者において、中央値 2.2年間に於ける、リナグリプチンはプラシーボと比較し、重大心血管イベントリスクに関して非劣性


Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk
The CARMELINA Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the CARMELINA Investigators
Author Affiliations Article Information
JAMA. Published online November 9, 2018. doi:10.1001/jama.2018.18269
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2714646



t

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この微妙な結果、MRさんたちはどう説明に走るんだろう

米国HHS：生涯スポーツガイドライン

US Department of Health and Human Services (HHS) は、生涯にわたる健康増進のためのガイドライン・プログラム・政策作成をリードし、11月12日PAGをリリース

Physical Activity Guidelines for Americans, 2nd edition (PAG)
https://health.gov/paguidelines/second-edition/report/pdf/PAG_Advisory_Committee_Report.pdf


JAMA要約
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2712935

PAGは多数の住民グループに対して健康アウトカム改善のための身体活動の種類と量についての情報とガイダンス提供

• 就学前児童(3-5歳）では、成長・発達促進のため1日を通して身体活動あるべき
• 小児・青年期(6-17歳）では、中強度・高強度身体活動60分以上行うべき
• 成人では、中強度週150−300分以上、もしくは高強度好気的運動 週75-150分、あるいは等価組み合わせ中強度・高強度好気的運動組み合わせ行うべき。筋肉増強活動（筋トレ）は週2回以上行うべき
• 高齢者、バランストレーニングや好気的運動・筋肉増強活動を含む多要素身体活動すべき
• 妊娠・分娩後女性は中強度好気的運動を週150分以上行うべき
• 慢性疾患や機能障害を有する成人では可能なら成人のキーガイドラインに従うべきで、好気的・筋肉増強ともに行うべき

動く時間を増加し、座る時間を減らすことはほぼ全員にベネフィットをもたらすだろうと推奨では強調

最小限の身体活動の状況では少しでも中等度から高強度身体活動増加でベネフィット大きくもたらす。身体活動増加するほどベネフィット付加される。好気的・筋トレともにベネフィットある

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比較的到達容易な基準にかかわらず、上記ガイドライン推奨に合致している米国民比率は、男性 26%、女性 20%

身体活動は、肥満、2型糖尿病、心血管疾患、認知症、膀胱癌・乳癌・大腸癌・子宮内膜癌・食道癌・腎癌・肺癌・胃癌の8つのリスク減少に役立ち、睡眠、認知機能改善、転倒外傷予防に役立ち、骨関節炎やリウマチ性疾患などの疼痛管理の補助的に役立つ

PAGガイドラインでは、早期死亡リスクを33％減少する包括的効果

”このガイドライン遵守させれば、billionドルの金をセーブでき、millionの米国人QOL改善を経験させることができる”
”兵役1/3が肥満により欠格となり安全保障面でも問題”


だが、なぜ行動困難か？

実際にはベネフィットはすぐに出現するのだが、疾患リスク軽減利益は時間経過と身体活動維持が必要で、直ちに明確な結果が現れない。時間必要で、疲労や障害、楽しくなくなるなど、身体活動を日常生活で続けるには個別問題克服が必要。

家族、有人、同僚がライフスタイル選択に影響を与え、季候・天候・個別安全性、公園・歩道・プレイグラウンド・組織スポーツへのアクセス性など環境面もある

エビデンスに基づく戦略として、強化観点を

(1) 医療システム内の身体活動促進
(2)ウエアラブルデバイスやソーシャルメディアのような新しいテクノロジーをてこ入れのため機会積極利用
(3) 職場での身体活動促進
(4) スポーツへの青少年参加促進

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Fitbitだけで2500万人のactive userがいるらしいが、Apple、Googleなおテクノロジー・リーダーがフィットネスアプリを作成。身体活動の開始、維持、増加を目的としている。

apple watchは、運動量が通常より減ると、通知してくる

深呼吸を無理強いする、立てない状況なのに立て・・・と通知してくる

設定で外せば良いだけだけど・・・

高齢者老人入院急性期：機能障害回避のため、個別化多要素運動介入有効

老人にとって「入院」というイベントはとてもharmful。心身とも多大なる影響を与える。その有害性を最小化するためには・・・リハビリテーション以外の個別化多要素運動介入が重要


