2020年8月28日金曜日

プロカルシトニンは細菌感染/ウィルス感染鑑別には役立たず、重症度の指標である

免疫バイオマーカーであるプロカルシトニン(PCT)は、細菌感染症の補助検査として最も研究され、広く使用されている。 細菌は、リポ多糖を介して直接、およびインターロイキン-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘍壊死因子α(TNF-α)11-18などの炎症性サイトカインの誘導を介して間接的にPCTの発現を刺激する。一方、ウイルスは、抑制性インターフェロン(主にインターフェロン-γ(IFN-γ))を誘導することによって間接的にPCTの産生を抑制するだろうということで、呼吸器ウイルス感染時には、臨床医はしばしばPCTの上昇を細菌性肺炎を併発している証拠と解釈し、抗生物質治療を正当化のための指標として使用されている



だが、ほんとうにそうだろうか?

プロカルシトニンは重症度指標ではあるが、ウィルス/細菌感染鑑別指標には役立たない

Severe respiratory viral infection induces procalcitonin in the absence of bacterial pneumonia

Thorax 

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/27/thoraxjnl-2020-214896

http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-214896


はじめに 

プロカルシトニンの発現は、細菌によって刺激され、インターフェロンシグナルを介してウイルスによって抑制されると考えられています。その結果、呼吸器ウイルス性疾患の間、臨床医はしばしばプロカルシトニンの上昇を細菌感染の証拠として解釈し、抗生物質の投与を促す。我々は、この慣習の妥当性と、ウイルス感染がプロカルシトニン合成を阻害するという基本的な仮定を評価しようとした。


方法 

純粋なウイルス感染症(n=2075)と細菌感染症(n=179)の入院患者を対象とした後顧的コホート研究を行った。これらのグループを区別するためのプロカルシトニンの能力を評価した。さらに、プロカルシトニンとインターフェロン遺伝子の発現を、インフルエンザ感染のマウスモデルおよび細胞モデルで評価した。


結果 

細菌感染者は純粋なウイルス感染者に比べてプロカルシトニンが高値であったが,重症度が高く死亡率も高かった(p<0.001).重症度のマッチング後、細菌感染に対するプロカルシトニンの特異度は72%から61%へと大幅に低下した。 

実際、receiver operating characteristic curve analysis では、プロカルシトニンの方が感染症よりも重症度の複数の指標(例えば、臓器不全や死亡率)の指標として優れていることが示された。 



 

したがって、重度のウイルス感染症の患者ではプロカルシトニンが上昇していた。インフルエンザ感染のマウスおよび細胞モデルでは、プロカルシトニンは細菌学的に不稔であるにもかかわらず上昇し、重症度のマーカーと相関していた。インターフェロンシグナルはプロカルシトニン合成を阻害しなかった。


考察 

これらの研究により、プロカルシトニンは純粋なウイルス感染時に疾患の重症度に比例して上昇し、インターフェロンシグナルによって抑制されないことが明らかになった。臨床的に適用すると、このデータは、プロカルシトニンがウイルス性呼吸器感染時の細菌感染よりも疾患の重症度のより良い指標を表すことを示唆している。


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JAMA Clinical Guidelines Synopsis : Ulcerative Colitis in Adults

JAMA Clinical Guidelines Synopsis


Ulcerative Colitis in Adults

Laura R. Glick,  et al.

JAMA. Published online August 27, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.11583

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770093



主な推奨事項


中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者においては、寛解の誘導には全身性副腎皮質ステロイドの経口投与が推奨されているが、寛解の維持には推奨されていない(強い推奨、中等度のエビデンス)。


中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者の寛解誘導には、抗腫瘍壊死因子(TNF)療法(アダリムマブ、ゴリムマブ、またはインフリキシマブ) (strong recommendation; high-quality evidence) o、または新規治療オプション(ベドリズマブ、トファシチニブ) (strong recommendation; moderate-quality evidence) が推奨される。


直腸を超えた範囲の潰瘍性大腸炎の患者は、リスク因子(炎症の程度や疾患の持続期間など)および既往の所見に基づき、1~3年ごとに大腸内視鏡検査およびサーベイランスを受けて新生物を同定すべきである(conditional recommendation; very low-quality evidence)。


潰瘍性大腸炎患者においては、疾患活動性の非侵襲的マーカーとして、また治療の反応性および再発を評価するために、Fecal calprotectin (FC) cを検討することができる(key concept statement; no level of recommendation or strength of evidence)。


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血糖とCovid-19重症:J字型 低血糖もリスク

Covid-19に関しては、BMIとの逆相関関連、HDLの防御的効果が報告されているが、血糖に関しては逆L字型で無く、J字型で、高血糖と低血糖でもリスク増加が報告されている


意味するところに関しては様々な考察ができそうだが、低血糖そのものがATP総量低下の伴う細胞性免疫への影響、GSHなど抗酸化への影響など考察される らしい


序文

Zhangらが、適切に1%のCOVID-19を有する確認された患者が血糖値の低下(< 3.9 mmol/L)を呈することを報告していることに気づいた[9] [9]これは、高血糖が血糖値とCOVID-19との間の排他的な関係ではないかもしれないことを示唆しています。  米国糖尿病協会(ADA)の基準では、低血糖症は一般的に血糖値が3.9mmol/L(70mg/dL)未満と定義され、糖尿病でない人では2.8mmol/L(50mg/dL)未満が認知機能障害の閾値であり[10、11]、死亡を含む様々な有害な臨床転帰に関連するレベルであることを指摘している[10、12]。研究では、血糖コントロールの低レベルと高レベルの両方が糖尿病患者の死亡リスクの増加と関連していることが支持されている



J-shaped Association Between Fasting Blood Glucose Levels and COVID-19 Severity in Patients without Diabetes

Bing Zhu et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108381

 目的

コロナウイルス病2019(COVID-19)は、世界的なパンデミックとして認識されるようになりました。研究者らは現在、COVID-19による死亡率は、早期の予防対策によって減少させることができることを知っている。糖尿病のないCOVID-19患者293人を対象としたこのレトロスペクティブ多施設共同研究では、空腹時血糖値(FBG)とCOVID-19疾患の進行リスクとの関連を探り、患者の血糖値目標の臨床的エビデンスを提供することを目的としている。

方法

COVID-19患者の重症・危篤リスクに対するFBGレベルの用量反応効果を検証するために、多multivariate stepwise binary logistic regression analysisを使用した。

 

 
結果
FBGレベルは、<4.74(85.32 mg/dL)、4.74-5.21(93.78 mg/dL)、5.21-5.78(104.04 mg/dL)、5.78-7.05(126.9 mg/dL) 、および≧7.05 mmol/Lに設定した五分位でプロットした。各FBG五分位の重症例または重症症例の構成比は、それぞれ20.7%、1.7%、13.8%、27.1%、67.2%であった(P<0.0001)。第2分位を基準とした場合、COVID-19の重症・重症リスクの調整オッズ比(AOR)(95%CI)は、FBG分位ごとに、それぞれ25.33(2.77、231.64)、1.00(基準)、3.13(0.33、29.67)、10.59(1.23、91.24)、38.93(4.36、347.48)であった(P < 0.001)。

 


結論
我々は、COVID-19を有する非糖尿病患者におけるFBGと重症・重篤な状態のリスクとの間にJ字型の関連性を示す証拠を提供し、直下値は4.74-5.78 mmol/Lであった。



<hr> 



The association of diabetes and the prognosis of COVID-19 patients: a retrospective study

Zhelong Liu , et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108386


目的

本研究では,COVID-19の糖尿病患者の予後に,既往の血糖コントロールと抗糖尿病薬・降圧薬の院内使用が及ぼす影響を評価した。

方法

本レトロスペクティブコホート研究では,同済病院(中国・武漢)から COVID-19 の検査値が確認された入院患者を連続して登録した.糖尿病のない患者を年齢、性別、併存疾患に基づいて糖尿病患者とマッチングさせた。すべての患者を臨床エンドポイント(退院、ICUへの転院を含む悪化、即死)まで追跡調査した。データと転帰は医療記録から抽出して解析した。

結果

本研究では,糖尿病の既往歴のある64例を対象とし,対照群として糖尿病のない128例のマッチした患者を対象とした。糖尿病患者では、糖尿病の悪化率が高かった(18.8%対7.8%、p=0.025)。多変量回帰では、HbA1c(オッズ比3.29、95%信頼区間1.19-9.13、p=0.022)を用いた血糖コントロールを行っていた患者では、悪化するオッズが増加しており、レシーバー・オペレーティング特性(ROC)曲線では、HbA1cが8.6%(70mmol/mol)が最適なカットオフ値として同定された。一変量解析では,院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は,悪化のリスクの増加とは関連していなかった。

結論

COVID-19 の糖尿病患者では,特に HbA1c のコントロールが不良な患者では悪化のリスクが高く,最適カットオフ値は 8.6%であった.院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は,糖尿病患者における悪化のオッズの増加とは関連していなかった.


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2020年8月26日水曜日

multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19 剖検例

COVID-19に関連する小児の多系炎症症候群(MIS-C)を持つ11歳の小児が心不全を発症し、1日後に入院後に死亡した症例を報告


SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome

The Lancet Child & Adolescent Health 

Published:August 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30257-1

https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(20)30257-1/fulltext#%20


病理組織学的検査では、炎症性細胞の浸潤を特徴とする心筋炎、心膜炎、心内膜炎が認められた

子顕微鏡で心臓組織を分析したところ、心筋細胞、毛細血管内皮細胞、心内膜内皮細胞、マクロファージ、好中球、線維芽細胞など、いくつかの細胞タイプの細胞外コンパートメント内に、Coronaviridaeファミリーと同じ大きさと形状の直径70〜100nmの球状のウイルス粒子が確認された

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)関連肺炎は軽度で,肺胞腔内のパッチ状滲出性変化と軽度の肺炎球過形成を認めた

SARS-CoV-2 RNA は、E(エンベロープ)遺伝子に設定されたプライマーとプローブを用いたリアルタイム RT-PCR により、死後の鼻咽頭スワブから、心臓組織および肺組織から検出された


者は心原性ショック、急性左室機能障害、および心筋炎の徴候を呈し、生命を脅かす状態に陥る可能性があることを示唆


COVID-19を有する小児の心機能障害に関与する可能性のある機序としては、重度の全身性炎症状態に伴う心筋梗塞や浮腫、SARS-CoV-2による直接的な心筋損傷、ウイルス性肺炎に伴う二次的な低酸素症などが考えられる


小児のMIS-C発症の素因となるかはまだ不明であるが、本症候群の病態を理解するためには、潜在的な遺伝的決定因子のさらなる調査が重要である


SARS-CoV-2はRT-PCRと電子顕微鏡検査で心臓組織中に検出された。全身性の炎症が認められ,最終的には多臓器不全へと進行したが,臨床所見,心エコー検査,検査所見から,心不全が死亡の主な原因であることが強く示唆された

筋炎はおそらくウイルスによる心細胞への傷害に対する一次反応であったと考えられる。

第一に、心筋細胞の感染は、おそらく細胞傷害に反応して局所的な炎症を引き起こし、ウイルス誘発性傷害と炎症反応の両方が心筋細胞の壊死を引き起こす可能性がある。好中球にウイルス粒子が認められたことは、ウイルス誘発性炎症の考えを支持するものである。また、心内膜の内皮細胞への感染は、SARS-CoV-2の他の臓器や組織への血行性の広がりをもたらす可能性がある。


MIS-Cに罹患した小児の心臓組織にウイルス性粒子が存在することを記録した筆者らの知る限りで初めてのものとのこと


<hr>

わざわざ “multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19”とすべきかどうかも議論が必要だと思う

Covid-19:身体的距離 2m?あるいは1m? 単一の固定された物理的距離の規則ではだめ

ARS-CoV-2の感染を減らすために、個人間の物理的な距離(1~2メートル)を規定している規則は、呼吸器の飛沫の大きさという時代遅れの二項対立的な概念に基づいています。これは、すべてのサイズの液滴が捕捉され、それが数秒でメートル上にそれらを運ぶようにそれらを集中して保持する吐出された湿った高温の乱流ガスのcloud(雲)によって移動される呼吸器の排出物の物理学を見落としている

単一の固定された物理的距離の規則ではなく、リスクを決定する複数の要因をよりよく反映した段階的な推奨を提案


Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19?

BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3223 (Published 25 August 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m3223

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3223.short




<hr>


CDCは"social distance"という言葉を推しているようだ

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/social-distancing.html




2020年8月25日火曜日

コロナ再感染

中国武漢ウィルス


<hr>IDSAのガイドライン 最近 アップデートされていた

Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19

Published by IDSA on 4/11/2020. Last updated, 8/20/2020

https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/

<hr>

世間で、ワクチンが効かないなど、集団免疫の意味が無いだの騒いでいるようだが・・・原著を見たいものだ


香港男性がコロナ再感染、2種類のウイルス株確認 世界初の実証

ロイター

[香港 24日 ロイター] - 香港大学の研究者は24日、新型コロナウイルス感染症から回復した男性が4カ月半後に再感染したことを確認したと発表した。実証された再感染のケースとしては世界初。研究者は、集団免疫が獲得されても、ウイルスの流行が継続する可能性を示唆しているとの見方を示した

https://news.yahoo.co.jp/pickup/6369199


https://nationalpost.com/news/world/scientists-confirm-first-official-case-of-coronavirus-re-infection-in-a-hong-kong-man

“Our findings suggest that SARS-CoV-2 may persist in humans,” Kwok-Yung Yuen and colleagues said Monday in a paper accepted for publication in the journal Clinical Infectious Diseases. The findings are reminiscent of the coronaviruses that cause the common cold, and suggest SARS-CoV-2 may continue to circulate “even if patients have acquired immunity via natural infection or via vaccination,” they said.


文献はここのはずだが・・・速報版なし

https://academic.oup.com/cid


<hr> 再感染無症状というところが救いか


Covid-19: Hong Kong scientists report first confirmed case of reinfection

BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3340 (Published 26 August 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m3340

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3340.short?rss=1


香港の33歳の男性が、Covid-19の再感染が初めて確認されたと報告されています。


香港大学医学部微生物学教室の研究者らは、この患者の2つのエピソードは、明らかに異なるゲノム配列を持つウイルス株によって引き起こされたことを発見しました。その結果はまだ発表されていませんが、8月24日にClinical Infectious Diseases誌に掲載されました。


"この男性が最初にこの感染症を発症したのは3月のことで、おそらくロンドンから一緒に仕事をしに来た同僚から感染したものと思われます。その時、彼は非常に軽い症状を持っていたし、コビド19の陽性反応を示した。"と、研究チームのメンバーであり、大学医学部の臨床教授でもあるイワン・ファン・ンガイ・フン氏は述べている。


"香港でCovid-19の陽性が確認されたすべての患者は、観察、対症療法、感染予防のために入院しており、2回陰性となるまで3週間入院していました」とHung氏は付け加えた。"その後、4ヶ月半後にスペインに1週間滞在していた彼が香港に戻ってきたとき、香港に到着したときに誰もが検査を受けるため、彼は帰国後に検査を受けました。彼は無症状でしたが、それでも陽性反応が出て、かなり高いウイルス負荷を持っていました。


"短命」免疫

研究チームのプレスリリースによると、第1回感染時と第2回感染時のウイルスの間で、合計24個のヌクレオチドが異なっていたという。アミノ酸の違いは9つのタンパク質に見られ、その中には1回目の感染からのウイルスにのみ存在していたORF8タンパク質の58アミノ酸の切り捨てが含まれていた。今回の所見は、自然感染後の後天的な免疫は短命である可能性を示唆している。


"ワクチン接種は、以前に感染した人にはまだ考慮されるべきである "とHung氏は述べた。彼は、開発中のワクチンは「この種の突然変異からはかなり安全である」と指摘した。しかし、ウイルスが大きく変化する可能性があるので、現在試験中のワクチンは効かないかもしれません。

彼は、再感染の証拠は驚くべきものではないと述べ、他のオブザーバーもこの見解を支持している。

イギリスのイースト・アングリア大学の医学教授ポール・ハンターは、「あまり驚くべきことではないはずだ。しかし、これが文書化されることが重要です。コメンテーターは以前から、免疫力は永久的なものになる可能性は低く、数ヶ月しか持たないかもしれないと言ってきました」と述べています。

"軽症者と重症者では抗体反応の強さが異なり、その後のレベルの低下を考えると、軽症者は重症者よりも免疫の持続期間が短くなる可能性があります。"


ワクチン研究への影響について、ロンドン衛生熱帯医学大学院の微生物病原学教授ブレンダン・レン氏は、「世界で300万人以上のコビド-19の症例がある中、SARS-CoV-2への再感染の可能性が報告された最初の症例は、文脈を考慮に入れる必要がある」と述べています。

ウイルスは時間の経過とともに自然に変異することが予想されます。これは非常に稀な再感染例であり、Covid-19ワクチンを開発するための世界的な推進を否定すべきではありません。"

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<hr>日本の左巻きマスコミは、最後の部分を省略して、ワクチン無効のみを騒ぐのであった

Club Cell Secretory Protein-16 (CC16) :COPDリスクとの関連



A Protective Role For Club Cell Secretory Protein-16 (CC16) In The Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Maria E. Laucho-Contreras, et al.

Eur Respir J. 2015 Jun; 45(6): 1544–1556.

Published online 2015 Feb 19. doi: 10.1183/09031936.00134214

喫煙者とCOPD患者では気道CC16免疫染色が減少しており、COPDの重症度の増加とともに減少した。マウスをCS(喫煙)に曝露すると気道CC16の発現が低下した 

CC16-/-マウスは、WTマウスに比べて、CS誘発性肺気腫、気道リモデリング、肺炎、肺胞細胞アポトーシス、気道MUC5AC発現、およびよりコンプライアンスの高い肺を有していた。 

これらの変化は、CC16-/-肺における核因子κB(NFκB)活性化の増加と関連していた。CS 誘発急性肺の変化は、CC16 のアデノウイルス媒介の過剰発現によって逆転した。




Protective effect of club cell secretory protein (CC-16) on COPD risk and progression: a Mendelian randomisation study

Stephen Milne, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/24/thoraxjnl-2019-214487.full

背景 

anti-inflammatory pneumoprotein club cell secretory protein-16 (CC-16) は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の臨床発現と関連している。メンデル無作為化(MR)解析を用いて、血清中の CC-16 レベルが COPD の発症リスクや進行リスクに因果関係があるかどうかを調べることを目的とした。


方法 

2つのCOPDコホート(Lung Health Study (LHS)、n=3850、ECLIPSE、n=1702)における血清CC-16のゲノムワイド関連性メタアナリシスを行った。次に、血清CC-16が「COPDリスク」(International COPD Genetics Consortium/UK-Biobank datasetにおける症例状態、n=35 735 COPD症例、n=222 076対照)および「COPD進行」(LHSおよびECLIPSEにおける1秒間の強制呼気量の年間変化)に及ぼす因果関係を明らかにするために、MR分析の instrumental variablesとしてCC-16関連一塩基多型(SNP)を使用した。また、Lung Expression Quantitative Trait Locus Studyの肺組織サンプルを用いて、CC-16に関連するSNPと遺伝子発現との関連を調べた。


結果 

血清CC-16レベルと独立に関連する7つのSNPを同定した(p<5×10-8);そのうち6つは新規のものであった。MR解析では、血清CC-16値の上昇がCOPDリスク(MR推定値(SE)-0.11(0.04)、p=0.008)および進行(LHSのみ、MR推定値(SE)7.40(3.28)、p=0.02)に対して保護的な因果関係が示唆された。また、5つのSNPは、CC-16をコードする遺伝子SCGB1A1を含むいくつかの遺伝子の肺組織における遺伝子発現にも関連していた(偽発見率<0.1)。


結論 

COPD コホートにおける血清 CC-16 レベルに関連するいくつかの新しい遺伝的変異を同定した。これらの遺伝的関連は、血清中のCC-16がCOPDのリスクとその進行に因果関係がある可能性を示唆しており、その生物学的基盤についてはさらなる調査が必要である。


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2020年8月21日金曜日

気管支拡張でも血中好酸球増加群では吸入ステロイド効果有り?


主な所見は

1)気管支拡張症のうち、好酸球数 3%以上 or 150 細胞数以上/μLの成人例サブグループにおいて6ヶ月FP(フルチカゾン・プロピオン酸)吸入治療によりQOL有意に改善

2)アウトカム改善は、好酸球増加(好酸球 3%以上 or 150 細胞数以上/μL)でFP投与されてない症例でも、好酸球増加してない(好酸球 3%未満 or 150 細胞数未満/μL)もしくはFP投与されてない症例でも、観察されなかった

3) 好酸球数 3%以上 or 150 細胞数以上/μLで、FP治療された患者のQoL統計学的有意改善は、非喘息・非COPDのいわばpureな気管支拡張症でも確認された

4) 比率差において好酸球数が3%以上または150個/uL以上でFPを投与した患者では、統計学的には有意ではないが、FPを投与しなかった患者と比較して増悪率の低下という点で差が観られた。


Blood eosinophils predict inhaled fluticasone response in bronchiectasis

Stefano Aliberti,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000453; 

DOI: 10.1183/13993003.00453-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/2000453


血中好酸球数が高い気管支拡張症患者には、臨床的に意義のある QoL の改善という点で ICS の効果があるのではないかと仮説を立て、気管支拡張症患者における ICS の QoL への影響を評価することを目的とした無作為化二重盲検対照試験の無計画な事後分析を実施


臨床的にも放射線学的にも有意な気管支拡張症の成人がスペインの単一施設に登録

嚢胞性線維症を有する患者、喘息やABPAを併発している患者は除外した。安定した臨床状態の患者(増悪から4週間後)を対象に,250μg×2回/日または500μg×2回/日の吸入型フルチカゾンプロピオン酸塩(FP)を6ヵ月間投与する群と,無投与群に無作為に割り付け

主要評価項目は,6ヵ月間の治療後のSt. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)スコアの臨床的に有意な変化(4点以上)

ベースライン時の血中好酸球の割合(3%未満:低血中好酸球-低Eos群vs.≧3%:高血中好酸球)を基準に4群を検討

気管支拡張症研究における好酸球のカットオフ値の科学的根拠が乏しいことから、コホートでは好酸球数の3%を任意のパーセンテージの中央値とした

好酸球数の絶対値のカットオフ値150 cells/uLを用いて同様の解析を行った(<150 cells/uL:低Eos群 vs.≧150 cells/uL:高Eos群)

COPDと診断された患者を除外して感度解析を行ったところ、当初登録された86名のうち、High Eos群42名(48.8%)、Low Eos群44名(51.2%)であった。High Eos群では13例(31.0%)が治療を受けなかったが、29例(69.1%)がFPを投与された。

低Eos群では16人(36.4%)が治療を受けていないのに対し、FPは28人(63.6%)が治療を受けていた。ベースライン時の4群間では,年齢,性別,FP投与,SGRQ値に統計学的に有意な差は認められなかった


試験集団全体のうち、高Eos群では、FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下(4ポイント以上)が認められた[15(51.7%)VS. 高Eos群では,SGRQ総変化量の中央値(IQR)は,FP投与群で-4.1(-9.7;0.4),非投与群で-1.6(0.7;3.1)であった(p値:0.002)

高Eos群では、フォローアップ3ヵ月後の時点でmMRC尺度が3-4の人の割合がFP非投与群で有意に高く(23.1% vs. 0.0%;p値:0.03)、増悪率はFP非投与群の方が高いことが示された。

6ヵ月後の平均FEV1はHighE群では統計学的に有意な差は認められなかった。

LowE群では,FP投与群とプラセボ群を比較しても,QoLの統計学的に有意な改善は認められなかった[10例(37.0%)vs. 1例(6.7%),p値=0.06]。

LowE群における増悪率、6ヵ月後の平均FEV1、MRC3~4の割合には統計学的に有意な差は認められなかった。

また,COPDを併発している患者を除外して感度解析を行った結果,上記所見を確認した(High Eos群でSGRQ≧4点の変化。高エオス群におけるSGRQ≧4点の変化率:FP投与群47.4% vs.プラセボ投与群0.0%)を確認した。対プラセボ投与群では0.0%、p値0.03)。)

COPD患者を除外したHigh Eos群では,SGRQの総変化量中央値は,FP投与群vs.非投与群で-3.7(-8.5; +5.0)vs.1(+0.4; +2.7)であった(p値=0.02).

