80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症治療

80歳以上の251名の被験者を含む2つのRCTからのpooled analysisで、levothyroxine治療をプラシーボと比較して、甲状腺関連患者報告QOLアウトカムスコア（range 0-100: 高スコアほどQOL悪化し、MCID 9)で、甲状腺機能低下症状に関するスコア 補正群間差 1.3、倦怠感 に関するスコア　補正群間差 0.1


結論：80歳を超える高齢者に対して、潜在性(無症候性)甲状腺機能低下症に対するレボサイロキシンのルーチン治療を支持できない


Association Between Levothyroxine Treatment and Thyroid-Related Symptoms Among Adults Aged 80 Years and Older With Subclinical Hypothyroidism
Simon P. Mooijaart, et al.
JAMA. Published online October 30, 2019. doi:10.1001/jama.2019.17274
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2753909

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日本内科学会雑誌では85歳以上を除外
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/99/4/99_707/_pdf

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付録


Subclinical Hypothyroidism
A Review
Bernadette Biondi, MD1; Anne R. Cappola, MD, ScM2,3; David S. Cooper, MD4
JAMA. 2019;322(2):153-160. doi:10.1001/jama.2019.9052

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2737687

Differential Diagnosis of Elevated Serum Thyrotropin and Normal Serum Free Thyroxinea
Subclinical Hypothyroidism Due to Mild Thyroid Failure
Chronic lymphocytic thyroiditis (Hashimoto thyroiditis)
Inadequate levothyroxine replacement therapy for overt hypothyroidism
Following thyroid lobectomy
Following antithyroid drug or radioiodine therapy for hyperthyroidism Following external beam radiotherapy to the head and neck Infiltrative disorders such as amyloidosis and Riedel thyroiditis Following an episode of subacute (granulomatous) thyroiditis
Drug induced, especially in patients with underlying lymphocytic thyroiditis
Lithium carbonate
Iodine-containing compounds, including amiodarone Interferon alfa
Tyrosine kinase inhibitors, immune check point inhibitors
Physiological Transient Rises in Thyrotropin Levels
Recovery after severe nonthyroidal illness During recovery from various forms of thyroiditis
Following withdrawal of chronic levothyroxine therapy in a euthyroid individual
Seasonal (wintertime) increases in serum thyrotropin
Elevated Serum Thyrotropin Levels
That Are Not True Subclinical Hypothyroidism Common causes
Increases in elderly persons without thyroid disease
Increases in patients with marked obesity, typically with body mass index of more than 40
Uncommon causes
Anomalous laboratory results due to heterophilic antibodies or macroTSH
Untreated adrenal insufficiency
Abbreviation: TSH indicates thyroid-stimulating hormone (thyrotropin).
a1 Modified from Cooper and Biondi.

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結核菌感染・非発症者への新しい抗結核菌ワクチンの有効性・安全性など

IGRA陽性（感染＋、非発症と見なす）対象者での　抗結核ワクチン　M72/AS01_Eワクチン発症予防有効性と免疫反応は少なくとも三年間継続することが確認された

現在潜在性結核感染に関してはINH(もしくはRFP)投与なされているが、この治療との組み合わせ、そして　BCGワクチンのような非感染者対象のワクチンとの組み合わせはどうするのか、いろいろオプション展開ありそうな話



Final Analysis of a Trial of M72/AS01E
Vaccine to Prevent Tuberculosis
D.R. Tait, M. Hatherill,
DOI: 10.1056/NEJMoa1909953
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1909953


序文：結核菌ワクチン候補　M72/AS01_Eの早期解析では活動性肺結核疾患の54％予防効果が示された。

方法
2014年8月から2015年11月まで、ケニア、南アフリカ、ザンビアのセンターで活動性結核疾患の証拠がなく、18歳から50歳までの成人の結核菌感染（IGRA陽性結果で定義）を登録

被験者は、M72 / AS01Eまたはプラセボのいずれかの1か月間隔2回投与　1：1の比率で無作為に割り当て

主目的は、M72 / AS01_Eの有効性を評価して、最初の症例定義（HIV感染無関連細菌学的確認された肺結核）による活動性肺結核疾患予防効果確認

被験者は2回目投与後3年間追跡。結核の臨床的疑いの場合は、喀痰サンプルのPCR分析、抗酸菌培養、その両者。
300人の参加者からなるサブグループで、体液性および細胞性免疫応答を36ヶ月目まで評価。
安全性は、M72 / AS01Eまたはプラセボを少なくとも1回投与したすべての参加者で評価。


結果：
合計3575人の参加者がランダム化を受け、そのうち3573人が少なくとも1回のM72 / AS01_Eまたはプラセボを投与され、3330人が両方の計画された投与を受けた。

 according-to-protocol efficacy cohort被験者3289名の内、M72 / AS01_Eワクチン群 1626名中13名、プラシーボ群 1663名中 26名が初期症例定義に合致する結核発症症例(100人年比率 0.3 vs 0.6)

36ヵ月時点でのワクチンの有効性は49.7％（90％信頼区間[CI]、12.1〜71.2; 95％CI、2.1〜74.2）。

M72 / AS01_Eグループの被験者では、M72特異的抗体の濃度とM72特異的CD4 + T細胞の頻度が最初の投与後に増加し、追跡期間を通じて持続。
重篤な有害事象、潜在的な免疫介在性疾患、および死亡は、2つのグループで同頻度。

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BCG有効性：https://jata.or.jp/terminology/z_4.html

ピーク吸入流量低値高齢者：長時間作用気管支拡張剤使用できないというリアルワールドのお話

最近何かと、“リアルワールド”と講演会で聞くが、不都合な状況はスルーして・・・話が進む

COPDは加齢と共にある疾患であり、肺機能低下、サルコペニアや認知機能低下と共に吸気ピーク流量も低下するはず・・・となると、最重症症例でCOPDの標準治療が受けられない事態はごく普通に生じるはず


無視してはいけない話だと思う

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COPD患者へのLAMAあるいはLAMA/LABA、時にICS/LABA、ICS/LABA/LAMA治療において、吸入流量の少ない患者さん、特に、病院や老人施設での吸入療法は困難を極める
ピーク吸入流量を測定しDPI(dry powder inhaler)不向きかどうか判定する、ナーシングホームので検討


吸入流量不適あるいは手技困難な喘息患者においてはパルミコート吸入液による(〜2mg/日)治療＋（ホクナリンテープ　あるいは　SABA代用）が行われることが多いのではないだろうか？　ホクナリンテープが果たしてLABAとして使用して良いのか安全性懸念あるのだが、一応、代用されることが多いと思う。

これのない諸外国ではやはりSABAを予定されることが多いようだ。



ASSESSMENT OF PEAK INSPIRATORY FLOW RATES AND MEDICAL MANAGEMENT OF COPD IN NURSING FACILITY RESIDENTS
Carole Dembek, et al.
https://eventpilotadmin.com/web/page.php?page=InHtml&project=CHEST19&id=19127
6ヶ月以上居住の60歳以上COPD診断記載ある135名(26のNF:ナーシング施設から登録）
PIFR測定値 60 L/分以上を至適と判断


PIFR 60 L / min未満のNF居住者（n = 80; 59.3％）は、至適PIFR値居住者に比べ、より高齢（81.4対74.1歳、p <0 .001="" p="">PIFR比較的低値は、ADLスコア高値(16.1 vs 11.4, p < 0.001)で身体機能低下を示唆し、FEV1%予測比低下を伴う肺機能の低値と関連p = 0.002）。

PIFR低値例は、長時間作用型気管支拡張薬（LABD）を予定している可能性は低く（36.3％対78.2％、p <0 .001="" p="0.001）</p">

 SABDは、高PIFRと比較して低PIFRの居住者でネブライザーにより頻繁に投与された（45.0％対21.8％、p = 0.004）。

 PIFRが低く、LABDが予定されている居住者の36.3％のうち、LABDは1人を除くすべての研究居住者にハンドヘルド吸入器で投与された。

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MEDPAGGE

Study: Choose Right Inhaler in COPD Patients
Patients who can't reach 60 L/min PIFR better off with nebulizer
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/chest/82912

"Despite evidence that long-acting bronchodilators significantly improve lung function, dyspnea, health status, and reduce exacerbation rates in individuals with COPD, over 60% of nursing facility resident with low PIFR were not receiving a schedule long-acting bronchodilator," Shireman stressed. "The long-acting bronchodilators were mainly delivered by dry powder inhalers, which may not be the optimal delivery device for patients with low PIFR."

"The high prevalence of low PIFR in nursing facility residents with COPD may have implications for device selection and clinical outcomes," her group stated.

CHEST session moderator Antoine Abed, MD, of Mt. Sinai School of Medicine in New York City, commented that "physicians should be testing patients in nursing facilities for their PIFR. This is not being done regularly now."

"I think that we should be changing how we prescribe these medications, taking these new data into consideration," he told MedPage Today, adding that he was surprised that the researchers were able to perform the study on some nursing facility residents.