医療施策として日本でも試みるべき知見と思われる


以下は、スペインの3次公的病院での単一施設単盲検ランダム化臨床トライアル
急性ケア入院した高齢者75歳以上370名をランダムに、運動と対照(通常ケア）群
Intention-to-treat analysis



Effect of Exercise Intervention on Functional Decline in Very Elderly Patients During Acute Hospitalization
A Randomized Clinical Trial
Nicolás Martínez-Velilla,  et al.
JAMA Intern Med. Published online November 12, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4869

対照群：通常入院ケア（身体リハビリテーションを必要なら含む）
介入群：個別化した中等強度レジスタンス、バランス、ウォーキング運動（2日セッション）

プライマリエンドポイントは：ベースラインから退院時の機能能力(functional capacity)：自立性評価のBarthel1Index、 Short Physical Performance Battery (SPPB)
セカンダリエンドポイントは、認知・気分状態、QOL、握力、せん妄発生率、入院期間、退院後転院、再入院率・死亡率


結果：
解析登録370名のうち、女性 209(56.5%)；平均(SD)年齢 87.3(4.9)歳
入院期間両群とも8日(IQR 4 vs 4)
介入期間中央値 (IQR 0)、患者毎平均(SD) 朝 5(1) 、夕 4(1)セッション
介入中副作用なし

運動介入プログラムにて通常ケアを上回る有意なベネフィット

退院時 SPPBスケール 平均増加 2.2   points (95% CI, 1.7-2.6 points) 、 Barthel Index 6.9 points (95% CI, 4.4-9.5 points)

入院は機能障害をもたらす（Barthel Index -5.0 points (95% CI, -6.8 to -3.1 points)）が、介入群はこの傾向を改善した  (1.9 points; 95% CI, 0.2-3.7 points)

介入はまた、SPPBスコアを改善　 (2.4 points; 95% CI, 2.1-2.7 points) vs 0.2 points; 95% CI, −0.1 to 0.5 points in controls)


有意な介入ベネフィットが、通常ケア群に比べ　認知機能 1.8points (95% CI, 1.3-2.3 points)

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ところで・・・


入浴習慣で介護リスク減少https://www3.nhk.or.jp/lnews/chiba/20181112/1080004272.html

調査では、ふだん、どれくらいの頻度で風呂につかっているかなどを事前に調べたうえで３年後の状態を確認し、そのデータを統計的な手法を使って分析しました。
その結果、冬場に週７回以上、風呂につかっている高齢者は、週２回以下の高齢者より介護が必要な状態になるリスクが２９％低くなったということです。
研究グループは、高齢者の入浴は事故や病気などに十分注意することを前提に介護予防対策としてより活用すべきだとしています。

メディア報道なのでいかなる交絡要素補正がなされたのか分からないが、コホート研究なので様々な因子（例えば、入浴意欲低下にかかわるうつや不安など心理状態、入浴障壁となる身体機能障害など）がからむわけで、coclusiveな物言いはできないはずだが・・・とにかく、「活用すべき」と断定的表現が気になる。
介護関係の本邦研究は当初から「パワーリハビリ」問題など、根拠薄弱なのに暴走する介護システム施策とともにあいかわらず問題が多い。

SGLT-1機能喪失遺伝子変異により心血管疾患アウトカム効果あり・・・糖質制限食優位性根拠としてよいのだろうか？

sodium/glucose co-transporter (SGLT)-1 蛋白は、 小腸からのぶどう糖・ガラクトース吸収の rate-limiting factor で、膜貫通ナトリウム勾配でこれらの細胞取り込みを生じる
機能喪失ミスセンス変異で、このぶどう糖取り込みが障害され、glucose-galactose malabsorption (GGM)：ぶどう糖・ガラクトース吸収不良を生じるケースが稀ながら存在。