好酸球絶対数の150cells/uLカットオフを用いて,高Eos群(≧150cells/uL,n=63名)では,FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下(≧4点)が認められた[21名(47.7%)vs. 0名(0.0%),p値=0.0001]。

 高Eos群では、SGRQ総変化の中央値(IQR)は、FP投与群では-3.1(-8.9;2.8)、FP非投与群では-1.6(0.4;4.2)であった(p値=0.003)。

低Eos群(<150 cells/uL; n=23人)では,SGRQの低下(≧4点)またはSGRQの総変化量の中央値(IQR)の有意差は,対Eos群とFP非投与群との間には認められなかった.

COPD併存の患者除外ベースの感度分析では、上記所見(High Eos群:sGRQ 4点以上の変化: FP群 47.4% vs プラシーボ 0.0% p-値 0.03)

COPD患者除外後、SGRQ中央値total changeは FP治療群 vs 無治療群  -3.7(-8.5; +5.0) vs +1(+0.4; +2.7) (p-value=0.02)

好酸球絶対数の150cells/uLカットオフを用いて,高Eos群(≧150cells/uL,n=63名)では,FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下(≧4点)が認められた[21名(47.7%)vs. 0名(0.0%),p値=0.0001]。

 高Eos群では、SGRQ総変化の中央値(IQR)は、FP投与群では-3.1(-8.9;2.8)、FP非投与群では-1.6(0.4;4.2)であった(p値=0.003)。

低Eos群(<150 cells/uL; n=23人)では,SGRQの低下(≧4点)またはSGRQの総変化量の中央値(IQR)の有意差は,対Eos群とFP非投与群との間には認められなかった.

また,COPDを併発している患者を除外して感度解析を行った結果,高Eos群(≧150 cells/uL)のSGRQ≧4点の変化率は,FP投与群では43.3%,プラセボ投与群では0.0%であった。プラセボ投与群では0.0%、(p値=0.002)

 COPD患者を除外した高Eos群(150cells/uL以上)では,SGRQ総変化量中央値は-1.1(-8.5;+3.5)vs.プラセボ群では+1(+0.1;+3.5) FP投与群vs.非投与群では+1(+0.1; +4.2)(p値=0.03)。




2020年8月20日木曜日

SARS-CoV-2:授乳からのリスクは少ない?

母乳"サンプルからも replication-competent virus は検出されなかった"


母乳やmilk bankを通した授乳へ安心感をあたえる知見

だが、データサンプルが限定的で、selection biasの可能性、検査方法・サンプル採取法など検討が必要

Evaluation for SARS-CoV-2 in Breast Milk From 18 Infected Women

Christina Chambers,  et al.

JAMA. Published online August 19, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.15580




2020年3月27日から5月6日の間に、SARS-CoV-2感染が確認された18人の女性(77.7%の白人非ヒスパニック、平均年齢34.4歳[SD、5.2歳])を登録した。その子の年齢は新生児から19ヵ月までであった。

女性は1~12検体を提供し、合計64検体をSARS-CoV-2 RT-PCR検査の陽性結果の前後のさまざまな時点で採取した。1 名を除くすべての女性に症状のある疾患があった(図)。1 名の母乳サンプルから検出可能な SARS-CoV-2 RNA が検出された。陽性サンプルは症状発症日に採取されたが、症状発症の2日前に採取された1サンプルと、12日後と41日後に採取された2サンプルは、ウイルス性RNAの検査で陰性であった。母乳で育てられた乳児は検査されなかった。ウイルスRNAが陽性であったサンプルを含め、どのサンプルからも replication-competent virus は検出されなかった







SARS-CoV-2感染防御はメモリーT細胞が大きな役割を果たす

液性免疫であるSARS-CoV-2-特異的抗体検出率は限られているが、T細胞反応が殆どに観察されメモリーT細胞反応が大きな役割を果たすかもしれない


記憶B細胞の反応は短命になる傾向があることも示されています。SARS-CoV-1への感染(Channappanavarら、2014年;Tangら、2011年)。

対照的に、記憶T細胞応答は、何年も持続の可能性がある(Le Bertら、2020)。SARS-CoV-2特異的T細胞がヒトにおいて同定されている(Grifoniら、2020年;Ni et al.) 


スウェーデンのアウトカム明確となっているコホートを試料とした検討


Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild

COVID-19

Cell (2020). Takuya Sekine et al, 

DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.01

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2931008-4

SARS-CoV-2特異的メモリーT細胞は、COVID-19に対する長期的な免疫防御に重要であると考えられる。未曝露者、曝露家族、および急性期または回復期のCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2特異的T細胞応答の機能的および表現型を系統的にマッピング

急性期のSARS-CoV-2特異的T細胞は高度に活性化された細胞障害性表現型を示し、それは様々な重症度の臨床マーカーと相関していたが、回復期のSARS-CoV-2特異的T細胞は多機能であり、stem-like memory phenotypeを示した。

重要なことに、SARS-CoV-2特異的T細胞は、抗体血清陰性の家族や、無症候性で軽度のCOVID-19の既往歴を持つ回復期の患者で検出可能であった。

このデータセットでは、SARS-CoV-2が頑健で広範かつ高度に機能的なメモリーT細胞応答を誘発することを示しており、自然暴露や感染が重度のCOVID-19の再発を防ぐ可能性を示唆している。


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ワクチンの効果は一般的には特異的免疫グロブリン抗体で測定されることが多いが、新型コロナがパラダイムシフトとなるのだろうか?

2020年8月19日水曜日

ARIC研究コホート:HDLは感染予防的?

HDL値と宿主免疫の関連性


Major Lipids and Future Risk of Pneumonia: 20 year Observation of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Cohort

Sangmee Sharon Bae, et al.

Am J. Med.Published:August 15, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.07.022

https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30698-7/fulltext


背景

循環脂質は免疫応答の重要な調節因子として関与しており、脂質レベルの変化は感染症の重症度と相関している。しかし、将来の感染リスクに関する脂質レベルの長期的な予後予測は不明のままである。本プロジェクトは、ベースラインの脂質レベルが将来の重症感染症リスクと関連しているかどうかを調べることを目的としている。

方法

追跡期間の中央値が 20 年以上の米国の大規模なコミュニティベースの縦断的コホートである Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)研究から選ばれた 13,478 人を対象に、レトロスペクティブ解析を行った。肺炎による最初の入院は、病院の退院記録から同定した。Cox比例ハザードモデルを用いて、ベースラインの主要脂質レベル(総コレステロール、LDL-C、HDL-C、トリグリセリド)と肺炎の初回入院までの期間との関連を評価した。

結果

合計1969人(14.61%)の参加者が、追跡期間中央値21.5年の間に肺炎による入院を経験した。肺炎による入院のハザード比(HR)は、ベースラインのHDL-Cが10mg/dl増加するごとに0.90(95%CI 0.87-0.92)、ベースラインのトリグリセリドが10mg/dl増加するごとに1.02(95%CI 1.02-1.03)であった。HDL-Cとトリグリセリドはともに多変量調整後も肺炎による入院の有意な予測因子であった。このような関連は、ベースラインのLDL-Cまたは総コレステロール値では認められなかった。


 

結論

ベースラインのHDL-C値の低下とトリグリセリド値の上昇は、米国の大規模な縦断的コホートにおいて、長期的な肺炎による入院リスクの増加と強く関連していた。


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序文翻訳文

血漿脂質レベルは、アテローム性動脈硬化症や冠動脈性心疾患の病態において長い間研究されてきた(1)。しかし、血漿脂質およびリポタンパク質が宿主免疫においても重要な役割を果たしているという証拠が増えてきている(2-4)。細菌、ウイルス、寄生虫感染症の患者では血漿脂質レベルが変化しており(5-7)、脂質レベルの変化の程度は感染症の重症度と相関している(8、9)。活発な感染症患者を対象とした研究では、高密度リポタンパク質(HDL)と総コレステロール濃度が抑制されているのに対し、トリグリセリド濃度は上昇していることが示されています(10, 11)。

特にHDLは自然免疫応答に積極的に関与していることが示唆されています(4, 12)。先行する観察研究では、HDLコレステロール(HDL-C)と将来の感染症リスクとの間に保護的な関連性が示唆されています(2-7、12-20)。HDLは補体活性化と急性炎症反応に関与するタンパク質を含む免疫調節性粒子である(12, 21)。しかし、これまでの研究では、主に1回の入院でのHDLレベルに関連した短期的な感染症転帰が報告されており、将来の感染リスクに対する長期的な予後予測の意味合いは不明なままである。さらに、他の主要脂質と免疫応答との関係についての情報は少ない。

今回の研究では、13,000人以上の参加者を中央値で20年以上追跡した米国の大規模な地域密着型プロスペクティブコホートを用いて、ベースラインの主要脂質レベルが、肺炎の入院によって測定される将来の重篤な感染症リスクと関連しているかどうかを明らかにした。このプロジェクトの意義は、一般集団における重篤な感染症の予防のための潜在的なターゲットとして脂質プロファイルを同定することにある。