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PIFR低値症例でのCOPD患者は“リアルワールド”でその標準治療と設定されている治療を受けられてないという、真の“リアルワールド”

高頻度胸壁振動用ベスト:COPD適用で入院減少、自覚症状改善

嚢胞性線維症では歴史のあるツール

High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO) vest
https://smartvest.com/using-smartvest/

高頻度胸壁振動：高周期胸壁オシレーション
https://minds.jcqhc.or.jp/n/cq/D0002726




OUTCOMES OF HIGH FREQUENCY CHEST WALL OSCILLATION (HFCWO) IN COPD PATIENTS WITHOUT BRONCHIECTASIS
https://eventpilotadmin.com/web/page.php?page=IntHtml&project=CHEST19&id=20398

219名のCOPD患者
気管支拡張症を有さないCOPD患者において、入院数、自己報告呼吸健康度、自己報告気道洗浄状態など転帰を大幅に改善


入院無し自己報告：39.5% (64/162) から 治療開始後12ヶ月で64.4% (29/45)と増加   (p=0.005)

直近12ヶ月のうち３回以上入院： 29.0% (47/162) から 8.9%  (4/45)と減少  (p=0.001)


治療開始前比較で12ヶ月後の年次12ヶ月入院全体は54.4%減少( 0.60 vs 1.32)

主観評価全般呼吸器健康度 (good, very good ,excellent分)は治療開始後 8.0%から12ヶ月内 50.0% と増加、p=0.018


喀痰排泄能評価：good , very good, excellent分も 9.5%から 61.4%と増加(p=0.137)

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前後比較だからエビデンスレベルとしては低いが、随分効果がありそう

chromotherapy:降圧剤は就寝前処方が良い？

多くの前向き臨床トライアル記載によると、単剤・多剤併用薬剤を就寝時使用する事で、覚醒時服用より副作用を増加させる事なく、睡眠中血圧(asleep BP)と24時間血圧パターンの正常化は睡眠中血圧正常なdipper特性へ向かう

就寝時降圧剤服用が、イベント減少をもたらすかの臨床トライアルで、この仮説が確認された

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Hygia Chronotherapy Trial：臨床的プライマリケアで、通常の覚醒時降圧剤使用を就寝時使用を比較し、心血管リスクをより軽減するか検証

男性10,614名、女性8470名,合計 19,084名の高血圧患者、多施設対照化前向きエンドポイント・トライアル　１：１割付　１つ以上の就寝前(n=9552) vs 覚醒時全て(n=9532)

登録時及び全ての予定受診(最小でも年１回)、ABPM48時間施行

フォローアップ 中央値 6.3年間、 1752名のプライマリ心血管疾患アウトカム（新血管疾患死亡、心筋梗塞、血管再建術、心不全、卒中）

就寝時降圧剤使用では、覚醒時服用比較し、年齢・性別・２型糖尿病・慢性腎臓病・喫煙・HDLコレステロール・睡眠中拡張期血圧平均・睡眠時相対的収縮機血圧減少幅・以前の心血管疾患既往補正後、ハザード比減少する、すなわちプライマリ心血管疾患おアウトカム 0.55 (95% CI, 0.5--0.61) P＜0.001
単コンポーネントでも全て P＜0.001で、例えば、心血管疾患死　 [0.44 (0.34–0.56)]、心筋梗塞 [0.66 (0.52–0.84)]、冠動脈再建 [0.60 (0.47–0.75)]、心不全 [0.58 (0.49–0.70)]、卒中 [0.51 (0.41–0.63)]




Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial Ramón C Hermida, et al.
European Heart Journal, ehz754, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz754
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz754/5602478

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睡眠時降圧剤服用は夜間頻尿をもたらさないか？薬剤性多尿に関して議論が必要だと思う。

尻軽高血圧学会：AOBP：不思議な解釈 相関性乏しいのに推定？

学会関係の見解って、結論ありきの記載が多い。

1）通常診察室血圧測定値と自動診察室血圧測定値(AOBP)：相関関係無し
2）家庭血圧測定測定値とAOBP：相関関係無し

故に、この3つで関連性を見いだすこと自体が無理



高血圧学会見解｢自動診察室血圧automated office blood pressure (AOBP) について｣記載分

1）｢AOBPは家庭血圧とは異なる値を示すことが明らか｣は論文提示で分かるのだが
2）｢SPRINTでの収縮期血圧に関する降圧目標120 mmHg未満と140 mmHg未満の比較は、通常診察室血圧レベルでおよそ130 mmHg未満と150 mmHgの比較であったと解釈することもでき｣る

・・・ってどこで証明？



根拠論文として提示している｢通常血圧測定収縮期血圧｣と｢AOBP（自動診察室血圧測定)血圧｣の相関係数 収縮期で 0.10 、拡張期で 0.055


AOBPと通常診察室血圧測定では相関性がない→故に、推定できないと判断するのが普通だと思うのだが・・・この結論となった根拠は？


疑念だらけの見解と思う

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自動診察室血圧automated office blood pressure (AOBP) について
http://www.jpnsh.jp/topics/637.html (まだ、httpなんだ・・・ 学会の見識が・・・）

AOBPは家庭血圧とは異なる値を示すことが明らかになりました。また、SPRINTでの収縮期血圧に関する降圧目標120 mmHg未満と140 mmHg未満の比較は、通常診察室血圧レベルでおよそ130 mmHg未満と150 mmHgの比較であったと解釈することもでき、JSH2019における74歳未満の患者の推奨降圧目標130 mmHg未満を支持する結果

AOBPとは、患者が医療機関内の医療従事者のいない1人静かな環境下で、自動的に3回続けて血圧を測定するようにプログラムされた自動血圧計を用いて測定した血圧値。





Comparison of blood pressure values—self-measured at home, measured at an unattended office, and measured at a conventional attended office

Kei Asayama, et al. & The Japanese Society of Hypertension Working Group on the COmparison of Self-measured home, Automated unattended office and Conventional attended office blood pressure (COSAC) study
Hypertension Research volume 42, pages1726–1737 (2019)
https://www.nature.com/articles/s41440-019-0287-6

左図：通常の診察室血圧と早朝家庭血圧　右図：通常の診察室血圧と関係者のいないところの診察室血圧（いわゆるAOBP)

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何をスタンダードにした良いのか、わからない見解と思う。そもそも単一の報告で見解を出すって、尻軽すぎるのではないか？　高血圧学会諸氏！

【失敗】メトプロロールCOPD急性増悪抑制効果確認できず

メトプロロール添付文書から

慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1) 気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者［喘息等の症
状を誘発・悪化させるおそれがあるので、気管支拡張剤を
併用するなど慎重に投与すること］

COPDに関しては言及がないことを確認

β遮断剤として、“β1選択性、ISA-、脂溶性”の特性薬剤（昔は、あれほど必要だったのに、今は滅多に使われないフレーズ）

でも、実際の臨床では　β遮断剤使うときはメインテートが多いと思う


このメトプロロールもβ1選択性なのだが・・・なぜ使われないか？
勝手な想像だが、心不全に関する臨床適応がアーチスト及びメインテートに限定されているため、顧みられなかったのではないかと・・・


以下の報告は、メトプロロール を、より積極的にCOPD急性増悪抑制効果を確認しようという試み・・・失敗に終わったが・・・

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メトプロロール（セロケンなど）によるCOPD急性増悪予防効果確認トライアル


Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD
Mark T. Dransfield, et al., for the BLOCK COPD Trial Group
N. Engl. J. Med.
DOI: 10.1056/NEJMoa1908142
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908142


意義：中等・重症COPD患者におてい観察研究によりβ遮断剤は急性増悪・死亡リスク減少の可能性示唆されるが、ランダム化研究では確認されてない
前向きランダム化トライアル、40−85歳COPD患者β遮断剤(徐放メトプロロール) or プラシーボ
患者全例COPD臨床病歴、中等度気道閉塞、急性増悪リスク増加、前年急性増悪歴あるいは酸素補給処方の証拠
除外：β遮断剤使用患者、薬剤使用適応あり
プライマリエンドポイント：治療期間中初回COPD急性増悪までの期間(336-350日)、メトプロロール補正投与量に従う
結果：532名ランダム化。平均 (±SD) 年齢 65.0±7.8 歳; 平均FEV1 予測値比 41.1±16.3%
プライマリエンドポイント・安全性懸念のためトライアルが無駄と判断し早期中止
初期急性増悪までの期間中央値に群間差無し;メトプロロール群 202日、プラシーボ群 222日（ハザード比 1.05; 95% 信頼区間[CI], 0.84 - 1.32; p=0.66)
Metoprolol was associated with a higher risk of exacerbation leading to hospitalization (hazard ratio, 1.91; 95% CI, 1.29 to 2.83).
メトプロロールと関連する副作用頻度は2群間同等、非呼吸器系重大副事象イベントの総発生率も同等
治療期間中死亡　メトプロロール 11名 vs プラシーボ群 5名

結論：β遮断剤の確実な臨床的適応がはっきりしない中等・重症COPD患者の内、COPD急性増悪までの期間はメトプロロール群とプラシーボ群の群間比較で差は無い
急性増悪による入院はメトプロロール群が多かった
(Funded by the Department of Defense; BLOCK COPD ClinicalTrials.gov number, NCT02587351. opens in new tab.)

