Covid-19(武漢肺炎ウィルス)に明け暮れた年

Covid-19だらけの年だったということが、JAMA誌、JAMA Internal Medicine誌の読まれた記事ランキングでも表れている

COPD併存症状としての認知機能障害

交絡因子補正後も認知機能障害・認知症発生率増加とのことで、併存病態としての認知機能障害の意義があるか検討する必要がある

Risk of Incident Dementia and Cognitive Impairment in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): A Large UK Population-based Study

 R.A. Siraj, et al.

Respiratory Medicine, Published:December 22, 2020

https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(20)30428-5/fulltext

DOI:https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106288

背景

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者では、認知機能障害と認知症は一般的な併存疾患であるが、COPDの診断後の発生率の推定値は決定的ではない。

目的

COPD の診断を受けた人と受けていない人の認知機能障害と認知症の発生率を調べる。

方法

健康改善ネットワークのデータベースから英国の一般診療所（GP）の診療記録を用いた集団ベースの研究が実施された。40歳以上のCOPDと診断された患者を、年齢、性別、GPの診療所別にCOPDと診断されていない最大4人の対象者とマッチングさせた。認知障害と認知症の発生率を評価するためにCox比例ハザードモデルを用いた。

結果

COPD 患者（n=62,148）のうち 9％が認知機能障害を発症したが、COPD なしの被験者（n=230,076）の 7％と比較して、p<0.001であった。COPD診断後の認知機能障害の発生率は、指標日後にCOPDがない被験者よりも高かった（調整ハザード比（aHR）、1.21；95％CI：1.16 ─ 1.26、p<0.001）。認知障害または認知症のいずれかのコード化された発生率も、交絡因子を調整した後のCOPD患者で高かった（aHR：1.13、95％CI：1.09 ─ 1.18、p<0.001）。コード化された偶発的認知症のみでは、COPD患者とCOPDなしの被験者の間に差はなかった（aHR、0.91、95％CI：0.83 ─ 1.01、p=0.053）。

結論

COPD患者では認知機能障害の発生率が増加しているにもかかわらず、COPD患者では認知症の発生率はそれほど高くなかった。このことは、未診断の認知症の懸念を提起し、この集団における体系的な評価の必要性を強調している。

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post-Covid-19ではありません、long Covid-19です

post-でなく、long Covidの方が現時点では正しい

COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19

NICE guideline [NG188] Published date: 18 December 2020

https://www.nice.org.uk/guidance/ng188

ぜんそくの薬「オルベスコ」 新型コロナへの有効性は示されず ・・・ というが

一次資料で無く、マスコミからの情報のためなのか、かなり問題ある報告である

これで、「オルベスコは無効」と結論づけるのは時期尚早すぎるか（もしくは馬鹿）

なんせ、この治験「CTでの肺炎発症」を比べてるのに過ぎず、臨床的アウトカムであるべき「重症化」（人工呼吸必要性、入院期間、ウィルス排泄量、死亡率など）を評価したものではない

https://www.ncgm.go.jp/pressrelease/2020/20201223_1.html

今回の研究結果からは、無症状・軽症のCOVID-19患者に対するシクレソニド吸入剤の投与は推奨できません。

こういう結論づけに非常に疑問を感じる！

しかるべき投稿と批評を受けてから結論をメディアに報道して欲しいものだ

喘息治験でも吸入ステロイドの肺炎への影響示唆されているが、こんなに明確な差があったかな？　吸入ステロイド使用中の方にとって、不安な情報を与えることになるのかもしれない。

喘息に関する吸入ステロイドの臨床的ベネフィットは肺炎だけを指標とするのでは無く、急性増悪、ER/入院リスクなどにおいて評価されるべきものである

今回の報告は肺炎のみをアウトカムとしているとしたら、臨床的包括的評価としてはどうなのだろうか？　

医療崩壊を防ぐ第一の方策：医療機関周囲の社会感染を防ぐこと！

Variation in US Hospital Mortality Rates for Patients Admitted With COVID-19 During the First 6 Months of the Pandemic

JAMA Intern Med. Published online December 22, 2020. 