考察一部
今回の研究は、ベースラインのトリグリセリド値の上昇と将来の感染症リスクとの間に強い有意な関連があることを示した、一般集団を対象とした初めての大規模研究である。トリグリセリド値が高い患者は心血管系死亡のリスクが高く(38)、トリグリセリド値を下げると虚血性イベントの有意な減少につながる(39)。しかし、炎症状態に関するトリグリセリドレベルの影響は、研究間であまり一貫性がない。いくつかの研究では急性感染症時にトリグリセリドレベルが上昇することが示されているが(10、11)、デンマークの研究を含む他の研究では、トリグリセリドレベルと感染症の転帰との間に有意な関連はないことが示されている(6、20)。ほとんどの研究はサンプルサイズとフォローアップ期間が限られている。デンマークの研究では、多変量調整後のトリグリセリド値は感染症リスクとは関連していなかった。我々の研究では、トリグリセリド値の上昇は多変量調整後も肺炎による入院リスクの上昇と強く関連していることが示された。今回の研究は、他の研究では行われていなかった食後のトリグリセリドへの影響の可能性を排除して、空腹時の脂質プロファイルを厳密に測定できたことも強みとなっている。
以前の研究では、高トリグリセリド血症患者や急性炎症状態の患者では、HDL-Cの組成がより高いトリグリセリド含量を持つように変更されていることが示されている(40)。このようなトリグリセリドを多く含むHDL-C粒子は、その抗酸化機能を含む機能特性に異常があるように見える(41)。ここでは、各トリグリセリド四分位内のHDL-C四分位に応じて肺炎リスクを評価したところ、すべてのトリグリセリド四分位において、高HDL-Cは一貫して肺炎リスクの低下と関連していることがわかった。このことは、HDL-Cが宿主の免疫応答において保護的な役割を果たしているという先験的な仮説を支持するものである。興味深いことに、トリグリセリドの四分位が最も高い被験者では、HDL-Cの四分位にかかわらず、肺炎のリスクが有意に高かった。我々は、トリグリセリドの四分位が最も高い被験者は、トリグリセリドの濃縮によりHDL機能が変化した被験者であり、HDLレベルそのものよりも影響力があるのではないかと推測している。トリグリセリド富化リポ蛋白質が宿主免疫応答をどのように調節するかをよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。
現在の脂質修飾療法は心血管イベントの予防に主に用いられているが、今回の知見は、将来の感染症の予防にも有益であることを示唆している。今回の所見では、HDL-Cまたはトリグリセリドレベルを修飾する薬剤を開始することで、将来の感染症のリスクが低下することを確認することはできないが、心血管系の予防以外の理由から、健康的な脂質プロファイルを維持することが推奨されている。さらに、脂質レベルを修飾する非脂質製剤を処方する際には、可能であれば、特に将来の感染症のリスクが高い患者において、HDL-Cを増加させる薬剤を検討してもよいであろう。HDL-Cを増加させることの絶対的な利点は、トリグリセリドレベルが極端に高くない患者ではより大きくなる可能性が高い。

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A clear role for HDL in mitigating infectious agents is demonstrated by the transport of the trypanosome lytic factor lipopolysaccharide, and the inhibition of leukemogenic endogenous C-viruses
HDL species have been shown to transport a number of biologically active lipid species, notably sphingosine-1-phosphate (S1P)
HDL-S1P transport is highly associated with vasoprotection and antithrombotic activities, and HDL-S1P levels are inversely correlated with cardiovascular  disease[9]. 
Elegant studies have demonstrated that HDL transport microRNAs and deliver them in a directed manner to recipient cells, impacting gene expression  and inflammation, indicating that HDL have a role in endocrine signaling at multiple levels of regulation
HDL interact with monocytes and macrophages to affect the expression of cytokines and other stimulatory factors, contributing to the anti-inflammatory properties of HDL [11]. 
Recent work now indicates HDL transport cytokines, establishing a novel mechanism for regulating the inflammatory and immune activities [12&&,13].
HDL frequently remodel in response to environmental cues and transport cargo to recipient cells, likely in a cell-specific manner that is not yet elucidated. 
This process closely emulates the activity of immune cells, scavenging for foreign substances, sequestering harmful particles, and presenting identifying markers for adaptive response. 

Recent studies demonstrate that circulating HDL acquire signal in glipids ,  microRNAs, and infectious agents, and deliver these contents to recipient cells to elicit a physiological response. 
Emerging findings that HDL also transport cytokines indicate HDL species are mechanistically involved in mediating immune responses. It is well appreciated that HDL functions beyond transporting cholesterol, and accumulating evidence suggests that HDL have a primary role in immune function.

2020年8月18日火曜日

COPD治療困難への徐放モルヒネ投与

COPDや心不全を終末期医療の対象と考えてくれないので、呼吸困難にあえぐ終末期患者は、放置されている 

MSコンチンは“【効能・効果】 激しい疼痛を伴う各種癌における鎮痛”としっかり書かれているから日本では保険診療上使用できないことになる

徐放ではないもののコデインでは”各種呼吸器疾患における鎮咳・鎮静”が効能としてあり、喘息発作中および慢性肺疾患に続発する心不全や他の禁忌が無ければ保険診療上は使用可能となるはず

より軽症な場合でも薬剤不応性の呼吸困難を訴える対象者は多く、診療の現場で対応に苦慮


Effect of Sustained-Release Morphine for Refractory Breathlessness in Chronic Obstructive Pulmonary Disease on Health Status

A Randomized Clinical Trial

Cornelia A. Verberkt,  et al.

JAMA Intern Med.  Published online August 17, 2020. 

doi:10.1001/jamainternmed.2020.3134

疑問

進行した慢性閉塞性肺疾患による中等度から非常に重度の慢性息切れを有する患者において、定期的な低用量の経口徐放性モルヒネは、疾患特異的な健康状態を改善するか、あるいは呼吸器系の副作用を引き起こすか?


知見 

慢性閉塞性肺疾患患者 111 例を対象とした無作為化臨床試験において、モルヒネは慢性閉塞性肺疾患評価テストのスコアを有意に改善した。4週間の治療期間中、臨床的に関連する呼吸器系の副作用は発生しなかった。


意義 

中等度から重度の無呼吸の患者において,4 週間の定期的な低用量経口徐放性モルヒネの使用は,呼吸器系の副作用を引き起こすことなく慢性閉塞性肺疾患評価テストのスコアにプラスの効果をもたらす可能性があり,慢性無呼吸の緩和治療におけるモルヒネの現在の役割が確認された.


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重要性 

モルヒネは進行性慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の慢性的な息切れの緩和治療として使用される。呼吸器への悪影響と健康状態に関するエビデンスは乏しく、相反するものである。


目的 

COPD患者における疾患特異的健康状態(COPD評価テスト:CAT)、呼吸器の転帰、および息切れに対する定期的、低用量の経口徐放性モルヒネの効果を評価すること。


介入群 

参加者は無作為に、通常の経口徐放性モルヒネ10mgを1日2回投与する群とプラセボを4週間投与する群に割り付けられ、1~2週間後には1日3回投与に増やすことができた。


デザイン、設定、および参加者 

Morphine for Treatment of Dyspnea in Patients With COPD(MORDYC)試験は、4 週間の介入を行う無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。患者は2016年11月1日から2019年1月24日までの間に登録された。参加者は、肺リハビリテーションプログラム終了後に肺リハビリテーションセンターと2つの総合病院で募集した。最適な薬理学的治療および非薬理学的治療にもかかわらず、COPDおよび中等度から非常に重度の慢性息切れ(modified Medical Research Council [mMRC] breathlessness grades 2~4)を有する外来患者を対象とした。合計1380人の患者がスクリーニングされ,916人が不適格で,340人が参加を辞退した.


主なアウトカムと測定方法 

一次アウトカムはCATスコア(スコアが高いほど健康状態が悪いことを示す)と二酸化炭素の動脈分圧(Paco2)であった。

副次的転帰は、過去24時間の息切れ(数値評価尺度)であった。データは治療意向別に解析した。mMRCグレード3~4の参加者を対象にサブグループ解析を実施した。


結果 

被験者124人中111人が解析対象となった(平均年齢65.4[8.0]歳、男性60人[54%])。

CATスコアの差はモルヒネ群で2.18ポイント低かった(95%CI、-4.14~-0.22ポイント、P=0.03)。

Paco2の差はモルヒネ群で1.19mmHg高かった(95%CI、-2.70~5.07mmHg;P = 0.55)。息切れは変わらなかった。

最悪の息切れはmMRCグレード3~4の参加者で改善した(モルヒネ群で1.33ポイント低下;95%CI、-2.50~-0.16ポイント;P = 0.03)。

モルヒネ群54人中5人(9%)、プラセボ群57人中1人(2%)が副作用のために参加を取りやめた。モルヒネ関連の入院や死亡は発生しなかった。


結論と関連性 

この無作為化臨床試験では、Paco2に影響を及ぼすことなく、また重篤な副作用を引き起こすことなく、COPD患者の疾患特異的な健康状態を改善するために、低用量の定期的な経口徐放性モルヒネを4週間投与した。

最悪の息切れは mMRC グレード 3~4 の患者で改善した。 mMRC グレード 3~4 の患者を対象とした大規模な無作為化臨床試験で、より長期の追跡調査が必要である。


試験登録 ClinicalTrials.gov 識別子. NCT02429050

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02429050


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呼吸困難のVAS評価も最近レビューされている


Minimal clinically important differences in average, best, worst and current intensity and unpleasantness of chronic breathlessness

Magnus Ekström, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902202; DOI: 10.1183/13993003.02202-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/1902202


背景 

慢性的な息切れは壊滅的な結果をもたらす。現在の強度の最小臨床的に重要な差(MCID)は、100mmのビジュアルアナログスケール(VAS)で9mmと推定されている。一般的に使用されている “dimensions and recall periods”のMCIDを決定することを目的とした:慢性的な息苦しさの過去24時間の現在の不快感と現在、平均、最高、最悪の強度。


方法 

これは、重症の慢性息切れ患者を対象に、モルヒネとプラセボを7日間投与した無作為化比較試験の二次解析である。息切れスコアは、100mm VASで毎晩日記を用いて自己申告した。各スコアの改善のためのMCIDをアンカーベース法と分布ベース法を用いて推定した。


結果 

283名の参加者(平均年齢74.2歳、男性63%、COPD 58%、修正医学研究評議会(mMRC)スコア3~4の87.0%)を対象とした。アンカーベースの息切れスコアのMCIDは-13.9mm~-9.5mmであった。アンカーを変えて使用した場合のMCIDは、すべての参加者と、より重度の息切れ(mMRC 3-4)の参加者で同様であった。分布に基づく効果の大きさは、小(-4.7~6.3mm)、中程度(-9.4~12.5mm)、大(-15.0~20.0mm)に分類された。異なるスコアを用いた試験のサンプルサイズが提案された。ベースラインからの相対変化よりも、絶対変化のMCIDの方が安定していた。


結論 

100mmのVASで約10mmの改善は、慢性的な息切れの指標(現在の強さ、不快感、過去24時間の平均、最高・最悪の強さ)を用いて、治療試験における臨床的有用性と効果を評価する上で、臨床的に意味のあるものである可能性が高いと考えられる。


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別論文だが・・・ anchor-法

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0885392420304322

MCIDs were determined using the anchor-based method in accordance with guidelines. Anchor-based methods determine the mean change in the score of interest (breathlessness) over time for people who experienced a change in another relevant and meaningful variable (anchor). We calculated the MCID as the mean change for each breathlessness score associated with a one unit's change in the breathlessness GIC from baseline, using linear regression. 