【勧善懲悪・dichotomy・水戸黄門】心血管死亡率：高尿酸血症は一方的に悪いやつ？

“尿酸の抗酸化作用”という魔法の言葉に惑わされ、高尿酸血症が果たして心血管疾患のリスク要素なのか・・・分からなくなっている

以下紹介の序文一部

Although many studies have been conducted assessing the relationship between UA and CVD, there is disagreement about this relationship [6]. These controversies are due to the dual effect of UA in the body [7]. The atherogenic effects of UA include induction of oxidative stress in cells, which reduces the bioavailability of nitric oxide associated with the activity of platelets and endothelial cells and the differentiation of smooth muscle cells in the vascular system. On the other hand, UA can also have antioxidant properties that can prevent atherosclerosis and improve endothelial function [8].

尿酸は、2つの異なる作用：動脈硬化原性：酸化ストレス誘導と抗酸化作用という相反する作用があるということと、腎性低尿酸血症（renal hypouricemia: RHUC）やFanconi症候群など結果的に低尿酸血症に関わる病態などもあり、善か悪かと判断しがちに、日本人気質からもんもんとする尿酸の立場



以下、ただより安いものはない・・・open access論文で、million 被験者
（って有り難がっててもしかたがない、nが多いほど臨床から解離するので解釈上注意が必要）

1,134,073被験者の44のarmを含む32研究

pooled analysisによると、血中尿酸値と心血管疾患死亡率リスクは相関有り(HR 1.45, 95% CI, 1.33-1.58, I²  79%)

Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants
Fatemeh Rahimi-Sakak, Mahsa Maroofi, Jamal Rahmani, Nick Bellissimo & Azita Hekmatdoost
BMC Cardiovascular Disorders volume 19, Article number: 218 (2019)
https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-019-1215-z

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圧倒的に高尿酸血症悪モノ？

だが、高尿酸降下薬が心血管疾患死亡リスク低下させることを補償するものではない

高血圧と運動：どの血圧レベル群でも死亡率減少効果

高血圧症と運動に関しては疫学研究が多く、定期的運動が有意に血圧レベルを減少指せるという介入研究の知見が最近加わっただけである。しかしながら、定期的運動の降圧効果、特に心血管疾患や総死亡率への影響に関しては知見が乏しいという中、この論文の意義は身体活動が高血圧症患者に限定しても死亡率・心血管疾患アウトカムへこうかがある、量依存的効果の検討の2つ


European Society of Caridology/European Society of Hypertension guideline 2018では 血圧 180/110 mmHg以上では身体活動を推奨しないというものだが、この研究ではstage 2 高血圧では他の高血圧レベルの群と同様、死亡率減少効果があった。

さらに、年齢補正・多変量因子補正後、軽度・中等度/強度身体活動との総死亡率改善の差が縮小し、やはり高血圧管理のための運動量は軽度でも効果はあるようだ。
ただ、寄与要素として打ち消された量依存的効果のあるサブグループの存在の可能性も議論してほしい

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Dose-Response Association Between Level of Physical Activity and Mortality in Normal, Elevated, and High Blood Pressure
Gowsini Joseph ,et al.
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13786
Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.119.13786


高血圧患者において、最大の健康ベネフィットをもたらす運動量評価試みられている。
この研究は日々の身体活動量と、全原因死亡率、心血管アウトカムを各々の血圧レベルで関連性について検討

18974名のランダムサンプル、白人男女、20−98歳、前向き心血管住民研究

レジャータイムの自己申告活動性を Physical Activity Questionnaire (level I: 不活発; II: 軽度activity ; and III: 中等/高度 activity)から導く

血圧：正常　 <120 120="" 140="" hg.="" hg="" i="" ii="" mm="" nbsp="" p="" stage="">
平均フォローアップ期間 23.4±11.7年間
血圧全てのレベルで、身体活動量高値ほど、量依存的に総死亡率減少と関連

以下共役要素補正後もパターン維持；性、年齢、喫煙状態、教育、糖尿病、心血管疾患既往、BMI、暦時間

不活発と比べ、ハザード比はstabe I 高血圧：軽活動量 0.78   (0.72–0.84; P<0 .001="" 0.69="" activity="" nbsp="" p="">
すべての血圧レベルで、心血管イベントリスクは有意に身体活動レベル依存的に減少


結論：身体活動と総死亡率の相関性は全ての血圧レベルで量依存的に逆相関
身体活動は心血管イベント減少とその身体活動レベルに不問で相関

年齢補正、多変量補正

NEJMレビュー：ASCD予防のための脂質管理

無料利用可能なNEJMのレビュー


心血管疾患一次予防のためのガイドラインは2019年出版され、2018年のコレステロール管理に関するガイドラインからリスク推定と脂質管理の推奨事項がupdateされた



Lipid Management for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
n engl j med 381;16
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1806939


臨床的ASCVD
・高強度スタチン(or 無副作用最大耐用最大量)で 50%以上のLDLコレステロール値減量
・very high risk患者では非スタチン治療(無副作用最大耐用最大量投与でもLDL コレステロール 70 mg/dL以上の場合)

LDLコレステロール重大高値(190 mg/dL以上)
・高強度スタチン処方(最大耐容量まで）
・必要なら非スタチン追加(LDLコレステロール 100 mg/dL以上でリスク要素ある場合)

糖尿病
・中強度スタチン処方
・高リスクならLDLコレステロール 50%以上減少を考える

ASCVD　10年間　 7.5%以上
・リスク促進要素あるか、冠動脈石灰化あるか、あるいは両方存在の場合考慮の上、好みの治療を選択の上、中力価スタチン処方
・LDLコレステロール　30％以上減少( or 10年リスク 20%以上なら 50%以上減少目標）

個別アプローチ
・リスク増加付加要素考慮
・リスクレベル不明なら、冠動脈石灰化検査考慮

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スタチンはCAC 100以上、あるいは年齢、性別、人種のうち75パーセンタイルなら推奨
http://imaging.onlinejacc.org/content/10/8/923

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Five Key Points from the 2018 ACC–AHA Guidelines.
A healthy lifestyle is appropriate for all patients as part of the management of cardiovascular risk, including adequate physical activity and a healthy diet.
Decisions regarding cardiovascular risk management should be shared between clinician and patient, including interpretation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease.
Recommendations for pharmacotherapy are based on the patient’s individual risk profile and clinical characteristics.
Statins remain the first- line agents, but for patients with clinical atherosclerotic cardiovascular disease at very high risk or for patients with severely elevated LDL cholesterol levels, nonstatin agents, such as ezetimibe and PCSK9, may be considered.

Recommendations for statin therapy also include patients 40 to 75 years of age with a level of LDL cholesterol that is higher than 69 mg per deciliter who have diabetes or who have a 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease equal to or greater than 7.5%.
Additional considerations should be made for younger or older adults.
After calculation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease, risk assessment can be individualized by considering any risk- enhancing factors and the patient’s coronary-artery calcium score, if measured.
The patient’s therapeutic response should continue to be monitored over time.

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二次予防に関し・・・

75歳以下の臨床的動脈硬化性心血管疾患ある場合、LDLは高強度スタチンにて50%以上低下(或いは許容内最大量）使用すべき。LDLが スタチン最大許容投与量でも70 mg/dL以上なら、エゼチミブ追加が合理的、LDLコレステロールがまだ 70mg/dL以上ならPCSK9阻害剤追加考慮

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変性LDL、sLOX-1、Lp(a)、sdLDL、RLPCなんて書かれてない


open-labelトライアル　GISSIやJELISでn-3脂肪酸の冠動脈心疾患ベネフィット示唆されたが、2つのメタアナリシスでは有意な減少認めず、VITAL、ASCENDもベネフィット認めず・・・と記載

ATS/ERS技術ステートメント：標準スパイロメトリー 2019 update

2005年以来となる改訂らしい


Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement
Brian L. Graham , et. al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1590ST       PubMed: 31613151
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201908-1590ST



鍵となるアップデート
•比較的禁忌の新規リスト

•スパイロメーターはISO26782基準を満たすこと、しかし、最大許容accuracy error ± 2.5%

• Device quality assurance procedureのアップデート

•オペレーターのトレーニング、 「competency」到達、維持重視

• 検査前患者が避けるべき活動性リストのアップデート

• 呼気、吸気両者測定するデバイス使用に注目

• maneuverの許容・反復クライテリアのアップデート。end of forced expiration (EOFE)の再定義

• オペレーターへ均一なcueとフィードバック提供するためのスパイロメトリに要求される事項追加

• 気管支拡張剤反応試験前の気管支拡張剤中断期間を新しく開発

• スパイロメトリの質評価のための新しいgrading system開発

• synoptic reporting促進による標準化オペレーターフィードバックオプションの開発

• 国際的患者survetyからの予備的知見を提示

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3つのend of forced expiration (EOFE)指標
 1. Expiratory plateau (≤0.025 L in the last 1 s of expiration)
 2. Expiratory time ≥15 s
 3. FVC is within the repeatability tolerance of or is greater than the largest prior observed FVC

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Back-extrapolated volume (BEV)

 volume–time curveにおいてTime 0をピークフローのポイントを通過するピークフロー値としてのスロープをもつ直線を引き（赤線)、Time0と時間軸と交差するポイントまでを設定。BEFはTime 0（挿入図)前の呼気の量と等しくなる。
2つの例では、左パネルでは 0.136（許容範囲)、右パネルでは 0.248L（非許容範囲)、BEV limitは5％FVCで 0.225Lである

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気管支拡張剤中止時間

Bronchodilator Medication	Withholding Time
SABA (e.g., albuterol or salbutamol)	4–6 h
SAMA (e.g., ipratropium bromide)	12 h
LABA (e.g., formoterol or salmeterol)	24 h
Ultra-LABA (e.g., indacaterol, vilanterol, or olodaterol)	36 h
LAMA (e.g., tiotropium, umeclidinium, aclidinium, or glycopyrronium)	36–48 h
Definition of abbreviations: LABA = long-acting β2-agonist; LAMA = long-acting muscarinic antagonist; SABA = short-acting β2-agonist; SAMA = short-acting muscarinic antagonist.
Note: Withholding times for post-bronchodilator testing are shorter than those for methacholine challenge testing (147) because the bronchoprotection provided by these agents lasts longer than their bronchodilation effects. In the case of dual bronchodilators, the withholding time for the longer-acting bronchodilator is used.