doi:10.1001/jamainternmed.2020.8193 

REGN-COV2:中和抗体カクテル

EMPACTA (Evaluating Minority Patients with Actemra)：Covid-19

Covid-19治療に関し、「米国で唯一承認されている治療法はレムデシビルであり、これまでのところ死亡率を低下させることが示されている唯一の治療法はデキサメタゾン」だが、ご承知の如く、前者の有効性/安全性に関して確たるエビデンスレベルがあるとは言えない状況。

米国CDC調査報告によると、非ヒスパニック系の黒人では非ヒスパニック系白人の3.7倍、ヒスパニック系またはラテン系の4.1倍、非ヒスパニック系アメリカインディアンまたはアラスカ先住民では非ヒスパニック系白人の4.0倍となっており、これは世界的な問題でもあり、英国の1700万人の患者のうち、白人以外の人種・民族の患者はすべて、白人患者よりもCovid-19関連の死亡リスクが高かったとのことで、この報告は、ハイリスク患者や人種・民族的マイノリティ集団に焦点を当てた治験

Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia

Carlos Salama, et al.

N. Engl. J. Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2030340

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2030340

機械式人工呼吸を受けていないCovid-19肺炎入院患者へ2:1ランダム化割り付け

標準ケア＋

tocilizumab ( 8mg/kgBW)１回投与 or ２回投与 or placebo

高リスク・マイノリティ人種登録の所在地を組み入れ、site selectionに焦点を当てた

プライマリアウトカム：day 28に人工呼吸 or 死亡

389名をランダム化、修正ITTに含めたのはtocilizumab群 249名、プラシーボ群 128

ヒスパニック、ラテン系：56.0％、黒人 14.9%、アメリカ系インディアンあるいはアラスカ原住民 12.7%、非ヒスパニック系白人 12.7%、他不明を含む群が　3.7%

 

day 28の機械式人工呼吸を受けるか・死亡までの累積比率はトシリズマブ群で12.0% (95% 信頼区間 [CI], 8.5 to 16.9) 、プラシーボ群で19.3% (95% CI, 13.3 to 27.4)p (ハザード比 for mechanical ventilation or death, 0.56; 95% CI, 0.33 to 0.97; P=0.04 by the log-rank test)

clinical failureでは、time-to-event analysis評価で、プラシーボに比べトシリズマブが良好(hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.33 to 0.93)

day 28までの全原因死亡は、tocilizumab群では 10.4%、プラシーボ群では 8.6% (加重差, 2.0 パーセントポイント; 95% CI, –5.2 to 7.8)

safety populationでは、重大副事象発生は、トシリズマブ群では38/250(15.2%)、プラシーボ群では 24/127(19.7%)

機械換気を受けていないCovid-19 肺炎入院患者において，トシリズマブは，機械換気または死亡の複合アウトカムへの進行の可能性を低下させたが，生存率の改善には至らなかった．新たな安全性シグナルは確認されなかった。(Genentechによる資金提供；EMPACTA ClinicalTrials.gov番号、NCT04372186)。

SARS-CoV-2；「ポピヨンヨードうがい」

 やたらと「ポピヨンヨードうがい」もらいたがる

うがい薬といえど、薬剤であり、政治家も意見表明する上でも慎重であるべきなのに・・・

慎重さを欠いたメディア露出　その後の影響大きいぞ！　

一応、エビデンストやらも検索してみた

非常時使用としての　ヨウ化カリウム使用量は・・・

あくまでもin vitroでの知見で

安全性レビュー
in vivoでの安全性は担保されてない

COVID-19：炎症抑制因子IL-37の役割 サイトカインも暴れる奴だけではない

要約

powerfulな抗炎症性サイトカインである、IL-37の早期応答において、254のSARS-CoV-2感染患者において臨床介入前と臨床予後の相関を検討

SARS-CoV-2感染語のIL-37の増加を示した。観察研究だが、type 1 IFNを保持しながら、炎症応答に対して拮抗する、IL-37の防御的役割が示唆された

virus RNA negative conversion、CT画像改善、咳嗽改善、結果としての早期退院といった結果は、早期IL-37反応高値と相関する。

重症臨床クラススクリーニングの正確なモデルがIL-37、IL-8、CRPによりformulateされれば、臨床にとってより良い価値ある値となるだろう

<hr>

 Correlation Between Early Plasma Interleukin 37 Responses With Low Inflammatory Cytokine Levels and Benign Clinical Outcomes in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection

Ang Li, Yun Ling, et al.