この変異を検討することで、ぶどう糖吸収抑制による、耐糖能、心血管疾患リスクへの影響が推定できる・・・ということで、誇大妄想的に糖質制限食優位性根拠と解説する無機があるようだが・・・果たして？


Genetic Variants in SGLT1, Glucose Tolerance, and Cardiometabolic Risk
Journal of the American College of Cardiology
Volume 72, Issue 15, October 2018
DOI: 10.1016/j.jacc.2018.07.061
http://www.onlinejacc.org/content/72/15/1763


5,687名の欧州系アメリカ人、３つのミスセンス遺伝子変異(Asn51Ser, Ala411Thr, and His615Gln)ハロタイプ確率 5.7%、非キャリアより 食後２時間血糖低く、IGTオッズ低い
(β-coefficient: −8.0; 95% 信頼区間 [CI]: −12.7 to −3.3; OR: 0.71; 95% CI: 0.59 to 0.86)

経口耐糖能試験とhalotypeの関連性は、再現性サンプル（アフリカ系アメリカ人　、外部ヨーロッパ・フィンランド）で一致　( (β = −16.3; 95% CI: −36.6 to 4.1; OR: 0.39; 95% CI: 0.17 to 0.91)、β = −3.2; 95% CI: −6.4 to −0.02; OR: 0.81; 95% CI: 0.68 to 0.98)

指標コホートのMendelian randomization approachを用い、SGLT1阻害による2時間糖負荷の血糖 20mg/dL減少効果と推定
さらには、肥満、糖尿病、心不全、死亡率低下　(OR: 0.43; 95% CI: 0.23 to 0.63　0.58; 95% CI: 0.35 to 0.81　0.53; 95% CI: 0.24 to 0.83)　0.66; 95% CI: 0.42 to 0.90)

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糖質制限食とSGLT-1機能喪失はequalなのだろうか？　 糖質制限マニアは大喜びのようだが・・・

漢方は安全だからと妊婦が「葛根湯」・・・

妊娠中の女性が「葛根湯」を服用してきたと・・・診療の場でよく聞く・・・妊娠中のエフェドラの問題


妊婦への投与に注意が必要な漢方薬
https://www.fpa.or.jp/library/kusuriQA/17.pdf


特に注意必要なもの

妊婦へ禁じられる漢方治療の原則

• ・高度の発汗→陽気を損なう　例：麻黄剤（エフェドリンは末梢循環を損ない、胎盤への血流を損なう）
• 高度の瀉下→陰血を損なう　例：大黄剤
• 高度の利尿→津液（体液）を損なう　例：利尿作用ある薬剤

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”妊娠高血圧症候群”の注意喚起も中途半端で・・・　バカスッタレ日本厚労省やる気無く、15年経過・・・

葛根湯の添付文書

妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

このまま放置

AMRも重要だが、AMR対策で抗生剤注意喚起するほど、妊婦への葛根湯投与リスク高まる可能性有りと考える

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2003年の話

ナチュラルな材料だから安全という妄想の下、エフェドラ（マオウ）がアジア地域を中心に使われるが・・・

Ephedra can cause a quickened heartbeat and elevated blood pressure. Side effects include heart palpitations, nausea, and vomiting. More than 800 dangerous reactions have been reported with use of the herb. These include heart attacks, strokes, seizures, and sudden deaths. According to a study in the Annals of Internal Medicine, ephedra products make up only 1% of herbal supplement sales in the U.S., but they are responsible for 62% of herb-related reports to poison-control centers.

https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/the-dangers-of-the-herb-ephedra


BRIEF COMMUNICATIONS  18 MARCH 2003
The Relative Safety of Ephedra Compared with Other Herbal Products FREE
Stephen Bent, MD; Thomas N. Tiedt, PhD; Michelle C. Odden, BS; Michael G. Shlipak, MD, MPH
http://annals.org/aim/fullarticle/716166/relative-safety-ephedra-compared-other-herbal-products