ｊAMA論文撤回・修正：COPD入院中在宅推進プログラム

撤回論文

November 12, 2018

Effect of a Program Combining Transitional Care and Long-term Self-management Support on Outcomes of Hospitalized Patients With Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Randomized Clinical Trial Hanan Aboumatar, et al.

JAMA. 2018;320(22):2335-2343. doi:10.1001/jama.2018.17933

単施設ランダム化臨床トライアルで、240名のCOPD患者対象、通常ケアと比較して、combined transitionと長期管理サポートが6ヶ月後COPD関連入院・ED受診減少(患者あたり 0.72 vs 1.40)、HRQOL改善（SGRQ 100　-1.53 vs  + 5.44)

修正論文
↓



Effect of a Hospital-Initiated Program Combining Transitional Care and Long-term Self-management Support on Outcomes of Patients Hospitalized With Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Randomized Clinical Trial
Hanan Aboumatar, et al.
JAMA. 2019;322(14):1371-1380. doi:10.1001/jama.2019.11982
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2752467
October 8, 2019


単施設ランダム化臨床トライアルで、240名のCOPD患者対象、通常ケアと比較して、combined transitionと長期管理サポートが6ヶ月後COPD関連入院・ED受診有意増加(患者あたり 1.40 vs 0.72)、HRQOL有意差無し（SGRQ 100　2.81 vs  - 2.69)

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研究目標のための3つの構成要素:

1. 患者と介護者が退院の準備を整え、退院後のケア計画を理解できるようにするための移行支援
2. 患者が薬を正しく服用し、増悪の兆候を認識し、行動計画に従うのを助け、呼吸運動とエネルギー浪費予防テクニックを実践し、アクティブなライフスタイルを維持し、必要に応じて助けを求め、喫煙をやめるための、個別のCOPD自己管理サポート
3. コミュニティプログラムおよび治療サービスへのアクセスの促進
   
   

 Hanan Aboumatarらの再検討にて、3ヶ月プログラム（複合的移行ケアと長期自己管理サポート）によりCOPD関連入院・ED受診増加しQOLも改善せずという結果が逆となった

editor's noteによれば、coding error、修正治験、バイアス寄与要素明確化のための追加検証を行い、筆者等と編集者の共同作業で修正したとのこと


解説：https://www.medpagetoday.org/pulmonology/smokingcopd/82770

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入院中からの退院移行へのケア計画と居住地でのプログラムサポートなど、良い結果がでるだろうという思い込みもあるのかも？

市中肺炎：マイコプラズマ 循環抗体分泌細胞(ASC)反応による正しい？診断

序文から

マイコプラズマ肺炎(Mp)は米国内小児入院市中肺炎で最も多い細菌学的病因
だが、現在の診断検査法では、上気道PCRを含め、血清学的にも、Mp感染なのか、キャリアなのかは鑑別できない。
上気道キャリア状態が健康小児の53％に見られ、IgG抗体4倍以上が未だにMp感染確定のため多くの施設で用いられているが感度は低いし、急性期診断に役立たない。
正確な診断検査がないまま、抗生剤の有効性の研究やメタアナリシスでの効果が小児において結論的でないのは当然なのかもしれない

循環抗体分泌細胞：antibody-secreting cell (ASC)反応は抗体反応に比べ、より迅速でより短期間しか生存しない
ということで、Mp-IgM-ASCsを測定してELISpot assayをマイコプラズマ市中肺炎診断の最新検査法として評価


Gold-standardがない診断だから、感度特異度検定できず・・・




Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Pneumonia with Measurement of Specific Antibody-Secreting Cells
 Patrick M. Meyer Sauteur ,et al.
 https://doi.org/10.1164/rccm.201904-0860LE       PubMed: 31251669
AJRCCM 　Vol. 200, No. 8 | Oct 15, 2019

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201904-0860LE

PCRによるMp-DNA では、CAP患者 29%(n=44/152)、対照 8％ (n=12/156)　p 0.001未満
63名のCAPと対照 21で検証、胸部レントゲン 95% 60名/63でCAP患者施行、WHOクライテリアで肺炎診断合致 98%(n=59/60)

CAP連続症例にて、Mp-DNA 51%(32名)、MP-IgM-ASC DLISpot assay 46%(29名)

咽頭拭い及び血液サンプル、n=52,　　内、CAP 41名、 対照 11名

小児2回超受診 42 (81%)、3回超受診 27 (52%)で、2週間未満施行 n=43、2週間から2ヶ月(38名)
Mp-IgM-ASCsに対し、症状発症後6週間内のみ見いだされ、Mp-DNA and/or Mp-IgM持続4ヶ月以上はCAP患者で 7名(11%)に見られた
Mp-IgM-ASCs陽性患者の10名で4倍以上のMp-IgG抗体増加あり、一方、19名、66％ではMp-Ig抗体増加は初期血液サンプルで既に見られ、4倍以上の増加はあり得ない状況

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そもそも、異型肺炎で、Mp治療効果ありと思う例でもマイコプラズマLAMP陰性例も多く、なんだかなぁ・・・と思うことの多い市中肺炎診療


今ゴールドスタンダードとされている診断法、実はまやかしというのは実は多い



百日咳でもコロナイゼーションあるような・・・

The Potential Role of Subclinical Bordetella pertussis Infection in Epilepsy
Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9: 302.

As subclinical BP colonizing infections are prevalent in highly BP-vaccinated populations, and non-human primate studies demonstrate the failure of DTP and DTaP to prevent nasopharyngeal BP colonization (Warfel et al., 2014), evidence suggests that current pertussis vaccines do not prevent nasopharyngeal BP colonization. 

アジア・レジストリ報告：心不全の肥満パラドクス

筋肉太り・脂肪太り、内臓脂肪量の意義が次第に明らかになってきたこの時代。なのに、肥満をBMIだけで判断するから、肥満パラドクスなる現象が生じるわけで、肥満指数を放棄すべき時期


（以下、ヘフレフうるさい関連学会を再現してみた）

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Association of obesity with heart failure outcomes in 11 Asian regions: A cohort study
Chanchal Chandramouli, et al, on behalf of ASIAN-HF Investigators
Published: September 24, 2019https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002916
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002916

背景：アジア人は心不全傾向のあるphenotypeである。'obesity paradox'のデータは西洋人で報告されているがアジアではデータ乏しく、BMIという古典的分類に限定されている。
（BMIと腹囲測定による）肥満と心不全アウトカムのアジアにおける関連調査

研究方法と結果
Asian Sudden Cardiac Death in Heart Failure (ASIAN-HF) registry（台湾、香港、中国、インド、マレーシア、タイ、シンガポール、インドシナ、フィリピン、日本、韓国；46センター；2012年10月1日〜2016年10月)
有症状心不全 5,964名(平均年齢 61.3 ± 13.3 歳,女性 26%, 平均 BMI 25.3 ± 5.3 kg/m2, 左室駆出率（LVEF）が低下した心不全（heart failure with reduced EF:HFrEFヘフレフ）16%  [LVEFが保持された心不全（heart failure with preserved EF:HFpEFヘフペフ; ejection fraction ≥ 50%])を用い、前向きにWHtR測定データを有する2051名、女性　24％、平均BMI , HFpEF 7%も検討
患者をBMI4分位、WHｔR4分位と　BMIとWHｔRの組み合わせ (low, <24 .5="" and="" fat="" high="" kg="" lean="" low="" m2="" nbsp="" obese="" or="" p="" thin="" whtr="">

Cox比例ハザードモデルを用いt、1年複合アウトカム（心不全入院・死亡）検証


BMI4分位横断的に、BMI高値は複合アウトカムリスク低下と相関  (ptrend < 0.001).
対照的に、WHtR高値は複合アウトカム高リスクと関連

lean-fat群、すなわち、低BMI＆高WHtR(13.9%)群は、女性でより多く (35.4%) 、低所得国 (主に南・東南アジア)で多い (47.7%)、さらに糖尿病率が高い(46%)、QOLスコア悪化が多いs (63.3 ± 24.2)、複合アウトカム率が高い (51/232; 22%)(全て　ｐ＜ 0.05)


多変量補正後、lean-fat群は、obese-thin群(BMI高値、WHｔR低値)に比べ複合アウトカム補正リスク高い　(ハザード比 1.93, 95% CI 1.17–3.18, p = 0.01),

結果は心不全サブタイプ(ヘフペフ、ヘフレフ)横断的に同様 Pint =0.355
多国籍観察レジストリーのため、選択バイアスと残存寄与要素の可能性



結論
心不全アジア人のコホートにおいて、｢obesity paradox｣がBMI、WHtR用いた定義で複合アウトカムとの関連性で観察され、
Lean fat患者(WHtR高値・低BMI)がもっともアウトカムとしては悪い
WHｔR高値と複合アウトカムとの直接の相関性がヘフペフ、ヘフレフで明らか

ICU-ROX 研究：低酸素脳症における酸素投与問題提起

プライマリアウトカムより、低酸素脳症患者サブグループpost-hoc解析の問題提起が注目点

HIE subgroup posthoc analysis revealed improved survival and GOS-E at 6-mths.
A lot of discussion around treatment separation, secondary outcomes, and HIE post-hoc analyses.