2020年8月17日月曜日

閉塞型睡眠時無呼吸:night-to-night variability

閉塞型無呼吸の検査は保険の縛りもあり1回のみが普通(業者依頼の場合、2回ルーチンに施行してくれる場合もある)

以前は"first night effect"がうるさくて学会で発表する場合やられるので最低2回が普通だったが、最近は保険のため・・・1回での判定が普通になり、NtNVと称せられる変動は日常臨床から省かれてしまった。


“data derived from PSG, respiratory polygraphy or a validated HSAT device (inclusive pulse oximetry)”と書かれており、いわゆる簡易PSGも含むデータのようだ




Night-to-night variability of respiratory events in obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/13/thoraxjnl-2020-214544


背景 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)の診断には、1回のみの診断用睡眠試験を使用するのが現状である。しかし、 明確にnight-to-night variability (NtNV) が存在する

 方法 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)が疑われる、または診断された成人で、複数の睡眠検査を受けた場合の呼吸器イベントの NtNV を評価した。データソースは、2019年1月23日までのPubMed、Cochrane、Embaseとした。エビデンス合成にはランダム効果モデルを用いた。moderator analysisには、mixed-effects regression analysisを行った。 

本研究は PROSPERO(CRD42019135277)に登録

結果

同定された2143論文のうち、3250人の参加者からなる24研究が含まれていた。 

1st nightと2nd nightの平均Apnoea-Hypopnoea Index (AHI) difference 差は-1.70/時(95%CI -3.61~0.02) 

REM time difference (first to second night) は、平均AHIの差と有意に正の相関(β係数0.262(95%CI 0.096~0.428))。 

平均では、全参加者の41%(95%CI 27%~57%)が、from night to nightの respiratory events>10/hourの変化を示した。 

さらに、被験者の49%(95%CI 32%~65%)では、sequential 睡眠試験で OSA severity class (severity thresholds at 5/hour, 15/hour and 30/hour) の変動が1回以上の変動があった


 

診断閾値(5/hour, 10/hour or 15/hour)に応じて、各々、平均12%(95%CI9%~15%)、12%(95%CI8%~19%)、10%(95%CI8%~13%)の患者が、”first night due to single night testing”のために診断不能となっていたことが分かる



結論 

連続した2つの試験夜の平均AHIにはグループレベルでの有意差はなかったが、呼吸器イベントの個人内NtNVには顕著な差があり、OSAが疑われる患者の誤診と誤分類につながっていた。

COPD急性増悪:抗生剤再投与による効果は乏しい

COPD急性増悪は波状的に再発する場合が多く、筆者等のdiscussionにも、「ほとんどのCOPD増悪は約10日間続くが、中にはそれ以上続くものもあり、5週間後には25%が完全に回復していない場合もある。COPDの増悪のもう一つの特徴は、8週間以内に再び増悪を起こすリスクが高いことである。最初の増悪の14日後に測定された血清C-反応性蛋白(CRP)濃度の上昇が2回目の増悪の予測因子であることを報告しており、炎症反応を正常化できなかった場合には、次の増悪(再発)を引き起こす可能性があることを示唆」しているという記述がある

細菌感染と好中球性炎症、それに呼吸器系ウィルスが前後に関与していることが想定されるが、持続的なCRP増加は、細菌感染性成分を伴わない残存気道炎症負荷が主な原因であることが示唆され、実際喀痰中の細菌培養率も低く、抗炎症治療を主と考えるべきではないかという仮説が提示される


それを示唆する報告

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喀痰の多量化または喀痰量の増加に伴う増悪は、抗生物質で治療され、増悪の早期解決と次のAECOPDまでの時間の延長につながる。しかし、抗生物質による治療にもかかわらず、回復はしばしば遅れる。患者の4分の1以上がその後の8週間の間に別のイベントを経験する一方で、25%が5週間までにベースラインまで回復せず、3ヶ月までには3分の1以上の患者が回復しない。これらの再発イベントは死亡率の大幅な増加と関連しており、これにより、病院の再入院を回避することを目的とした医療サービスに対する経済的なインセンティブがもたらされている。

以前、我々は増悪後14日目に測定した血清C反応性蛋白(CRP)が、増悪後50日以内に再び増悪を経験した患者(再発増悪)では、増悪を経験していない患者(平均=3.4mg/dl)よりも高かったことを報告している。

最近の試験では、AECOPDの発症時にCRPをポイント・オブ・ケアで測定することで、健康状態のアウトカムに悪影響を及ぼすことなく、抗生物質治療を成功させることができることが実証されている。

Butler CC, Gillespie D, White P, Bates J, Lowe R, Thomas-Jones E, et al. C- Reactive Protein Testing to Guide Antibiotic Prescribing for COPD Exacerbations. New England Journal of Medicine. 2019;381(2):111-20. 

https://www.nejm.jp/abstract/vol381.p111

AECOPDの不回復に対する更なる抗生物質治療の有効性を評価した研究はなかった



Antibiotic Retreatment for Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Volume 202, Issue 4, Page 481-482, August 15, 2020. 

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201910-2058OC

根拠

COPDの増悪は回復しない傾向にあるが、このような長期化したイベントに対する再治療の有効性についてのデータはない。不完全に治癒したCOPD増悪に対してシプロフロキサシンをさらに投与することで、次のイベントまでの期間が延長するかどうかを検討した。

方法

この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、症状が持続し、かつ/または血清C-反応性蛋白(CRP)が8mg/L以上であるGOLDステージII~IVのCOPD患者を対象に、COPDの指標となる増悪から14日後(+/-3日後)に開始された、シプロフロキサシン500mgの経口薬またはプラセボを1日2回、7日間投与することで再治療を行った。主要評価項目は、90日以内の次の増悪までの期間であった。

結果

4つのセンターでスクリーニングされた826人の患者のうち、回復が不完全な144人が、シプロフロキサシン(n=72)またはプラセボ(n=72)の投与に無作為に割り付けられた。無作為化後90日以内に、シプロフロキサシン群では57%、プラセボ群では53%の患者が1回以上の増悪を経験した。次の増悪までの期間の中央値は、プラセボ群で32.5日(IQR 13~50)、シプロフロキサシン群で34日(IQR 17~62)であり、有意差は認められなかった(調整後ハザード比=1.07、95%CI 0.68~1.68、p=0.76)。治療群間では、QOLスコアや肺機能に有意差は認められなかった。


結論

COPD増悪後14日目に症状が持続し、かつ/またはCRPが上昇した患者において、シプロフロキサシンの追加コースを投与しても、プラセボと比較して効果は認められなかった。このことは、非回復性の増悪は進行中の細菌感染によって引き起こされるものではなく、抗炎症療法の対象となる可能性があることを示唆している。


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骨折・心血管疾患:ビタミンB12・葉酸サプリメント補給

表題で飛びついてしまったが、あんまりスッキリしない中身だった

" 高齢者を対象とした多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験内で、葉酸とビタミンB12を2年間補充して5~7年間の延長追跡調査"なんで、効果があったとしても経年的に影響は少なくなってるはず

血中濃度に関しても骨折リスクとは独立した因子となっている

そもそもホモシステイン濃度と骨折の関連性も一貫した知見はない・・・など

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The baseline total homocysteine concentration of the included participants was also different compared to our study (9.8–13.4 mmol/l versus 14.4 mmol/l). Interestingly, we found a lower fracture incidence for the group with higher total homocysteine concentration at baseline (>15.1 μmol/l). 

The findings were supported by the tendency toward fracture reduction in the total group, but not by the findings on osteoporotic fractures. Yet the numbers of cases were low in the stratified analysis and for this reason, these explorative findings should be interpreted with caution. Also, the participants in the treatment group with higher baseline homocysteine concentration had a steeper decline of total homocysteine concentration after the supplementation of folic acid and vitamin-B12 than the participants with lower baseline homocysteine concentration suggesting that the effect of the intervention was more pronounced in participants with higher total homocysteine concentration. This is in line with treatment of vitamin D deficiency, where the effect on serum parathyroid hormone concentration is greater when the baseline serum 25-hydroxyvitamin D is lower . 

In general, vitamin supplementation may show a threshold effect, working only in deficient people [23]. In a similar way of reasoning, the effects may soon disappear after discontinuation of supplementation. This follow-up study reports outcomes after a follow-up of 5–7 years, including treatment for 2–3 years only, thus, the effect of supplementation may be disappeared. Besides, from our previous findings of an increased risk of colorectal cancer with B-vitamins supplementation, we do not recommend supplementation of these vitamins in not-deficient general population [18].

It may be speculated that the latter indicates a (intracellular) B-vitamin deficiency . As known, B-vitamins lower total homocysteine concentration and play an important role in the homocysteine metabolism 

However, the studies of the relation between high homocysteine concentration and bone show conflicting results [25]. 

From the previous studies which reported an association between elevated total homocysteine concentration and fracture risk, it remains unclear whether this could be explained by disrupted one-carbon metabolism or whether residual confounding by other physiological and lifestyle factors that associate with hyperhomocysteinemia may play a role [25]. 

The one-carbon metabolism can be disrupted by vitamin-B12 and folate deficiencies. However, other causes of hyperhomocysteinemia are high intake of methionine, certain diseases (chronic renal failure, hypothyroidism and malignant tumors in the breast, ovary or pancreas) and ingestion of certain drugs [26, 27, 28, 29]. 

However, in our study, vitamin-B12 and folate level was not an effect modifier in the effect of the intervention on fracture risk, suggesting that different levels of vitamin-B12 and folate would not make a difference in the risk of fracture. Our population was also not deficient in B-vitamin measured by different methods (active vitamin-B12, HoloTC and MMA). Since the methods to detect vitamin-B12 and folate deficiency are under debate [30], due to its low biased value of B-vitamin level, the effectiveness of the intervention in the high homocysteine group might be explained by a subclinical deficiency of B-vitamins, that warrants further study.


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高齢者においては、ホモシステイン濃度の上昇と心血管疾患や骨折のリスクとの関連が観察され、ホモシステイン濃度を正常化する有効な方法は、ホモシステイン代謝に中心的な役割を果たすビタミンB群による治療であり、長年にわたり、いくつかの介入試験が行われてきたがほとんどが若年者を対象とした研究が含まれており、これらの知見を高齢者の集団に外挿することは困難。

骨の健康におけるビタミンB群のメカニズムはまだ完全には解明されていないが、ビタミンB群はコラーゲンの生成に影響を与え、用量依存的に骨芽細胞の代謝を変化させるようである。さらに、ビタミンB群の低レベルは、低骨ミネラル密度(BMD)および骨折リスクの増加と関連している。しかし、Gracia Lopezらによる最近のメタアナリシスでは、B-ビタミン補給後の骨折の有意な減少は示されなかった。しかし、冠動脈性心疾患の潜伏期間(曝露から死亡までの期間)は10年以上である可能性があり、さらに骨折に関してはより長期のフォローアップが必要。


Long-term effects of folic acid and vitamin-B12 supplementation on fracture risk and cardiovascular disease: Extended follow-up of the B-PROOF trial

Sadaf Oliai Araghi, et al.

Clinical Nutrition , Published:August 04, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.07.033

https://www.clinicalnutritionjournal.com/article/S0261-5614(20)30398-8/fulltext

背景と目的

 initial B-proofでは、ビタミンB群の補給に一貫性のない結果が出ていた。しかし、ビタミンB群の加齢性疾患への影響については議論が続いている。そこで、葉酸とビタミンB12の補給による介入が骨折や心血管疾患リスクに及ぼす長期的な効果(5~7年フォローアップ)を調査することであった。

方法

B-PROOF試験は、葉酸(400μg)とビタミンB12(500μg)を毎日2~3年間摂取することの効果をプラセボと比較して評価するように設計された多施設、二重盲検、無作為化プラセボ対照試験である(n = 2,919)の延長フォローアップ試験。

一次アウトカムは自己申告による骨折発生率

二次アウトカムはフォローアップアンケートで収集した自己申告による心血管系のエンドポイント


結果

合計1,298人(44.5%)が、中央値54カ月[51~58]の第2フォローアップラウンドに参加した(n = 662人、n = 636人、治療群対プラセボ群)。ベースライン時の年齢中央値は両群とも71.0歳[68.0-76.0]

追跡調査後の骨粗鬆症性骨折または任意の骨折リスク(HR:0.99、95%CI:0.62~1.59、HR:0.77、95%CI:0.50~1.19)、および心血管疾患または脳血管疾患リスク(OR:1.05、95%CI:0.80~1.44、OR:0.85、95%CI:0.50~1.45)に対する介入の効果は観察されなかった。

ベースラインのホモシステイン濃度による潜在的な相互作用は、骨粗鬆症および任意の骨折について観察され(それぞれp = 0.10および0.06)、総ホモシステイン濃度が高い(>15.1 μmol/l)治療群では任意の骨折のリスクが有意に低いことが示された。

年齢に依存した影響は認められなかった。



Fig. 1The effect of folic acid and vitamin-B12 on verified first osteoporotic fracture and any fracture in participants with complete follow-up (n = 1298) stratified by homocysteine tertiles (≤13.2, 13.2–15.1 and ≥15.1 mmol/l) in the adjusted model (p-for interaction = 0.10 and p = 0.06 respectively). Hcy = Homocysteine, HR = Hazard Ratio. 