DECLARE–TIMI 58研究：心血管疾患リスク存在2型糖尿病でダパグリフロジン MACE増減なし vs プラシーボ比較

ダパグリフロジン（”フォシーガ”など）の心血管疾患リスクあり患者への心血管アウトカム評価


Empa-reg outcome
http://diabetes.ebm-library.jp/trial/detail/51506.html

”心血管疾患あり”
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1504720/suppl_file/nejmoa1504720_appendix.pdf



DECLARE-TIMI58　は"心血管疾患有り”ではなく、リスク状態あり/ありの既往
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389



ジャディアンスに比べ、今ひとつなのは、対象の違いなのだろうか？

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Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Stephen D. Wiviott, et al., for the DECLARE–TIMI 58 Investigators
N. Engl. J. Med. Nov. 10, 2018
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389



2型糖尿病で、動脈硬化性心血管疾患リスク有するか、その既往のあるもの

• プライマリ安全性アウトカム：MACE構成(定義　心血管死亡、心筋梗塞、虚血性卒中）
• プライマリ有効性アウトカム：MACEと心血管死亡・心不全入院
• セカンダリ有効性アウトカム：腎複合(eGFR 40%以上減少、新規ESRD、腎・心血管原因死亡)と全原因死亡

17,160名(動脈硬化性心血管疾患なし 10,186名）、フォローアップ中央期間　4.2年間


プライマリ安全性アウトカム解析にて、ダパグリフロジンは、MACEに関してプラシーボへの非劣性事前設定クライテリアに一致　 (95％信頼区間[CI]上限、 ＜ 1.3;  p＜  0.001　非劣性）


【結果】
2つのプライマリ有効性解析では、ダパグリフロジンはMACEの低下もたらさず

 (ダパグリフロジン群 8.8%、プラシーボ群  9.4% ; ハザード比, 0.93; 95% CI, 0.84 to 1.03; P=0.17)


 しかし、心血管死、心不全入院率低下　 (4.9% vs. 5.8%; hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.73 to 0.95; P=0.005)

 心不全入院発生率低下が反映された結果　 (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.61 to 0.88)

 心血管死亡率に関して群間差なし　 (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.82 to 1.17).


腎イベントは、ダパグリフロジン群 4.3% 、プラシーボ群 5.6%  (hazard ratio, 0.76; 95% CI, 0.67 to 0.87)

全原因死亡は、6.2% vs 6.6% (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.82 to 1.04)





糖尿病性ケトアシドーシスはダパグリフロジン群でプラシーボ比較で多く  (0.3% vs. 0.1%, P=0.02)

被検薬投与中止となった性器感染は重大と考えられる  (0.9% vs. 0.1%, P<0 .001="" p="">

結論

• 動脈硬化性心血管疾患リスク状態既往・現行存在下の2型糖尿病では、ダパグリフロジン治療はMACE発生率をプラシーボ比較して増やしも減らしもしない
• しかし、心血管死亡・心不全入院率を低下し、主に、心不全原因入院率低下をももたらす 

(Funded by AstraZeneca; DECLARE–TIMI 58 ClinicalTrials.gov number, NCT01730534.)

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２型糖尿病・急性冠症候群患者：シスタチンCが心血管リスクの腎バイオマーカーとして優秀

例の如く手抜きでGoogle翻訳

２型糖尿病患者では高率に心血管疾患発生する。糖尿病腎症はCVリスク決定要素の一つで、血糖低下治療の重要なターゲットの一つとして、糖尿病性腎症の予防・進行抑制が重要視。慢性腎臓病と心血管疾患の関連は確立したものだが、糸球体濾過率、尿酸改称ガイ、蛋白尿疾患の各々別々の寄与度は不明
腎バイオマーカー測定は、この複雑なinterplayの広範な理解促進するだろう。通常の腎バイオマーカー(e.g. 血中クレアチニン）は臨床上頻用されるが、腎機能の一つの軸であり、腎障害進展としてはやや進行してからしか増加しない。

EXAMINE研究でのT2DMと直近の急性冠症候群(ACS)患者において、糸球体濾過率バイオマーカー（血中シスタチンC）、腎障害バイオマーカー（尿中好中球gelatinase-associated lipocalin [uNGAL]、尿中 kidney injury molecule [uKIM]-1 protein）と、蛋白排泄をCVイベント予測に関して予後的パフォーマンスがどうか検討。