要約だけ読んでも議論点がわからない論文となってる・・・良いのだろうか？


Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU
The ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Young P, et al
NEJM 2019;
DOI: 10.1015/NEJMoa1903297.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903297



https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=369229

ICU収容後数日を超え人工呼吸必要な成人1000名患者を2群割り付け
翌日も人工換気継続可能と予測され、人工換気2時間内登録
オーストラリア・ニュージーランド 21 ICU

救急92％、急性脳障害 40%

Randomised to conservative vs usual oxygen

2群ともdefaultの酸素飽和度下限を SpO2 90%

• 保守的酸素群：SpO2上限アラームを音声にする：97％到達、許容下限までSpO2到達ならFiO2 0.21まで減少;Conservative 91-96%, could use FiO2 0.21
• 通常酸素群：FiO2、SpO2に特異的測定点を設定せず;no protocol defined upper limit, discourage use of FiO2 <0 .3="" li="">

Treatment separation- FIO2 0.21 received more in conservative arm (median 29 hours vs 1 hour), and less time with SpO2 of 97% or higher (median 27 hours vs 49 hours).

It is worth noting 1/3 of conservative patients had SpO2 >96%, and treatment separation dropped off by D5.

プライマリアウトカム：無人工換気日数：day 28までのランダム化からの日数

人工換気day 28で、保守的酸素投与群と通常酸素投与群で統計学的差を認めず
VFDs:人工換気不要日数 21.3 vs 22.1
保守的酸素投与群ではFiO2  0.21状態期間中央値 29時間 vs 通常酸素投与群 1時間


セカンダリアウトカム：


day 180での死亡率 保守的酸素投与群 33.7％、通常酸素投与群 34.5% ; HR 1.05 95% CI, 0.85 - 1.30

サブグループ解析：低酸素脳症(HIE)患者でのVFD増加有意に存在
HIEサブグループPost hoc解析、対死亡率 -43%、Kaplan-Meyer曲線にて 生存率改善示唆
6ヶ月GOS-E変化はアウトカム改善


FいO2 0.21のICU内の時間は保存的酸素療法群が通常酸素投与群より多く、中央値 29時間 (IQR 5−78時間)、と1時間(IQR 0-17時間)で絶対的時間差は 28時間; 95% CI< 22- 34時間
保存的酸素投与群では SpO2 96%超過時間短く時間 27時間 ( IQR, 11-63.5時間)、対し、通常酸素糖羊群 49時間 (IQR, 14 - 30時間)；絶対差 22時間, 95% CI, 14 -30時間

全体的には保守的酸素群はVFDs day 28の改善と相関せず
180日死亡率、保守的酸素群： 35.7% vs 通常酸素投与群: 34.5%　非補正オッズ比 1.05 (95% CI, 0.81 - 1.37)




研究者たちは有給被雇用労働、認知機能に関し2群間差認めず

低酸素性-虚血性脳症患者の2群差は明瞭にあり；day 28にて保守的酸素投与群での低酸素血症性-虚血性脳症症例は人工換気不要日数 21.1日間 vs 通常酸素群での低酸素血症性-虚血性脳症ではなし

通常酸素投与群は保守的酸素投与群に比べ180日間死亡率高い (43% vs. 59%)

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低酸素血症性-虚血性脳症患者への保守的酸素療法のベネフィットの可能性を示唆
保守的酸素療法は心肺停止蘇生後の二次性脳障害頻度減少が生物学的に可能性有り、観察研究では、高酸素血症暴露は有害であることが示唆されている。


“Our data are suggestive of a possible benefit of conservative oxygen therapy in patients with suspected hypoxic-ischemic encephalopathy,” the authors wrote. “It is biologically plausible that conservative oxygen therapy reduces the incidence of secondary brain damage after resuscitation from cardiac arrest, and observational data suggest that exposure to hyperoxemia in such patients may be harmful.”

The authors noted that their trial did not rule out the possibility of benefit or harm had they used a more liberal oxygen regimen in their usual-care group, and that different conservative regimens might also have achieved different outcomes.



The number of ventilator-free days did not differ significantly between the conservative-oxygen group and the usual-oxygen group, with a median duration of 21.3 days (interquartile range, 0 to 26.3) and 22.1 days (interquartile range, 0 to 26.2), respectively, for an absolute difference of −0.3 days (95% confidence interval [CI], −2.1 to 1.6; P=0.80). The conservative-oxygen group spent more time in the ICU with an Fio2 of 0.21 than the usual-oxygen group, with a median duration of 29 hours (interquartile range, 5 to 78) and 1 hour (interquartile range, 0 to 17), respectively (absolute difference, 28 hours; 95% CI, 22 to 34); the conservative-oxygen group spent less time with an Spo2 exceeding 96%, with a duration of 27 hours (interquartile range, 11 to 63.5) and 49 hours (interquartile range, 22 to 112), respectively (absolute difference, 22 hours; 95% CI, 14 to 30). At 180 days, mortality was 35.7% in the conservative-oxygen group and 34.5% in the usual-oxygen group, for an unadjusted odds ratio of 1.05 (95% CI, 0.81 to 1.37).

身体活動レジャーの重要性：1週間150分中等度身体活動にて心代謝併存症＆うつでかなり生命予後延長

Leisure‐time Physical Activity and Life Expectancy in people with Cardiometabolic Multimorbidity and Depression
Yogini V Chudasama, et. al.
JIM First published: 11 October 2019 
https://doi.org/10.1111/joim.12987
doi:10.1111/joim.12987

背景
150分間の中等度身体活動量という推奨レベルの広範なレジャータイム身体活動量は心臓代謝的multimorbidityおよびうつ患者で生存率と関連するかは不明

方法
UK Biobank 被験者を分別　: (1) no disease; (2) diabetes; (3) cardiovascular disease (CVD); (4) depression; (5) diabetes and CVD; (6) diabetes and depression; (7) CVD and depression; (8) diabetes, CVD and depression.
レジャータイム身体活動量をカテゴリー化(ミーティング推奨)と非活発
生存モデルは推定予後

結果
被験者 480,940 名(年齢中央値 58歳, 男性 46%、白人 95%)、うち74％が心代謝多併存症とうつで身体不活発

フォローアップ平均 7年間中 死亡 11006

糖尿病患者・身体不活発被験者において、45歳時点で、身体活発であることは不活発に比べ 2.34 ((95% 信頼区間: 0.93, 3.54) 年間付加的生存年数増加
CVDでは 2.28(1.40, 3.16)年間
糖尿病・CVDでは  2.15 (0.05, 4.26)年間
疾患無し 1.58 (1.27, 1.89)年間


糖尿病・CVD・うつ合併被験者では、身体活動であることは、不活発より 6.81 (‐1.50, 15.31) 年間生存予後追加
糖尿病・うつ合併では 3.07 (‐2.46, 8.59)年間追加
うつでは 0.80 (‐0.46, 2.05) 年間

65歳でも同様のパターン



結論：身体活動の推奨レベルだと、心代謝疾患合併症患者においては生存予後延長する。ただ、うつ単独のみでは有意差無し

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2日前30km走した

軽症/中等度喘息吸入ステロイド中止後悪化は好酸球数増加奨励や中止後ADMAほ変化比と関連

軽症/中等度喘息において吸入ステロイド中断後に起こる臨床的影響は、好酸球や好中球の古典的な炎症活性化とは関連してないようだ。
しかし、疾患コンロロール喪失や喘息急性増悪のきっかけになる別の経路を示唆している。

ベースラインでの好酸球増加症例やFeNO増加症例などでは注意が必要？

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喘息コントロールの喪失は、好酸球の増加によって特徴づけられるが、ほとんどの炎症性および酸化ストレス応答、活性化された好酸球（好酸球カチオン性タンパク質およびブロモチロシン）および好中球（ミエロペルオキシダーゼおよびクロロチロシン）のマーカー

遊離好酸球顆粒とシトルリン化ヒストンH3が促進され、好酸球の細胞融解と潜在的な好酸球細胞外の細胞体トラップ形成を示唆
；エトーシス関連でしょうね：http://www.med.akita-u.ac.jp/~gimclm/research.html


血漿中のベースラインの血中好酸球および非対称性ジメチルアルギニン:ADMA（一酸化窒素シンターゼの阻害剤）の変化は、ICS減量による予測FEV1％減少に相関する（両方ともrs = 0.46、p = 0.03）。；ベースラインの好酸球数と、結果的にはFeNOの変化が予測要素となり得る？