The Journal of Infectious Diseases, jiaa713, 

https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa713

Published:　17 November 2020

https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiaa713/5983749

COVID-19の“VUI-202012/01”変異

“VUI-202012/01”

https://nypost.com/2020/12/15/uk-finds-new-mutation-of-covid-19-behind-rapid-spread-in-london/

wikiは記載は速い

https://en.wikipedia.org/wiki/VUI_%E2%80%93_202012/01

12月18日のtelecon meetingで、 New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG)は、 antigenic escapeの可能性を検討し、"[t]he location of the mutations in the receptor-binding domain of the spike glycoprotein raises the possibility that this variant is antigenically distinct from prior variants. Four probable reinfections have been identified amongst 915 subjects with this variant, but further work is needed to compare this reinfection rate with comparable data sets."

antigenic escapeの可能性と、今までの変異と抗原性が異なる可能性がある、スパイク蛋白のの受容体結合ドメインの変異、再感染報告(4名/915名)

喘息概日気道反応の鍵:REV-ERBα

喘息の概日気道反応の鍵

生誕時点でその後の喘息リスクが一部決定づけられている

生誕時点でその後の喘息リスクが一部決定づけられているという仮説

生誕時肺機能検査評価とその後のコホートにて明確になりつつある

胎内成長との関連ということに話がなってくるのだが・・・

先行研究にて生誕時maximal expiratory flow at FRC (V̇maxFRC)が生後3ヶ月後の喘鳴と関連している(N Engl J Med 1988; 319:1112-1117) 。さらに、24歳時点での活動性喘息とも関連という報告(Pediatr Pulmonol 2018; 53: 1082-1088)があった。peak tidal expiratory flow to the total expiratory time (tptef/te)、T_me/T_Eはmaximal expiratory flow at FRC (V̇maxFRC)よりその後の喘鳴リスク予測となるとの報告と10歳時点での活動性喘息との関連性有りという報告(NEJM 2006; 355 : 1682-1689)もある

D-ダイマーと肺病変の相関性、そして予後推定の関連性

12月時点の総説としてはまとまっていると思う 

" reduced IFN signaling, and an overaggressive immune response compounded by heightened cytokines/chemokines"が重症度の根管というお話

　　　　　↓

Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis

Volume 41, Issue 12, December 2020, Pages 1100-1115https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490620302337

故に、INFやサイトカイン・ケモカイン系のマーカーならすんなり世間に受け入れられるのだろうが・・・D-ダイマーと肺病変の相関性、そして予後推定の関連性についての報告では納得し難いというのも理解できる。

（“サイトカインストーム”の定義が果たしてdefinitiveなのだろうかという根幹的問題も　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2026131）

D-ダイマー指標が初期指標としてはガイドライン上否定的なのは知っているが、現実的なツールとしてD-Dimer使用して良いのでは？

D-Dimer as a potential biomarker for disease severity in COVID-19

Mert Ozen, et al.

the American Journal of Emergency Medicine, Published:December 14, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.12.023

https://www.ajemjournal.com/article/S0735-6757(20)31142-6/fulltext?rss=yes

方法

RT-PCRに基づいてCOVID-19と診断された120例の臨床データ，画像データ，検査データをレトロスペクティブに評価した．臨床的には，COVID-19の重症度を非合併性肺炎，軽症または重症の肺炎に分類した．放射線学的には，各患者のコンピュータ断層撮影でウイルス性肺炎に適合する罹患肺の面積を，全肺面積の 0～30％または 31％以上に分類した．COVID-19患者のDダイマー値および臨床検査データを，入院状態，入院期間，治療中および追跡調査中の肺病変と比較した．D-ダイマーの予測値を評価するために、受信機操作特性（ROC）分析を行った。