Relation of Serum and Urine Renal Biomarkers to Cardiovascular Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Recent Acute Coronary Syndromes (From the EXAMINE Trial)
Muthiah Vaduganathan, et. al.,  on behalf of the EXAMINE Investigators
The American Journal of Cardiology
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2018.10.035

2型糖尿病（T2DM）では、腎軸と心血管疾患（CV）との相互作用の深い理解が必要である。 心血管系のCVリスクが高いT2DM患者の腎臓バイオマーカーの総合的なパネルの予後価値を探ることを目指しました。 我々は、T2DMおよび最近の急性冠動脈症候群の患者5,380例中の血清（シスタチンC）および尿中の腎臓バイオマーカー（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、腎障害分子1タンパク質、および尿中タンパク質排泄指数）の予後性能を評価したトライアル。  14日以内に透析が必要な患者は除外した。 事象までの時間を予測するために、単一およびマルチマーカーの共変量調整Cox比例ハザードモデルを開発した。
主要エンドポイントは、複合非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中またはCV死であった。
年齢中央値は61歳、男性は68％、平均糸球体濾過率（eGFR）は74mL /分/1.73m 2であった。
18ヵ月の中央値追跡期間中、621人（11％5％）が一次エンドポイントを経験し、326人（6.1％）の患者が死亡した。
すべての腎臓バイオマーカーは、ベースラインeGFRとは無関係に、有害なCV事象と段階的に強く関連していた。
しかし、マルチマーカー予測モデルでは、一次エンドポイント（HR 1.28 [1.14-1.45]; P≦0.001）、死亡（HR 1.51 [1.30-1.74]、P≦ 0.001）、心不全入院（HR1.20 [0.96-1.49]、P = 0.11）であった。
シスタチンCと一次エンドポイントとの間の関連は、ベースラインeGFRが60mL /分/1.73m 2（Pinteraction> 0.05）を上回り、それ以下で類似していた。

結論として、血清および尿の腎臓バイオマーカーは、単独で試験した場合、T2DMを有する高リスク患者における長期の有害なCV事象を独立して予測する。
統合された腎バイオマーカーのパネルでは、血清シスタチンCのみがその後のCVリスクと独立に関連したままであった。

腎臓機能の様々な側面を知らせる腎臓バイオマーカーは、糖尿病性腎臓疾患と心臓血管疾患との複雑な相互作用をさらに理解するかもしれない。

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discussionの一部をさらに翻訳
「血清クレアチニンと比較して、シスタチンCは、年齢、性別、人種、筋肉量の影響を受けにくく、T2DMで観察される炎症性の入力によってより密接に変化する可能性があり、潜在的に根本的な糸球体機能これらのデータは、この設定でのCystatin CまたはCystatin Cに基づくeGFR計算の補助的な使用をさらに支持しているが、リスクを再分類する役割と臨床的有用性はさらなる研究が必要である。
実際、シスタチンCに基づくCKD-EPIの方程式は、MIの設定における腎疾患における食事の変法よりも優れているようである。現在、CVリスク予測における我々の現在の知見と同様に、血清シスタチンCはEXAMINE試験で腎の進行のリスクと関連しているが、一般的な臨床的および実験的因子を超えてリスクを分類し直すようには思われない」

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バイオマーカーとしては早期に検出し、重症度に比例して増加するものが望ましい
今のところシスタチンCが優秀とのこと・・・

痛風・アロプリノール：腎機能障害リスク増加せず、リスク軽減効果

副作用の少なさから新規高尿酸血症治療薬にすっかりお株を奪われた感のある、アロプリノロール。allopurinol hypersensitivity syndrome (AHS)の怖さから・・・治療躊躇したくなることがある。一時期、腎機能悪化懸念が浮上したが、最近では、アロプリノール低用量からエスカレーションし段階的に増量することで尿酸ターゲットまで到達可能で腎機能障害の患者にさえ適応できる可能性示唆されてきた。腎機能障害へのULT(尿酸低下治療）について検討