Corticosteroid withdrawal-induced loss of control in mild to moderate asthma is independent of classic granulocyte activation
Linsey E.S. de Groot, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.09.027

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)34009-7/fulltext

高齢者大うつ治療：SNRI副事象多し

Adverse Effects of Pharmacologic Treatments of Major Depression in Older Adults
Diana M. Sobieraj , et al.
Journal of the American Geriatrics Society
First published: 29 May 2019 https://doi.org/10.1111/jgs.15966
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jgs.15966

大うつ病性障害(MDD)中等症急性期(12週間未満)での19のRCT、2つの観察研究の検討
SSRIs、SNRIs、bupropion、mirtazapine、trazodone、vilazodone、vortioxetineを他の抗うつ薬、プラシーボ、非薬物治療と比較
測定：副事象、不整脈、認知障害、転倒、骨折、入院、死亡率、QTｃ延長、重大副事象、副事象による薬剤中止

SSRIは、対プラシーボにおいて全体的副事象イベント頻度同様( 中等度 エビデンス強度)
SNRIは、対プラシーボにおいてより、急性期治療官において全体的副事象イベント頻度を多く生じる(高 エビデンス強度)

SSRIもSNRIも対プラシーボにおいて、副事象理由薬剤中止研究が多い(SSRIs 低エビデンス強度、SNRIs 中等度エビデンス強度）

MDD急性期24週間、継続中、Duloxeine（サインバルタ）はプラシーボより転倒多い(中等度エビデンス強度）

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高齢者抗うつ治療は難しい

高齢者のうつ病に対しても 抗うつ薬は効果を認めるが.75 歳以上の高齢者に対する臨床 試験の結果では，プラセボの改善率が高く実薬との有意差が 得られていない.このことは高齢になるにつれ心理社会的 要因に対するアプローチなど非薬物療法が重要になることを 意味する. 

三環系抗うつ薬は， SSRI と比較して抗コリン症状，眠気，めまい等が高率にみ られ，副作用による中止率も高い.このため，高齢発症のう つ病に対して三環系抗うつ薬の使用はできるかぎり控えるべ きである.このほか，痙攣，緑内障，前立腺肥大による排尿 障害などの身体症状がある場合，多くの抗うつ薬が慎重投与 となり，なかには使用禁忌のものがある.抗うつ薬は転倒リ スクも認めるが，三環系よりも SSRI，SNRI，そのほかの抗 うつ薬(mirtazapin, trazodone など)の方が転倒リスクはより高いとする報告もあることに留意すべきである.また SSRI は循環器系への影響が三環系抗うつ薬に比して軽いが， 消化管出血や脳出血のリスクを高めることが報告されてい る.出血の既往がある患者や出血をきたしやすい薬剤を使用 中の患者には注意が必要である.また SSRI 使用に際して は，薬剤代謝酵素チトクローム P450 の阻害による併用注意 あるいは禁忌薬剤に対する注意，突然の中止による離脱症状 や開始や増量時のアクチベイションシンドロームなどに注意 が必要である.食欲不振がみられるうつ状態の患者に sulpiride が使用されることがあるが，sulpiride は Parkinson 症状や遅発性ジスキネジアなど錐体外路症状のリスクが あり，使用はできるかぎり控えるべきである.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsnt/34/3/34_155/_pdf/-char/ja

赤肉や加工肉を食べ続けてよい：動物福祉や環境問題は別だが・・・

ちょっとタイミング的に遅れた書込になるが・・・

No need to cut down red and processed meat for health reasons, controversial findings suggest
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190930215122.htm

ほとんどの人は、今と同じように赤肉や加工肉を食べ続けることが可能。マクマスター大学とダルハウジー大学の研究者が率いる主要な研究では、削減は健康にほとんど影響しないことが判明された。国際的な科学者のパネルは、証拠を体系的にレビューし、ほとんどの成人が現在のレベルの赤身および加工肉を食べ続けることを推奨する。研究者らは、ランダム化比較試験と、心血管代謝およびがんの結果に対する赤身肉および加工肉消費の影響を調べる観察研究に焦点を当てた4つの系統的レビューを実施した。54,000人を対象とした12件の試験の1つのレビューで、研究者は肉の消費と心臓病、糖尿病、またはがんのリスクとの間に統計的に有意または重要な関連性を見いだせず。　何百万人もの人々を対象としたコホート研究の3つの系統的レビューでは、赤身肉または加工肉を1週間に3食少なくした人のリスクの非常にわずかな低下が見られたが、関連性は不明。　 

著者らはまた、赤身および加工肉を食べることに関する人々の態度と健康に関連する価値を調べる第5の系統的レビューを行った。肉を食べるのは健康だと思うからで、味が好きで、食事を変えたがらない。 

  Annals of Internal Medicineに掲載 

ガイドライン委員会の議長であるマクマスター教授Gordon Guyattは、7カ国14名の委員会を持つ研究グループは、厳格な体系的レビュー方法論と、各結果の証拠の確実性を評価するGRADE法を使用して、証拠から食事に移行したと述べましたガイドラインを作成するための推奨事項。「栄養と特に赤肉の問題に世界的な関心があります。人々は入手可能な最良の情報に基づいて自分の食事について決定を下すことができる必要があります」 

レビューとガイドラインの 論文の責任著者Bradley Johnstonは、研究チームはその作業が現在の多くの栄養ガイドラインに反していることを認識していると述べた。

「これは、赤身および加工肉に関する単なる別の研究ではなく、一連の高品質で体系的なレビューにより、はるかに透明性、堅牢性、信頼性が高いと思われる推奨事項が得られます」とMcMasterの非常勤准教授・Dalhousieの地域保健・疫学准教授Johnston氏は述べた。
「しかし、多くのガイドラインパネルメンバーがこれらの理由で個人の赤肉および加工肉の摂取量を排除または削減していることに、動物福祉と環境の懸念に共感しています。」　インディアナ大学医学部の著者によるエディトリアルでは、「これは間違いなく議論の余地があるが、これまでのエビデンスの最も包括的なレビューに基づいている。そのレビューは包括的であるため、それを争うことを求める人々は議論を構築するための適切な証拠を見つけるのは難しい。」
主要な外部資金源はない

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バイアスをもたない14名の研究者たち（https://nutrirecs.com/about/）の国際的委員会でred meetや加工肉を現在のレベルで食すことをOKとするという結論

Unprocessed Red Meat and Processed Meat Consumption: Dietary Guideline Recommendations From the Nutritional Recommendations (NutriRECS) Consortium 

Published: Ann Intern Med. 2019.

DOI: 10.7326/M19-1621

https://annals.org/aim/fullarticle/2752328/unprocessed-red-meat-processed-meat-consumption-dietary-guideline-recommendations-from

https://nutrirecs.com/

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肉食を悪とすることになびくのは、動物を殺すことを前提とした肉食への罪の意識があるんだろうなぁ

腎臓リハビリテーションガイドライン

日本の腎臓リハビリテーション学会と合同で、Renal Rehabilitation Guideline Preparation Committee作成
各腎臓疾患、特に、腎炎/ネフローゼ、慢性腎疾患、透析治療、腎移植に着眼して6つの推奨

MINDS記載


Clinical practice guideline for renal rehabilitation: systematic reviews and recommendations of exercise therapies in patients with kidney diseases
Kunihiro Yamagata, Junichi Hoshino, […]Masahiro Kohzuki
Renal Replacement Therapy volume 5, Article number: 28 (2019)
https://rrtjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41100-019-0209-8

Forest plot of the effects of exercise intervention on changes in eGFR for non-dialysis-dependent CKD patients

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6つのCQ

Renal rehabilitation for patients with nephritis/nephrotic syndrome

• CQ1 Can exercise restriction be recommended for patients with glomerulonephritis?
• CQ2 Can rest/exercise restriction be recommended for nephrotic syndrome?

Renal rehabilitation for patients with non-dialysis-dependent CKD

• CQ3 Is exercise therapy recommended for patients with non-dialysis-dependentCKD?

Renal rehabilitation for patients on hemodialysis

• CQ4 Is exercise therapy useful in dialysis patients?

Renal rehabilitation for renal transplant recipients

• CQ5 Does frailty/low physical activity affects the prognosis of renal transplant recipients?
• CQ6 Can exercise therapy be recommended to renal transplant recipients?