結論

この研究では、B-PROOF試験で得られた以前のnull-findingを支持し、それを拡張したものであり、葉酸とビタミンB12の補給は高齢者の骨折リスクや心血管疾患に影響を及ぼさないことを、より長い追跡調査期間にわたって示している。しかしながら、総ホモシステイン濃度が高い人の骨折の減少にはB-ビタミンの補給が有益である可能性があり、この知見を再現する必要がある。


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2020年8月7日金曜日

気管支喘息:IL-5系バイオ製剤投与下のステロイド依存患者の減量法と副腎予備能の評価

抗IL-5あるいはIL-5Rモノクローナル抗体:メポリズマブ、ベンラリズマブ投与開始後の経口ステロイド減量の後顧的検討


92名の連続患者でOCS維持療法アドヒアランス確認患者

初回検査においてプレドニゾロン換算 5mg/day以下の減量を臨床症状に応じ許可し、24時間以上のOCS無服用、12時間以上前のICS使用を除外する


Prevalence and Recovery of Adrenal Insufficiency in Steroid-Dependent Asthma Patients Receiving Biologic Therapy

Eur Respir J . 2020 Jul 30;56(1):1902273. 

doi: 10.1183/13993003.02273-2019. Print 2020 Jul.

PMID: 32217655 DOI: 10.1183/13993003.02273-2019

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32217655/


There are a variety of techniques to assess adrenal reserve ; the insulin tolerance test  is  the  gold  standard  test  but impractical  outside  specialist  centres;  

副腎予備能のゴールドスタンダードは insulin tolerance testだが専門施設外では実施困難。そして、コートロシン:short tetracosactide test (SST; serum  cortisol measured before  and 30  and  60  minutes after parenteral injection of 250μg  tetracosactide)  が副腎予備能の信頼できる評価法としてしばしば用いられるが、過敏反応やアナフィラキシーのリスクを一部伴う 。結局、朝方の血中コルチゾール測定がシンプルで安価で、プライマリケアの外来でも実施可能な検査

日本ではちょっと異なるので注意:https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/103/4/103_878/_pdf

 

患者はコルチゾールが<133 nmol/LであればAIを持っていると考えられた。

これらの患者は現在の用量を継続し、ステロイドの予防措置を維持し、生物学的製剤の注射を受ける際には4~8週間ごとにコルチゾール測定を繰り返し、12ヵ月間追跡調査を行った。AI(副腎不全)を示唆する症状を報告した患者は、プレドニゾロンをさらに離脱させず、SSTによる検査を受けた。

コルチゾール値が133nmol/Lを超えていた患者は、プレドニゾロンを1ヶ月ごとに1mgずつ離乳させ、週4~8回の生物学的検査を受けた。

結果は、パラメトリックデータについては平均±SD、ノンパラメトリックデータについては中央値および四分位間の範囲として表される。単一変数の比較には、t検定(またはノンパラメトリック同等物)を使用し、適切な場合にはペア分析を行った。92人(54人の女性)の患者がこの解析に含まれた。

 全例がOCSの維持療法に加えて高用量ICS(ベクロメタゾンジプロビロン酸塩換算2000μg/日)を投与されていた。

65/92(71%)の患者はコルチゾール値が低く(<133nmol/l)、中央値68nmol/L(IQR 37-98)であった。 このうち、48/65例(74%)が1年以内に副腎機能を回復し、回復までの期間の中央値は20週間(IQR 12-28)であった。

17人(26%)の患者では朝のコルチゾールが持続的に低下しており、低用量プレドニゾロン3-5mgの投与を12ヵ月以上継続する必要があった。 

AIの発症とOCSの総投与期間や累積投与量との間には統計学的に有意な相関は認められなかったが、AI患者はAIなしの患者に比べてOCSの投与量が2倍近く、投与期間も長かったことが注目された

92例中35例(38%)がHPA axis 評価の一環として朝のコルチゾールに加えてSSTを実施した。SSTを実施しなかった患者(15/35人(43%))では  朝のコルチゾール中央値は86nmol/l(IQR:55-132、範囲13-214)で、プレドニゾロンを1日5mg服用していた。また、SSTに合格した患者の20/35(57%)では、朝のコルチゾール中央値が220nmol/l(IQR:183-250、範囲146-350)で、プレドニゾロンを1日平均3mg服用していた。

生物学的治療を受けているステロイド依存性喘息患者におけるAIの有病率と、OCSを離乳させた際のAIの消失に関する初めての実世界でのデータを提示。

OCSを離脱させ、無傷でHPAの回復を促すことで、患者は安全にステロイド予防を中止することができ、有害な薬剤への不必要な曝露を避けることができそう。

OCSの用量と期間とAIとの関連を報告している研究があるが(7, 8)、我々はそのような相関関係を見いだせなかったし、他の研究もそうではなかった(11)。 朝のコルチゾールレベルを測定することは、基礎疾患がプレドニゾロン用量<5mg/日-広く内因性の毎日の生産に相当する生理的閾値であると考えられているレベル-の削減を可能にしたら、副腎機能を評価するための実用的で安全な最初のステップである。

副腎系の動的検査は朝方の血中コルチゾール濃度低くプレドニゾロン 5mg/日以上の場合は副腎不全が強く示唆され避けるべき 

Our experience has shown that dynamic testing of the adrenal axis should be  avoided  in  patients  with  low  morning  cortisol  levels and  on  prednisolone  doses  >  5mg daily as both were highly indicative of AI.

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“呼吸困難負荷の場合、運動遂行能力や認知機能に悪影響を及ぼす”

“呼吸困難負荷の場合、運動遂行能力や認知機能に悪影響を及ぼす”


呼吸困難が実行機能、注意力、処理速度の低下と関連しているという現在の観察結果は、慢性呼吸器疾患が認知機能へ影響を与えることを意味する

認知機能では、「血液ガスの変化、肺機能の低下、持続的な喫煙、血管疾患、海馬容積の喪失、炎症性メディエーターに関連する神経細胞の損傷などの他の因子」も関与するが、呼吸困難により直接の影響をもたらすことを明示した報告となっている?


Experimental dyspnoea interferes with locomotion and cognition: a randomised trial

David Lawi,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000054; 

DOI: 10.1183/13993003.00054-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/2000054


背景 

慢性呼吸器疾患は認知機能障害と関連しているが、呼吸困難自体が認知に悪影響を及ぼすかどうかは実証されていない。また、呼吸困難を経験している被験者が関与する皮質ネットワークは、認知入力を必要とする他の作業中にも活性化されており、相互に干渉し合うことで負の影響を引き起こす可能性がある。

方法 

このランダム化クロスオーバー試験では、健康な成人40人を対象に、実験的に誘発された呼吸困難が運動や認知機能に悪影響を及ぼすかどうかを調査した。クロスオーバー条件は、負荷をかけない呼吸(unloaded breathing)と、inspiratory threshold loadを用いた負荷をかけた呼吸(loaded breathing)であった。 

運動量を評価するために、参加者はTimed Up and Go(TUG)テストによって評価された。 

認知機能は、カテゴリー言語流暢性検定および phonemic verbal fluency tests:言語流暢性テスト、トレイルメイキングテスト(TMTs)AおよびB(実行機能)、Wechsler Adult Intelligence Scale(WAIS)-IV(処理速度)からのCODEテスト、および direct and indirect digit span (working memory)によって評価された。


結果 

無負荷呼吸:unloaded breathingと負荷呼吸:loaded breathingのTUGテスト実施時間の平均差は-0.752秒(95%CI-1.012~-0.492秒)(p<0.001)であった。 

遂行機能、処理速度、ワーキングメモリは、特に負荷のかかっていない呼吸の間、負荷のかかっていない呼吸から始めた被験者の方が良好な成績を示した。

<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/2/2000054/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

結論 

今回のデータは、呼吸閾値負荷による呼吸困難の誘発が、健常成人の運動と認知機能に大きな影響を与えていることを示唆している。


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慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(COPD)は認知機能障害と関連している [1, 2]。それと並行して、一般人口の緩やかな高齢化は、認知に影響を与える神経変性疾患や脳血管疾患の有病率に強く影響を与えています[3]。COPDの有病率は加齢とともに増加している[4]ので、高齢の有病率の高い有病者が加齢による認知機能障害を呈しているのか、それとも有病率の高い有病者と認知機能の間に真の因果関係があるのかを理解することが重要である。COPDにおける認知機能障害の根本的な病態生理を説明するために、動脈血ガスの変化 [5]、持続的な喫煙、共存する血管疾患 [6]、海馬体積の減少、炎症性メディエーターに関連する神経細胞の損傷 [7、8]など、いくつかの仮説が立てられてきた。肺機能の低下、認知機能の低下、認知症の発症リスクの増加との関連も報告されている[9-11]。


Dyspnoea, the most common symptom of respiratory disease, has been associated with disrupted brain activity , self-consciousness  and gait control

However, the effect of dyspnoea, itself an “all-consuming and life-changing” experience, on cognition is less well studied. 

A first set of studies have demonstrated that experimental dyspnoea impairs affective picture processing, response inhibition and memory and face recognition , but more research is needed to study important aspects of dyspnoea–cognition interaction, including the interaction with locomotion.

Neural responses to affective pictures while anticipating and perceiving respiratory threat

psychophysiology Vol .54 No 2 Feb 2017 182-192

 

健康なヒトでは、正常な呼吸は自動的に脳幹の神経過程に由来し、意識的な知覚を生じさせず、運動や感覚の皮質資源を必要としない [13, 14, 20]。自発的な呼吸運動や発話中などの特定の状況下では、呼吸は皮質下皮質ネットワークによって操作されることがある [21]。また、呼吸器系の機械的特性の変化に反応して皮質主導の呼吸が行われることも報告されている[20, 22]。これに対応するネットワークには、一次運動野、補助運動野、皮質脊髄突起が関与している。さらに、最近のエビデンスでは、脳波によって示された大脳皮質の活性化が、高齢者の静かな呼吸に大きく寄与している可能性があることを示唆している[24]。


呼吸と同様に、歩行は若年成人では認知に依存すべきではない自動機能であると考えられている[25]。しかし、高齢者や神経精神疾患を患っている患者では、歩行制御は認知機能、特に実行機能に依存しており[26、27]、呼吸負荷によって活性化されるものと類似した大脳皮質ネットワークを共有している[28、29]。したがって、呼吸負荷に反応して活性化される大脳皮質ネットワークは、歩行などの認知入力を必要とする複雑な運動課題の際にも活性化される。



As a reliable measure of locomotion, the Timed Up and Go (TUG) test has largely been used in the elderly population [30] to identify poor clinical outcomes, such as cognitive impairment or dementia [31, 32]. 

More recently, an imaginary version of the TUG test, the imagined Timed Up and Go (iTUG) test, has been developed to evaluate the central control of locomotion [33].


In a preliminary study [15], we showed that progressive inspiratory threshold loading linearly increased the time to perform the TUG test and suggested that, among other mechanisms, a competition for cortical resources may account for the observed breathing–locomotion interference. imagined Timed Up and Go (iTUG) test

This study is designed to test the hypothesis that laboratory-induced dyspnoea would, in healthy young subjects, impact on gait control and cognitive function.