住民ベースの英国コホート研究で、痛風患者へのザイロリック 300mg/日以上で、腎機能低下リスク増加することなく、13％ほどリスク軽減


Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment
Ana Beatriz Vargas-Santos, et. al.
JAMA Intern Med. 2018;178(11):1526-1533. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4463

高齢者における、身体活動、frailtyと長期的全死亡・心血管死亡率の関連性

高齢者における、身体活動、frailtyと長期的全死亡・心血管死亡率の関連性

住民ベース前向きコホート（60歳以上　n=3,896) 2000-01年


Physical Activity and Association Between Frailty and All‐Cause and Cardiovascular Mortality in Older Adults: Population‐Based Prospective Cohort Study
Sara Higueras‐Fresnillo , et. al.
Journal of the American Geriatrics Society
First published: 16 October 2018 https://doi.org/10.1111/jgs.15542

フォローアップ中央期間14年間、死亡総数 1,801、心血管疾患死 672
全死亡率への多変量ハザード比(95% 信頼区間）は、健常(robust)比較で、prefrailで 1.29 (1.14-1.45)、 frailで 2.16 (1.82-2.58)  (p‐trend ＜ .001)

身体不活発比較で、身体活発状態では、統計学的に有意に死亡率減少と関連(健常(robust)間　 18% (1–32%)、　prefrail者間　 28% (16–39%)、 frail者間　39% (17–55%) ）(all p ＜　.001)

健常(robust)かつ身体活発と比較し、frail及び身体不活発では全死亡率最も高い 2.45 (95%CI: 1.95–3.06)
身体活発なfrail者では、全死亡率ハザード比は、pre-frail及び身体活発と同等 (各々、1.70 (1.32–2.19) と 1.56 (1.34–1.82)）

prefrailだが身体活発対象者の死亡率は、健常(robust）だが身体不活発な被検者と同等
心血管疾患死亡率も同様の結果

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示唆に富む報告


frail、pre-frailだろうが、robustだろうが、身体活発性が問題

 Fatigue, Resistance, Ambulation, Illness, and weight Loss (FRAIL) scaleからFrailを計測

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厚労省やら一部東大系の連中が入り込むと急にうさんくさくなる日本の医療系疾患概念

フレイルは、厚生労働省研究班の報告書では「加齢とともに心身の活力（運動機能や認知機能等）が低下し、複数の慢性疾患の併存などの影響もあり、生活機能が障害され、心身の脆弱性が出現した状態であるが、一方で適切な介入・支援により、生活機能の維持向上が可能な状態像」

https://www.tyojyu.or.jp/net/byouki/frailty/about.html

(下線部分は恣意的追加でしょ)


J Am Med Dir Assoc. Author manuscript; available in PMC 2014 Jul 7.
Published in final edited form as:
J Am Med Dir Assoc. 2013 Jun; 14(6): 392–397.
doi:  [10.1016/j.jamda.2013.03.022]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4084863/

The group defined frailty as

“A medical syndrome with multiple causes and contributors that is characterized by diminished strength, endurance, and reduced physiologic function that increases an individual’s vulnerability for developing increased dependency and/or death.”

In addition to the definition, the group made 4 key points:

• Although recognizing that frail individuals could be disabled and that not all disabled persons are frail, the group agreed that the emphasis on case finding should target the pre-disabled not the dependent (defined here as persons with 1 or more deficits in basic activities of daily living). Targeting those who are frail and pre-disabled in this manner, case finding becomes of major importance, as it allows interventions that could prevent dependency.
• Although sarcopenia may be a component of frailty, it was agreed that frailty is more multifaceted than sarcopenia alone.
• The group agreed that a number of well-validated models of frailty existed and that the definitive diagnosis of frailty should be done by a geriatrician using the basic criteria of these well-defined models. It is accepted that these models predict increased vulnerability to adverse health outcomes and mortality.
• As conceived in this document, physical frailty differs from multimorbidity. Both are common, but multimorbidity is more pervasive, being present in 3 of 4 persons older than 65 years and 1 of 4 in those younger than 65.40 Physical frailty focuses on specific areas for which a general treatment approach can be developed, whereas multimorbidity moves the focus to the management of each condition separately, although both require multidimensional assessment and management. A larger construct of frailty, as proposed by Rockwood et al, as a state of increased vulnerability due to impairments in many systems that may give rise to diminished ability to respond to even mild stresses, incorporates multimorbidity and central nervous system impairments that can be recognized in relation to cognitive and affective disorders.