CQ3部分

CQ3透析に依存しないCKDの患者には運動療法が推奨されますか？
[勧告]
中等度の運動療法は、年齢と身体機能を考慮して、非透析

CKDの患者に推奨されます。 [2C]
[コメント]
透析に依存しないCKD患者における運動療法の効果は、5つの転帰：死、腎転帰、入院、運動耐容能、およびQOLの観点から評価されました。
下記の対応する検索式を使用して、PubMedおよびJapana Centra Revuo Medicinaの腎リハビリテーションに関連する公開された文献のレコードを検索しました。最初の検索後、PubMedから3582件、Japana Centra Revuo Medicinaから823件のレコードが取得されました。タイトルと抄録による一次審査を実施し、PubMedとJapana Centra Revuo Medicinaにそれぞれ186件と54件の論文を残しました。次に、テキストの内容を概観することによって二次審査が行われ、最終的にはさらにフルテキスト評価のために50の論文が選択されました。

急性増悪予後推定どっちが優秀？SGRQ定義 vs 古典的慢性気管支炎定義

SGRQ定義 vs 古典的慢性気管支炎定義



The St. George’s Respiratory Questionnaire Definition of Chronic Bronchitis May Be a Better Predictor of COPD Exacerbations Compared With the Classic Definition
Victor Kim,  et. al. ,COPDGene Investigators
CHEST  October 2019Volume 156, Issue 4, Pages 685–695
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.03.041
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)30881-5/fulltext


背景
慢性気管支炎（CB）は、COPD増悪のリスクを高める。 St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）CBの定義は、古典的定義のCBと同様の臨床表現型を持つ患者を識別することが（筆者等の研究で）示された。 SGRQ CB定義が将来のCOPD悪化の予測因子であるかどうかは不明。

序文の一部

慢性気管支炎はclassicalには慢性咳嗽・喀痰1年に3ヶ月以上かつ2年以上連続継続する場合と定義されている。この定義は長年スタンダードとして使用されているが、多くの研究では異なる定義が使用され、SGRQが多くのCOPD大規模臨床トライアルで採用、アンケートからCBの定義としている研究もある。筆者等の検討だと、このclassic 定義による同定した臨床的phenotype患者で50.9%多く同定されることを示した。

方法
7,557名の喫煙者：スパイロメトリ正常とGOLD stage 1-4 COPDを解析 ( Genetic Epidemiology of COPD study )を急性増悪に関する長軸的フォローアップデータで解析。　さらに、被験者はSGRQ CB +またはSGRQ CB–に分割。増悪頻度と重度の増悪頻度各グループ決定。classic CB or SGRQ CB、いずれかの関連する共変量を使用して、増悪頻度について多変数線形回帰を実施。

結果
classic CB+ 1434、SGRQ CB+ 2290

classic CB+群 vs 非 classic CB-群

• 急性増悪/患者あたり 0.69±1.26対0.36±0.90 p＜0.0001
• 最重症急性増悪頻度/患者あたり/年間 0.69±1.26対0.36±0.90患者あたり年間の増悪 p＜0.0001

SGRQ CB +群とSGRQ CB–群の間にも同様の違いがある


多変量解析では、SGRQ CBと classic CBの両方が増悪頻度の独立した予測因子となったが、SGRQ CBでより高い回帰係数を持つ。さらに、SGRQ CBは重度の増悪頻度の独立した予測因子だったが、古典的なCBはそうではない。

結論
SGRQ CBの定義は、従来のCBの定義よりも、将来の悪化のリスクがある被験者をより多く特つ。 SGRQ CBは、従来のCBよりも将来の増悪の予測因子としては良くないにしても、少なくとも類似していた。

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これだけみれば、classic CB基準意味ないような気がするが・・・
意外とめんどくさい質問票をどうするか？

COPDGene Investigators. Comparison 1083 between an alternative and the classic definition of chronic bronchitis in 1084 COPDGene. Ann Am Thorac Soc. 1085 2015;12(3):332-339.
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1513/AnnalsATS.201411-518OC

Classic chronic bronchitis
1. Do you usually have a cough? (Exclude clearing of throat.)	Yes No
If Yes, do you usually cough as much as 4 times a day, 4 or more days out of the week?	Yes No
2. Do you usually cough at all on getting up or first thing in the morning?	Yes No
3. Do you usually cough at all during the rest of the day or night?	Yes No
If Yes to any of the above (1–3), answer the following:
Do you cough like this on most days, for 3 consecutive months or more during the year?	Yes No
For how many years have you had this cough?	Number of years___
4. Do you usually bring up phlegm from your chest?	Yes No
If Yes, do you usually bring up phlegm like this as much as twice a day, 4 or more days out of the week?	Yes No
5. Do you usually bring up phlegm from your chest on getting up, or first thing in the morning?	Yes No
6. Do you usually bring up phlegm from your chest during the rest of the day or at night?	Yes No
If Yes to any of the above (4–6), answer the following:
Do you bring up phlegm like this on most days for 3 consecutive months or more during the year?	Yes No
For how many years have you had trouble with phlegm?	Number of years___
Chronic bronchitis = cough AND phlegm for at least 3 months a year for at least 2 consecutive years
SGRQ chronic bronchitis
1. Over the last 4 weeks, I have coughed:	Almost every day
	Several days a week
	A few days a month
	Only with lung/respiratory infections
	Not at all
2. Over the last 4 weeks, I have brought up phlegm (sputum):	Almost every day
	Several days a week
	A few days a month
	Only with lung/respiratory infections
	Not at all
Chronic bronchitis = cough AND phlegm almost every day or several times a week
Definition of abbreviation: SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire.

大動脈弁閉鎖不全：身体所見

NEJMの臨床画像

Landlfi徴候
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm1901850

The ophthalmologic examination revealed dilation and constriction of the pupils, synchronized with the patient’s heartbeat.
 Known as Landolfi’s sign, this finding may be seen in patients with severe aortic regurgitation and is a manifestation of wide pulse pressure and large stroke volume in the iridial vessels, which causes systolic constriction and diastolic dilation of the pupils.
Transthoracic echocardiography revealed severe aortic regurgitation with dilatation of the ascending aorta and a dissection flap.
Computed tomographic scans of the aorta showed a Stanford type A aortic dissection. The patient underwent replacement of his ascending aorta and aortic valve (Bentall procedure).
On discharge 10 days later, Landolfi’s sign was no longer present.

aortic [valve] regurgitation (AR) 大動脈弁逆流[症]の身体所見歴史伝説特集
これに様々なeponymous的身体所見31種類が記載されている
Austin Flint Murmurのような聴診所見も含まれるが・・・
↓
Aortic Regurgitation Eponymythology
by Dr Gary Zhang and Dr Mike Cadogan, last update September 6, 2019
https://litfl.com/aortic-regurgitation-eponymythology/


上記Landlfi徴候は1909年
この瞳孔の拡大・縮小はわかりやすい
https://www.youtube.com/watch?v=Ccva6828w1s

感度や特異度解説に書いてないんだよなぁ・・・NEJM


さらに、1981年の報告

Quincke, de Musset, Duroziez, and Hill: some aortic regurgitations.
South Med J. 1981 Apr;74(4):459-67.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7013091

(1) Quincke's capillary pulse sign is not useful.
(2) de Musset's head bobbing sign is of undetermined but apparently low sensitivity and specificity.
(3) Duroziez's femoral double intermittent murmur sign, as modified by Blumgart and Ernstene, is almost 100% specific for the diagnosis of aortic insufficiency. Since its sensitivity, when properly performed, is about 90%, especially in pure aortic insufficiency, it is highly recommended.
 (4) Hill's sign (a popliteal indirect systolic blood pressure which is 20 mm Hg greater than a simultaneously measured brachial indirect systolic blood pressure) though almost unknown, is useful in diagnosing all but the mild cases of aortic insufficiency, and is the only sign that may predict the degree of aortic insufficiency subsequently found angiographically.

Hill徴候のみ含みあり

発展型がこれ？
↓
cardio-ankle vascular index (CAVI)
Usefulness of peripheral arterial signs in the evaluation of aortic regurgitation.
J Cardiol. 2017 May;69(5):769-773. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.07.005. Epub 2016 Aug 5.
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0914-5087(16)30152-6

特発性肺線維症：第2相：CTGFモノクローナル抗体:Pamrevumabは特発性肺線維症治療進行抑制効果認め安全性も良好

特発性肺線維症治療薬オフェブ・プレスパでは1年間のFVC低下減衰作用認めているが、HRCT所見、症状、QOLでのpositiveな効果までは確認できていない。さらに胃腸障害や特異的な副作用問題もある。新規薬剤開発の必要性がある。
ということで、FG-3019:PamrevumabはCTGF(connective tissue growth factor)の組み合わせモノクローナル抗体

3週毎 30mg/kg静注治療　48週間


プライマリアウトカムはベースラインからの48週後のFVC予測比との変化量
48週後FVC　10％以上の低下を病勢進行と判断し、key secondary efficacyとした




第2相二重盲検ランダム化プラシーボ対照化治験：PRAISE

Pamrevlumab, an anti-connective tissue growth factor therapy, for idiopathic pulmonary fibrosis (PRAISE): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial Prof Luca Richeldi, et al. The Lancet Respiratory Medicine, Published:September 28, 2019 https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(19)30262-0/fulltext 
DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30262-0

103名の患者ランダム化：pamrevlumab 50、 プラシーボ 53)

48週後FVC : pamrevlmab 60.3%パーセンテージ減少縮小： -2.9 % vs プラシーボ -7.2% 群間差 4.3% ; 95% CI, 0.4-8.3 p=0.033

疾患進行比率は pamrevulmab群で少なく、 10.0% vs 31.4% p=0.013

耐用性よく、安全性特性もプラシーボと同等

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第2相だから今から何が起こるか分からないが・・・　副作用が少なく、進行抑制良好と・・・となると・・・

インターネット依存・ゲーム・依存への短期治療有効性

インターネット・ゲームおよびコンピュータ・ゲーム依存への短期治療


Efficacy of Short-term Treatment of Internet and Computer Game Addiction
A Randomized Clinical Trial
Klaus Wölfling, et al.
JAMA Psychiatry. 2019;76(10):1018-1025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1676