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(TUG と iTUG の時間差を delta time として算出した指標は身体機能および認知機能を包括的に捉えることができると考えられる」(https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjrmc/52/6/52_352/_pdf/-char/ja)そうで、


Beauchet O, Annweiler C, Assal F, Bridenbaugh S, Herrmann FR, Kressig RW, Allali G : Imagined Timed Up & Go test : a new tool to assess higher-level gait and balance disorders in older adults ? J Neurol Sci 2010 ; 294 :102.106

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022510X10001474


この研究では、PodsiadloとRichardsonによって記述されたTUGテストを使用しました。参加者は、明るい環境の中で、歩行補助具があればそれを使用して、自分で選択した通常の速度でTUGを行うように求められた。

TUGとiTUGの両方について、TUGを行った後、椅子に座った状態でTUGを画像化するという特定の順序で、被験者全員が1回の試行を行った。 

試験の前に、訓練を受けた評価者が試験手順について標準化された口頭指示を行った。被験者は着席し、肘掛けを使って立ち上がることを許可され、3m歩き、後ろを向いて歩き、椅子に戻って座るように指示された。ストップウォッチは「ready-set-go」というコマンドで開始され、被験者が座ると停止した。

 想像条件(iTUG)では、被験者は椅子に座り、TUG(iTUG)を行うことを想像し、それが終わったら「ストップ」と声に出して言うように指示された。

 被験者は目を開けた状態で行うか閉じた状態で行うかを選択することができた。

 ストップウォッチは "ready-set-go "の指令でスタートし、被験者が "stop "と発音すると停止した。


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2020年8月6日木曜日

アレルギー性気道炎症に於けるフェロトーシス:ステロイドとのsynergy効果など NAC・グルタチオンもね・・・

喘息とフェロトーシス

フェロトーシス(フェロプトーシス,Ferroptosis)は,「制御された細胞死」の一つで2012年にコロンビア大学のストックウェル教授のグループにより初めて報告されました。アポトーシスやネクロトーシスとの共通点(例えば,オルガネラの膨張,クロマチンの凝縮,膜の完全性の喪失)は無く,フェロトーシスを起こしている細胞は,細胞体積の減少やミトコンドリア膜密度の増加など,正常細胞と比べ形態的にはわずかな違いしかありません。また,生化学的プロセスも異なります。フェロトーシスは,鉄依存の過酸化脂質の蓄積に起因します。鉄は脂質過酸化を強く促進し,生じたROS(Reactive Oxygen Species,活性酸素種)が細胞の抗酸化システムの処理能力を超えると,酸化ストレスがタンパク質,核酸,脂質を損傷します。このように,酸化を受けた脂質は致命的な信号として機能し,損傷した物質の除去/リサイクルにつながる反応が開始します。




Induction of ferroptosis-like cell death of eosinophils exerts synergistic effects with glucocorticoids in allergic airway inflammation
Yanping Wu , et al.

はじめに 
好酸球はアレルギー疾患において重要な役割を果たしており、好酸球の死滅を促進することでアレルギー性気道炎症を効果的に抑制することができる。フェロトーシス(Ferroptosis)は最近報告された新しい細胞死の形態であるが、好酸球のフェロトーシスとその関連疾患についてはほとんど知られていない。本研究では、 ferroptosis-inducing agents (FINs) の好酸球死およびアレルギー性気道炎症に対する効果を調べ、グルココルチコイド(GC)との相乗効果の可能性を探ることを目的とした。

方法 
ヒトまたはマウスの末梢血から分離した好酸球をFINsとインキュベートし、好酸球のフェロプトーシスを評価した。アレルギー性気道炎症モデルマウスを用いて,FINs単独またはデキサメタゾン(DXMS)との併用によるin vivo効果を検討した。気管支肺胞液および肺組織を採取し、気道炎症を調べた。

結果 
ヒトおよびマウスの好酸球の細胞死を誘導した。 
FINsは好酸球にnon-canonical ferroptosisを誘導し、フェロトーシスに特有の形態学的特徴を生じ、鉄に依存したが脂質過酸化とは無関係であった。 
抗酸化物質であるグルタチオンとN-アセチルシステインは、FINによる細胞死を有意に抑制した。 
FINでの治療はin vivoで好酸球死を誘発し、最終的にはマウスの好酸球性気道炎症を緩和した。さらに、FINはDXMSとの相乗効果により、in vitroで好酸球死を誘導し、in vivoではアレルギー性気道炎症を緩和した。

結論 
FINは好酸球のフェロトーシス様細胞死を誘導することから、好酸球性気道炎の治療薬として、特にアレルギー性疾患の治療におけるGCとの相乗効果が期待できる。

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私にはさっぱり分からない





The regulatory mechanisms of ferroptosis: 
(1) iron metabolism mechanism, including HSPB1-TFR1, ATG5/7-NCOA4 pathway, IREB2 pathway, and Keap1-Nrf2 pathway;
 (2) system Xc-, including Xc-/GSH/GPX4, p53/SLC7A11 pathway, Keap1-Nrf2 pathway, and sulfur transfer pathway (methionine); 
(3) lipid metabolism mechanism, including p53-SAT1-15LOX pathway, ACSL4, and LPCAT3; 
(4) MVA pathway and FSP1-CoQ10-NAD(P)H pathway working cooperatively with GPX4 and GSH/GSSG to inhibit phospholipid peroxidation and ferroptosis. 

Abbreviations—ACSL4: acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; ALOX: arachidonate lipoxygenase; AA: arachidonoyl; AdA: adrenoyl; ABCB6: ATP-binding cassette subfamily B member 6; ATG5: autophagy-related 5; ATG7: autophagy-related 7; CoQ10: coenzyme Q10; Cys: cysteine; system Xc-: cysteine/glutamate transporter receptor; DMT1: divalent metal transporter 1; FTH1: ferritin heavy chain 1; FTL: ferritin light chain; FPN: ferroportin; FSP1: ferroptosis suppressor protein 1; Glu: glutamate; GCLC/GCLM: glutamate-cysteine ligase; GSH: glutathione; GSR: glutathione-disulfide reductase; GPX4: glutathione peroxidase 4; GSS: glutathione synthetase; Gly: glycine; HSPB1: heat shock protein beta-1; HO-1: heme oxygenase-1; IREB2: iron-responsive element binding protein 2; Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1; LOX: lipoxygenase; LPCAT3: lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; MVA: mevalonate; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; Nrf2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NCOA4: nuclear receptor coactivator 4; GSSG: oxidized glutathione; PL: phospholipid; ROS: reactive oxygen species; STEAP3: six transmembrane epithelial antigen of the prostate 3; SLC7A11: solute carrier family 7 member 11; SAT1: spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1; TF: transferrin; TFR1: transferrin receptor 1; ZIP8/14: zinc-iron regulatory protein family 8/14.


2020年8月5日水曜日

実際にビタミンD3サプリメント補給した場合、うつに効果があるか? ・・・ No!

観察研究による相関性だけで予防・治療まで議論するのはやはり危険 
The relationship between vitamin D status and depression in a tactical athlete population
Kelly A. Schaad, et al.
Journal of the International Society of Sports Nutrition volume 16, Article number: 40 (2019)
These results suggest that service members stationed at installations located at northerly latitudes may be at increased risk for vitamin D deficiency. Furthermore, vitamin D deficient service members may be at higher risk for diagnosis of depression. As a number of military service members avoid reporting symptoms or seeking treatment, vitamin D status may be a useful screening tool to identify service members at risk for depression.

高緯度のある集団ではビタミンD濃度とうつの関連性が検出された


実際にビタミンD3サプリメント補給した場合、うつに効果があるか?
 ↓

Effect of Long-term Vitamin D3 Supplementation vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores
A Randomized Clinical Trial
Olivia I. Okereke,  et al.
JAMA. 2020;324(5):471-480. doi:10.1001/jama.2020.10224


質問 
ビタミンD3の長期補充は、一般成人集団におけるうつ病を予防することができるか?

所見 
うつ病または臨床的に関連性のある抑うつ症状をベースラインに認めなかった50歳以上の成人18353人を対象としたこの無作為化臨床試験では、プラセボと比較してビタミンD3の補充は、うつ病または臨床的に関連性のある抑うつ症状の発生および再発(ハザード比、0.97)、ならびに5年間の治療期間における気分スコアの変化に統計学的に有意な差は認められなかった。

意味 
これらの知見は、成人におけるうつ病予防のためのビタミンD3の使用を支持するものではない。

Covid-19:「皮膚所見」 「初期CT所見無しのその後3割でCT上新規肺病変」


Cutaneous manifestations in hospitalized patients diagnosed as COVID ‐19
Ozge Askin  , et al.
First published: 24 June 2020 https://doi.org/10.1111/dth.13896

COVID-19患者で最も多く観察された皮膚発疹は、本研究では紅斑性鱗屑性発疹:erythematous scaly rashであった。
手洗いの頻度の増加や消毒薬の使用は、刺激性接触皮膚炎のリスクを高める 。
丘疹:Maculopapular skin rashは体幹に最も多く見られ、蕁麻疹は全身性であった。
黄斑部発疹とじんま疹の頻度の増加は、以前に報告された文献と一致
点状および紫斑部病変( Petechial and purpuric lesions)と壊死も観察された。

中国からの症例シリーズでは、7名の患者に無頭状チアノーゼから乾性壊疽までの血管病変が報告されている 。
また、凍瘡:pernio診断された患者は1名のみであった

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COVID-19感染中に発症した52例の臨床パターン
  • 紅斑性鱗屑性発疹32.7%(17例)。病変の多くは手に認められた(図1)。これらの紅斑性発疹は、一般的に手洗いや消毒薬の使用によるものと考えられていた。
  • 症例の23%に 斑点状丘疹 が認められた(12)。病変の多くは体幹に認められ、1例は四肢に、1例は体幹上部にのみ認められた。体幹に認められた病変のうち1例はバラ色粃糠疹に類似していた(図2).
  • 蕁麻疹病変は13.5%(7例)。ほとんどが全身に分布している(図3)。
  • 点状紫斑性発疹は7.7%(4)。その多くは遠位四肢(図4)と点状疱疹であったが、1例は全身性で点状疱疹性紫斑性発疹であった。血小板値および凝固検査は正常であった.
  • 症例(4)の7.7%に壊死が認められた。壊死は1例で上顎部に認められたが(図5)、多くは仙骨などの圧迫部に認められた(図6)。
  • 粘膜疹:Enanthema とアフタ性口内炎:apthous stomatitisは5.8%の症例(3)。口腔粘膜に発疹、紅斑が認められた。1例では粘膜疹とアフタ性口内炎が共に認められたが、他の1例では舌の片側のみに無呼吸性病変が認められた(図7)。
  • 水胞性発疹5.8%(3例)。うち2例は体幹上部に片側性で単形性であった(図8)。
  • 症例の1.9%に凍瘡:pernio1.9%(1)。症例のうち1例に頭頂部にチアノーゼを認めた(図9、10)。
  • そう痒症1.9%(1例)。この症状はバンコマイシンとの関連が考えられたが、臨床病理学的な確認はできなかった。

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Follow-Up CT Results of COVID-19 Patients with Initial Negative Chest CT
Authors Fu B, et al.
Published 3 August 2020 Volume 2020:13 Pages 2681—2687
DOI https://doi.org/10.2147/IDR.S258677

本調査は,胸部CT所見が陰性であったCOVID-19患者を対象に,これらの患者に新たな肺病変が発生するかどうかを確認し,CT特性および治療中の転帰を明らかにすることを目的として実施された.COVID-19が確認された患者は317例であった。

評価において、CT初期所見negativeなのは 29例(9.1%)
フォローアップCTにおいて 10例(34.5%)で新規肺病変出現

初回CTから新規病変出現までの平均期間(注. "from beginning of new lesions to initial CT"だと意味がとれないので間違いではないかと思う)は  5.8 ± 3.0 日

新規病変は主にspherical/patchy ground-glass opacityで主に下葉に存在 (n=9, 90.0%)