1型糖尿病：カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスク

この調査(Barbara Davis Center for Diabetes)では、麻薬、カンナビス使用は1型糖尿病の30％にも及ぶらしい

1型糖尿病において、カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスクとなるらしい


Association Between Cannabis Use and Risk for Diabetic Ketoacidosis in Adults With Type 1 Diabetes
Halis K. Akturk,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 5, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5142


1型糖尿病成人において、過去12ヶ月以内のカンナビス使用は、非使用に比べ糖尿病性ケトアシドーシスリスク増加と関連( entire cohort OR, 1.98; 95% CI, 1.01-3.91)

1型糖尿病・カンナビス非使用に比べ 、使用者では、HbA1c値 平均(SD)は高い (8.4% [2.0%] vs 7.6% [1.6%], P < .01)が、重度低血糖では差を認めず　 (21 of 134 [15.6%] vs 64 of 316 [20.3%], P = .17)

カンナビス使用者は、非使用者に比べ、インスリン使用法、収入、年齢補正後も、HbA1c値　0．41％ほど高値　 (β, 0.41; 95% CI, 0.38-0.43)

カンナビス使用したがってる連中が世の中には多いが、あえて頭をぼけさせて何が面白いんだろ。

麻薬使用の多い国で、かつ、1型糖尿病が多い国では、病歴として重要になるのかもしれない。

心不全減塩指導：乏しいエビデンス

被検者479名、9つのRCTと小規模トライアルを対象とせざるえないお寂しい元々のデータベース


食事減塩外来患者においても臨床的改善のエビデンスは限定的、入院患者においてはエビデンス結論出ず

全体的に、現行ガイダンスを支持・否定するに十分な高品質エビデンス不足

減塩介入を利用するのに不確かな状況を無くすため、良好なデザイン、適切なパワーを有する研究が必要


Reduced Salt Intake for Heart Failure
A Systematic Review
Kamal R. Mahtani, et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 5, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4673

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心不全患者への生活指導でごく普通に行われている”減塩”指導

減塩生活の方が、腎機能や心機能など、健康には良さそうだけど・・・エビデンスレベルではその根拠が乏しい

ナトリウム・ホメオスタシス、高血圧併存状況、左室壁容積など様々なメカニズムが関与しているものとdiscussionされている。

COPD過少診断・過剰診断

Underdiagnosis and Overdiagnosis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nermin Diab 1,  Andrea S. Gershon 2, Don D. Sin 3, Wan C. Tan 3, Jean Bourbeau 4, Louis-Philippe Boulet 5, and  Shawn D. Aaron 1
+ Author Affiliations
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0621CI       PubMed: 29979608
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201804-0621CI?af=R

南北アメリカ・欧州・豪州、アジアで行われた住民ベース研究では40歳以上の10％〜12％がスパイロメトリ上の持続性気流制限
故に70％が未診断下に置かれているという現状示唆
一方、医師に診断されtたCOPDの30％〜60％は実際にはCOPDではないという・・・


過剰診断
・診断時スパイロメトリ未使用
・スパイロメトリ施行・解釈の技術上の問題
・患者若年
・医師高齢 #（私が言ってるのではなく、書かれているので・・・と言い訳）
・喫煙歴なし
・スパイロメトリ解釈に影響する併存症、COPD症状とoverlapする臨床症状を示す併存症：肥満、うっ血性心不全、喘息