主要アウトカム：
Assessment of Internet and Computer Game Addiction Self-report (AICA-S)
https://www.omicsonline.org/construction-of-a-standardized-clinical-interview-to-assess-internet-addiction-first-findings-regarding-the-usefulness-of-aica-c-2155-6105.S6-003.php?aid=7931


介入：manualized CBT program

Short-term treatment for internet and computer game addiction is a 15-week, CBT-based, 短期治療： IA（インターネット依存）への15週間、CBTベースのマニュアル化治療
手法は：集約的プロセスモデル中黒星停止おはようですコンビニ良いだけど物のほうがの如しずっと好きです69さん
メソッドは　integrated process model of internet addiction (InPRIA-model：Müller  KW, Dreier  M, Wölfling  K. Excessive and addictive use of the internet—prevalence, related contents, predictors, and psychological consequences. In: Reinecke  L, Oliver  MB, eds.  The Routledge Handbook of Media Use and Well-Being. New York: Routledge, Taylor & Francis Group; 2016:223-236.)で、IAを個別要素オンライン活動性の特性、機能不全対処戦略、疾患特異的認知バイアスといった動的interactionから生じるという概念化に基づく。

治療相のoverview: eTable 2：15回のグループセッション（100分間)、8回の個別セッション(60分間)をモチベーション促進、crisis interventionとして施行

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治療効果ありそうだから、社会的に対処すべきでしょうね

ビタミンCのARDS治療：CRP、血管障害プロセスには影響与えず 死亡率改善効果の可能性残存

ビタミンCのARDS治療効果について、

ビタミンCの大復活来るか！？
神戸大学微生物感染症学講座感染治療学分野教授　岩田健太郎
https://medical-tribune.co.jp/rensai/2017/0711509330/

｢"before-after clinical study"で死亡率は劇的に低下｣報告あり。


追試など再検討必要と思われたが・・・・CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial
米国内多施設ランダム化二重盲検プラシーボ対照治験


ARDS:呼吸促迫症候群は敗血症関連臓器疾患が多く、死亡率に有意に関連する疾患で死亡率はLUNG safe研究に寄れば34−45％と報告される病態

治験は、ビタミンC 50mg/kg in dextrose 5% in water　ｘ　6時間おき96時間（計　17回？）n=84 vs プラシーボ(dextrose 5% in water) n=83　の比較


主要アウトカムが問題でソフトなアウトカム比較で死亡率比較ではない！
modified Sequential Organ Failure Assessment score (range, 0-20；高値ほど障害程度高度：ベースラインから96時間までの差
血中炎症性バイオマーカー：CRPと血管障害 (thrombomodulin 値)程度：0,48,96,168時間



Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure
The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial
Alpha A. Fowler III,  et al.
JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752063

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プライマリアウトカムはハードなアウトカムではない。


死亡率に関しては、第28日　プラシーボ 38/82 vs ビタミンC群 25/84 (χ2 = 4.84; P = .03; 群間差, 16.58% [95% CI, 2% to 31.1%])

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アウトカム比較が予備的なもんで、この報告では結論出そうもないが、死亡率に関して一部統計学的有意差があり、｢バイオマーカー分析に反映されていない基礎となる敗血症誘発性の生物学的異常に対するビタミンCの影響を表している可能性｣もある

なにがなんだかわからない、報告

Dynapenia

Dynapenia：握力　男性30kg、女性20kgをカットオフ値として将来のdisabilityを予測するの



Editor's ChoiceSpecial Issue on Muscle Function and Sarcopenia
Dynapenia and Aging: An Update
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Jan; 67A(1): 28–40.


Sarcopenia =/= dynapenia
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:829–834). 




Dynapeniaは加齢関連の筋力低下及び早期死亡と関連

Manini TM, Clark BC. Dynapenia and aging: an update. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Jan;67(1):28–40.  

Newman AB, Kupelian V, Visser M, Simonsick EM, Goodpaster BH, Kritchevsky SB, et al. Strength, but not muscle mass, is associated with mortality in the health, aging and body composition study cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Jan;61(1):72–7. 

8Bohannon RW. Hand-grip dynamometry predicts future outcomes in aging adults. J Geriatr Phys Ther. 2008 Jan;31(1):3–10. 

"Dynapenia"は神経筋疾患系全体 ( the entire neuromuscular apparatus)の機能的障害記載のための用語で、サルコペニアはオリジナルには加齢関連の筋量減少限定的

Clark BC, Manini TM. Sarcopenia ≠ dynapenia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 Aug;63(8):829–34. 

サルコペニアの定義が臨床的意義あるかどうかのエビデンスは存在しないが、この言葉の使用そのものは広がっている。dichotomyにならないため、dynapeniaにフォーカスを当て、パフォーマンス追求しようという提案

 Clark BC, Manini TM. Functional consequences of sarcopenia and dynapenia in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. NIH Public Access; 2010 May;13(3):271–6. 

しかし、"dynapenia"と"sarcopenia”の違いに関して、nomenclature間の混乱リスクを生じることを恐れ、同意しない著作者たちも存在する

Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. Madrid: Br Geriatrics Soc; 2010 Jul;39(4):412–23. 

http://www.jarcp.com/3783-sarcopenia-versus-dynapenia-functional-performance-and-physical-disability-in-cross-sectional-study.html

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Frailtyなど言葉の整理した方が良いと思う

握力ほとんどない私は生まれてこの方ずっとdynapenia
下肢筋力なら自信あるんだけどなぁ

COPD:ベンラリズマブ 100mgで有効なサブグループの存在

いわゆる、triple maintenance therapyの血中好酸球 220 細胞数/μL以上で、前年急性増悪３回以上症例では、ベンラリズマブ 100mgで急性増悪をプラシーボ比較30％減少


大元のトライアルの19％程度を占めるサブグループに相当

他、気管支拡張剤後正常値の40％未満FEV1症例と拡張剤後15％以上の改善効果を占める両極反応サブグループで全体の6％に相当する症例でベネフィットが認められた。



Predicting response to benralizumab in chronic obstructive pulmonary disease: analyses of GALATHEA and TERRANOVA studies
Gerard J Criner, 　et al.
The Lancet Respiratory Medicine
Published:September 28, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30338-8

背景：BenralizmaabはCOPDでは患者の第３相GALATHEA、TRRANOVAトライアルにてプラシーボ比較で急性増悪有意減少示せず
Benralizmabが最大の治療効果を持つ症例の同定のためCOPD患者の特性（臨床的、生理学的）同定目的研究

研究方法
 GALATHEA と TERRANOVA（４０−８５歳、中等度から最重症気流閉塞、血中好酸球増加、ICS/LABAあるいはICSL/LABA/LAMA治療にかかわらず過去１年間の２回以上の急性増悪あるいは重症急性増悪１回以上）からのpooled dataと個別研究解析
Benralizumab 30mgあるいは100mgを初期４週毎三回投与その後８週毎皮下注あるいはプラシーボ ＋ dual or triple therapy 3910名を年次急性増悪率との一致した相関要素同定のため検討
Benralizumab vs プラシーボの年次急性増悪率をプライマリエンドポイントとした

GALATHEA and TERRANOVA are registered with ClinicalTrials.gov, NCT02138916 and NCT02155660

知見
血中好酸球増加奨励 2665名において100mg　８週毎での治療効果が、急性増悪回数頻回病歴症例、ベースライン肺機能低下症例、SABAによるベースライン肺機能改善効果が良いほどその治療効果が見られたが、30mg では見られず

血中好酸球 220 細胞数/μL以上：治療前年１年間急性増悪３回以上では８週毎benralizumabは対プラシーボ比較で、発生率比 (RRs)は、100mgで 0.69 (95% CI, 0.56-0.83)、30mgで 0.86 (0.71-1.04)
拡張剤後FEV1 40%未満では発生率比 100mgで 0.76 (0.64-0.91) 、30mgで 0.90 (0.76-1.06)
拡張剤反応 15%以上では、100mgで 0.67 (0.54-0.83)、 30mgで 0.87 (0.71-1.07)

寄与要素検討するとベースライン血中好酸球増加、前年３回以上の急性増悪、triple therapy症例では、８週毎 benralizumab 100mgからのベネフィットあり (RR 0.70 [95% CI, 0.56-0.88]

これら３つのクライテリア合致のBenralizumab 30 mg ８週毎では、発生率で有意差認めず　(RR 0.99 [95% CI 0.79–1.23])


解釈
血中好酸球増加と臨床特性加味によりbenralizumab治療による急性増悪減少、COPD　subpopulation 同定。
仮説作成解析で、benralizumab 100mgの有効性期待できるsubpopulatiom同定

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諦めてなかった・・・という感想

事後解析であり、エビデンス・レベルとしてはかなり落ちるわけで、仮説として捉えられるべき


｢ベースラインの血中好酸球数が増加するにつれて治療効果が大きくなるというパターンがあり、この測定が治療から利益を得る可能性のある患者を特定するバイオマーカーである可能性を示してるが、血中好酸球数閾値の変化がベンラリズマブとFEV1とQOLのnull associationに影響を与えていることは示せなかった｣ということで単純な説明では解決できない結果でもある