COVID-19の新規肺病変出現は、主に治療中に出現
繰り返しのCTで疾患モニタリングは、特に患者の症状が悪化している場合や検査指標がある場合には、疾患モニタリングのために必須であることが示唆された。


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2020年8月4日火曜日

重症喘息:メポリズマブの効果KL-6、sL-selectinの早期反応による治療予測性

同じ抗IL-5抗体であるメポリズマブとベンラリズマブの使い分けというか、メポリズマブの効果は抗酸級数減少以外にもあるのではないか

好酸球以外にもKL-6とsL-selectinが早期反応のバイオマーカーとして有用であり、重症喘息の病態にも関与しており、メポリズマブの効果が期待されるかも


Personalized Approach of Severe Eosinophilic Asthma Patients Treated with Mepolizumab and Benralizumab
Bergantini L., et al.
Keywords: Severe asthmaT cellsL-selectinKrebs von den LungenTherapyPrognosis
Int Arch Allergy Immunol
https://doi.org/10.1159/000508936

背景
新規の抗IL-5抗体であるメポリズマブとベンラリズマブが最近、重症喘息の治療薬として承認された。

目的
個別化された選択につながるバイオマーカー研究に貢献するために、気道の過剰反応性とリモデリングのバイオ指標として、L-selectin、Krebs von den Lungen(KL-6)、リンパ球サブセットを調査した。

材料と方法
重度の好酸球性喘息患者28人のコホートを抗IL-5薬で治療した。臨床パラメータに応じて、患者は早期反応者と部分反応者に細分化された。リンパ球サブセットをフローサイトメトリーで解析し、血清サンプルのKL-6とsL-selectinを解析した。ベースライン(T0)、1ヵ月後(T1)、6ヵ月後の臨床、機能、免疫学的データをデータベース化した。


結果
治療を受けたすべての患者で,1 ヶ月間の治療後に、FEVと FEV1/FVC比の増加、両薬剤とも末梢好酸球の減少が認められた
メポリズマブ投与群では、CD8+細胞とNKT様細胞の割合が減少し、T0からT1の間にsL-selectin濃度が有意に上昇した。
 
患者コホートをT0で早期反応者と部分反応者に層別化したところ、末梢性好酸球、sL-selectin、KL-6の減少が認められた。

 
一方、T0の時点では、早期反応者と部分反応者の間にベンラリズマブ投与群との間に差は認められなかった。


結論
この実臨床試験は、重症喘息治療の個別化アプローチのための新たな知見を提供するものである。予備的ではあるが、本試験の結果は、好酸球以外にもKL-6とsL-selectinが早期反応のバイオマーカーとして有用であり、重症喘息の病態にも関与していることを示唆している。

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序文から

喘息では、L-selectina molecule mediating leukocyte rolling and promoting their mi- gration into airways:白血球の転がりを仲介し、気道への移行を促進する分子)が気道過敏反応性の発現と制御に重要な役割を果たしていることが明らかにされている。実際に、喘息患者ではT細胞によるL-selectinの発現が大幅に増加している。
重度の喘息では、気道リモデリングは通常、壁の厚さと瘢痕化した細胞の異常な変化で構成されています。線維性肺疾患の中で広く研究されているリモデリング・緩和活性の標的はKL-6である。血清中のKL-6はムチン様糖タンパク質であり、肺胞上皮細胞で過剰に発現し、肺胞損傷やII型肺胞細胞の再生を促進している。
原則として、メポリズマブとベンラリズマブは良好な安全性プロファイルと良好な臨床効果を示しており、好酸球増多患者の代替治療の選択肢を提供してい。しかし、メポリズマブとベンラリズマブ(同じ処方基準を共有する)の患者を選択し、これらの薬剤による治療に対する各患者の反応を検出するための信頼性の高い予測マーカーは存在しない。 

Discussionから
以前に報告されたように、ベンラリズマブ治療は好酸球を完全に枯渇させることがわかった [34-37]。興味深いことに、メポリズマブ治療は初回投与後にsL-selectin、CD8+、NKT-様細胞の値を変化させた。
CD8+T細胞は2型サイトカインの重要な供給源である。CD8+T細胞はコルチコステロイドには感受性がなく、喘息の増悪はコルチコステロイド抵抗性の経路を介してしばしば媒介される [36]。NKT様細胞は主に重度のコントロール不良な喘息患者の肺で報告されており、他のTh2細胞とともに、あるいは適応免疫応答とは独立して、気道の過剰反応性において潜在的な役割を果たしている[37]。Hodgeら[38]は、コントロール不良の喘息において、CD8+ NKやNKT-Like細胞などの異なるリンパ球サブセットによる細胞傷害性/抗炎症性メディエーターの発現の変化を示唆している。この免疫学的な発現パターンは、治療の反応性および/または増悪のリスクのマーカーとして提唱されている [38]。NKおよびNKT-like細胞に関しては、Duvallら[39]は、重症喘息ではNK細胞が変化することを指摘している。
これらのデータと一致し、我々の結果では、メポリズマブ投与後のCD8+およびNKT様細胞の発現がベンリズマブ投与後よりも変化していることが報告されている。この違いは、これら2つの治療法の分子標的の違いに関連している可能性があり、さらなる検討が必要である。


2020年8月3日月曜日

アルツハイマー病:血中 P-tau217はtau-PET検査は同等?

plasma P-tau217 と tau-PET 検査で判別能差がなかったのが一番かな?

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図2Cに注目


アルツハイマー病:AD診断法が近年改良され、ポジトロン断層撮影法(PET)や脳脊髄液(CSF)分析を用いて病因(βアミロイド(Aβ)やタウ)を特定できるバイオマーカーが開発された。
具体的には、
  • Aβ-PET
  • tau-PET
  • CSF Aβ42:Aβ40 ratio
  • CSF tau phosphorylated at threonine 181 (P-tau181)
さらに改良され
  • SF P-tau217 (phosphorylated at threonine 217) 
CSF P-tau181よりもCSF P-tau217(トレオニン217でリン酸化されている)の方が精度が高いことが明らかになっている (Nature Communications volume 11, Article number: 1683 (2020))


本研究の主な目的は、臨床的に診断されたAD認知症と他の神経変性疾患、および神経病理学的に定義されたADとAD以外の人を区別するために、ADに対する血漿P-tau217の診断精度を決定することと、血漿P-tau217の精度は、他の主要な血漿、CSF、PET、磁気共鳴画像(MRI)バイオマーカーと比較すること
第二の目的は、常染色体優性ADにおける血漿P-tau217レベルの上昇年齢と、神経病理学またはタウPETを用いて決定されたAD様のタウ病理学と血漿P-tau217レベルが関連しているかどうか検討すること

3つのコホートでの以下の検討を含む研究
  • Association Between Plasma P-tau217 and AD in the Neuropathology Cohort (Cohort 1)
  • Discriminative Accuracy of Plasma P-tau217 for AD vs Other Neurodegenerative Diseases in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
  • Relationship With Tau-PET, Aβ-PET, and CSF P-tau217 in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
  • Findings From the Autosomal-Dominant AD Cohort (Cohort 3)

Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders
Sebastian Palmqvist, et al.
JAMA. Published online July 28, 2020. 
doi:10.1001/jama.2020.12134

キーポイント
質問 アルツハイマー病と他の神経変性疾患との鑑別のための血漿中ホスホ-tau217(P-tau217)の鑑別精度は?

所見 3 つのコホートから選ばれた 1402 名を対象とした横断的研究において、血漿 P-tau217 はアルツハイマー病と他の神経変性疾患とを識別した(神経病理学的に定義されたコホートでは 0.89、臨床的に定義されたコホートでは 0.96 の受信機操作特性曲線下面積を示した)。

意味 血漿中のP-tau217はアルツハイマー病と他の神経変性疾患を識別することができたが,今後,非選択的で多様な集団における知見を検証し,アッセイを最適化し,臨床医療におけるその潜在的な役割を決定するためには,さらなる研究が必要である。

抄録
重要性 現在のアルツハイマー病(AD)の診断検査アプローチには限界がある。

目的 
血漿中のスレオニン217リン酸化タウ(P-tau217)をADの診断バイオマーカーとして検討する。

デザイン、設定、および参加者 
3つの横断的コホート。アリゾナ州を拠点とする神経病理学コホート(コホート1)で、ADを有する34人の参加者とADを有さない47人の参加者を含む(登録日、2007年5月~2019年1月);スウェーデンのBioFINDER-2コホート(コホート2)で、認知障害のない参加者(n = 301)と軽度認知障害(MCI)(n = 178)、AD認知症(n = 121)、その他の神経変性疾患(n = 99)を臨床的に診断された患者を含む(2017年4月~2019年9月)。およびPSEN1 E280A変異キャリア365人および257人の変異非キャリアを含むコロンビアの常染色体優勢AD親族(コホート3)(2013年12月~2017年2月)

エクスポージャー 
血漿P-tau217

主なアウトカムと測定 
一次アウトカムは、血漿P-tau217のADに対する識別精度(臨床診断または神経病理学的診断)であった。副次的転帰は、タウ病理学(神経病理学またはポジトロン断層撮影法[PET]を用いて決定)との関連性であった。

結果 
平均年齢は、コホート1で83.5歳(SD、8.5歳)、コホート2で69.1歳(SD、10.3歳)、コホート3で35.8歳(SD、10.7歳)であり、コホート1では38%が女性、コホート2では51%、コホート3では57%が女性であった。

コホート1では、死亡前の血漿P-tau217は、血漿P-tau181およびニューロフィラメント軽鎖(NfL)よりも有意に高い精度で、神経病理学的に定義されたADと非ADとを鑑別した(曲線下面積[AUC]、0.89[95%CI、0.81-0.97])(AUC範囲、0.50-0.72;P < 0.05)。

コホート2における血漿P-tau217の臨床的AD認知症対他の神経変性疾患の識別精度(AUC、0.96[95%CI、0.93-0.98])は、血漿P-tau181、血漿NfL、MRI測定値よりも有意に高かった(AUC範囲、0.50-0.81;P < 0.05)。 50-0.81;P<0.001)と比較して有意差はなかったが、脳脊髄液(CSF)P-tau217、CSF P-tau181、およびtau-PETと比較して有意差はなかった(AUC範囲、0.90-0.99;P>0.15)。

コホート3では、PSEN1変異キャリアの血漿P-tau217レベルは、非キャリアと比較して、変異キャリアのMCI発症の推定20年前である約25歳以上から有意に高かった。


血漿中P-tau217レベルは、コホート1ではβアミロイドプラーク (Spearman ρ = 0.64; P < .001)を有する参加者ではtau tanglesと相関したが、βアミロイドプラーク(スピアマンρ=0.15;P=0.33)を有しない参加者では相関しなかった。


コホート2では、血漿P-tau217は、血漿P-tau181、血漿NfL、CSF P-tau181、CSF Aβ42:Aβ40比、およびMRI測定(AUC範囲、0.93[95%CI、0.91-0.96])よりも有意に高い精度で、異常対正常のタウ-PETスキャンを弁別した(AUC範囲、0.93[95%CI、0.91-0.96])。 67~0.90;P<0.05)であったが、CSF P-tau217と比較して性能に有意差はなかった(AUC、0.96;P=0.22)。

結論と関連性 
3つのコホートから選ばれた1402人の参加者の中で、血漿P-tau217は、確立された血漿およびMRIベースのバイオマーカーよりも有意に高い精度でADを他の神経変性疾患から識別し、その性能は主要なCSFまたはPETベースの測定値と有意な差はなかった。
本試験法を最適化し、選択されていない多様な集団での結果を検証し、臨床治療における本試験法の潜在的な役割を決定するためには、さらなる研究が必要である。

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