過少診断
・診断時スパイロメトリ未使用
・喘息の共診断
・男性
・マイノリティ民族背景
・症状が少ない、医師へ症状訴えない



Underdiagnosis and Overdiagnosis of Asthma
Shawn D. Aaron , Louis Philippe Boulet , Helen K. Reddel , and Andrea S. Gershon
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0682CI       PubMed: 29756989
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201804-0682CI
喘息の罹病率は成人では0.2%〜21.0%、6−7歳の子供は2.8%〜37.6%。
住民ベースの子供、成人、老人では20％〜70％が未診断下
未診断原因は呼吸器症状を患者が訴えないこと(underreporting)と、社会経済状況の悪さである。
胃包、医師診断喘息患者の研究だと、喘息診断成人・小児30-35%は現行喘息でなく、過剰診断示唆される。
現行喘息の過剰診断は診断時の気流制限変動を確認せず、臨床的寛解を理解してないことによる
↑
PC20を無理強いしているのだが・・

スタチン使用と卵巣癌リスク減少

スタチンによる癌抑制効果の可能性


上皮性卵巣癌(EOC)リスクを New England Case Control studyから EOC症例　2,040、非EOC対照 2,100で比較

1992-2008年データ収集、6ヶ月間以上薬品使用データ

マッチ化因子と共役要素補正後、全体t系には、スタチン使用により32％のリスク減少
漿液性、非漿液性EOC、特にムチン性EOCでリスク減少

特に、49歳以降開始脂溶性スタチン、2〜4.9年間で、効果顕著
（というか、水溶性では信頼区間は1.0をまたいでしまってるのだが・・・）



Statin therapy and association with ovarian cancer risk in the New England Case Control (NEC) study
Int. J. Cancer: 9999, 1–10 (2018) © 2018 UICC

女性では20代以降体重増加特定癌リスク増加影響あり

肥満関連癌の記載

 we defined thirteen cancers (esophageal cancer (C15), gastric cardia cancer (C16.0), colorectal cancer (C18‐20), liver cancer (C22), gallbladder cancer (C23), pancreatic cancer (C25), multiple myeloma (C42.1), postmenopausal breast cancer (C50), endometrial cancer (C54), ovarian cancer (C56), kidney cancer (C64), meningioma (C70) and thyroid cancer (C73) for which the World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research have judged to have a convincingly increased risk in relation to body fatness

”食道癌、胃噴門部癌、直腸結腸癌、肝癌、胆嚢癌、膵癌、多発骨髄腫、閉経後乳癌、子宮体部癌、卵巣癌、腎癌、髄膜腫、甲状腺癌”

体重減少程度：20歳からの体重　stable :  - 2.0 〜 + 4.0、 moderate gain : +4.1 〜 +9.0、　high gain : > +9.0



宮城県内の２つの前向き住民コホートpooled解析( Miyagi Cohort Study in 1990、Ohsaki Cohort Study in 1994)

成人期体重変化と肥満関連癌リスクの関連性検討:78,743名、40-79歳
Cox比例ハザード多変量解析検討により、女性では20歳からの体重増加と肥満関連癌リスクの関連あるものの、男性では関連認めなかった

1,057,899 人年フォローアップ中、肥満関連がんは 4,467(女性 1,916、男性 2,551例）
女性では、安定体重に比べ、体重増加は、肥満関連癌リスク増加と相関　 (中等度体重増加; HRs = 1.10, 95%CIs: 0.97–1.26, 高度体重増加; HRs = 1.29, 95%CIs: 1.14–1.47).
20歳からの体重増加は有意に日本人女性では肥満関連癌増加




Weight change since age 20 and incident risk of obesity‐related cancer in Japan: a pooled analysis of the Miyagi Cohort Study and the Ohsaki Cohort Study
Mano Wakamatsu ,et. al.
Cancer Epidemiology  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.31743
First published: 11 July 2018 https://doi.org/10.1002/ijc.31743

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20歳以降体重増加少ない場合は、子宮体部癌のリスク低下も認め、増加では、大腸癌、閉経後乳癌、子宮内膜癌増加。
食道癌、胃癌、直腸結腸癌、肝臓癌、胆嚢癌などは有意増加認めず

結局、閉経後乳癌、子宮内膜癌の関与が大きい