結果

D ダイマー上昇（> 243 ng/ml）は 63.3％（76/120 例）の患者で検出された。集中治療室の重症肺炎入院患者の平均 D-ダイマー値は 3144.50 ± 1709.4 ng/ml（1643-8548）と算出された。D-ダイマー値は、年齢、入院期間、肺病変、フィブリノーゲン、好中球数、好中球リンパ球比率（NLR）、血小板リンパ球比率（PLR）と正の相関を示した。ROC分析で閾値Dダイマー値が370 ng/mlであった場合、この値はCOVID-19患者の肺病変に対する特異度が77％、感度が74％と計算された。

 

結論

COVID-19患者のD-Dimerレベルは予後と相関しているが、予後を決定する上でどの程度有用であるかについては、さらなる研究が必要である。

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COPD:喀痰中ADAM9値とFEV1予測比、気道上皮表面ADAM9と気腫構造の関連

無理矢理名付けた感のあるADAM9・・・COPDの病態と関連するという報告

Relationship Between Proteinase with a Disintegrin and a Metalloproteinase Domain-9 (ADAM9), Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in COPD Patients

International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 　Volume 15　Published 14 December 2020 Volume 2020:15 Pages 3335—3346

DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S276171

https://www.dovepress.com/relationship-between-proteinase-with-anbspdisintegrin-and-anbspmetallo-peer-reviewed-fulltext-article-COPD

背景と目的：COPD 患者における ADAM9 と気道リモデリングおよび肺気腫の重症度との関連は明らかにされていない。ここでは、喀痰および気道上皮中のADAM9レベルとCOPD患者の臨床的特徴との関連を検討した。

方法：喀痰コホートと肺組織コホートを調査対象とした。COPD患者、非COPD喫煙者、非喫煙者を対象に、肺機能およびCTデータを解析した。喀痰上清中の可溶性 ADAM9 およびインターロイキン 8（IL-8）レベルと気道上皮中のsurface ADAM9 expressionが検出された。肺気腫スコアはpercentage of low attenuation area (%LAA-950)で計算し、気道リモデリングは気道肥厚と気道数の損失を介して測定した。

結果：喀痰中の可溶性ADAM9レベルと気道上皮中のrelative surface ADAM9 expressionの両方がCOPD患者で増加した。喀痰中 ADAM9 レベルは予測 1 秒間の強制呼気量(FEV1% of predicted) と負の相関があり、喀痰 IL-8 レベルと正の相関があったが、CT で測定された肺気腫や気道リモデリングとは相関がなかった。気道気道上皮中のsurface ADAM9 expressionは、%LAA-950と気道壁肥厚パラメータ（壁面積率、WA％、内周10mmの標準気道における壁面積の平方根、Pi-10）と正の相関がありましたが、第4〜第9次の気管支から派生した気道数と負の相関がありました。

結論喀痰と気道上皮の気道ADAM9レベルは両方ともCOPD患者で非COPD対照と比較して上昇した。喀痰ADAM9はCOPDにおける炎症性反応と関連しているように思われたが、上皮ADAM9は肺気腫や気道リモデリングとより相関していた。

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, proteinase with a disintegrin and a metalloproteinase domain-9, computed tomography, emphysema, airway remodeling

うつと炎症性シグナルGlycA

炎症性反応として急性期蛋白が肝臓から放出されglycosylateされ、GlycAシグナルと関連定量的評価が可能となる

GlycA testは、proton nuclear magnetic resonance (<sup1</sup>H-NMR) spectroscopy-based assayによる新しい検査

The GlycA test quantifies an NMR signal that appears in a region of the NMR LipoProfile® test spectrum separate from that used for lipoprotein particle analysis. Data indicate that this signal is a marker of systemic inflammation, suggesting it may have clinical utility similar or complementary to high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), fibrinogen, and other biomarkers of inflammation.The NMR signal, named "GlycA," originates from the N-acetyl methyl groups of the N-acetylglucosamine moieties on the carbohydrate portions of circulating glycoproteins.  The measured amplitude of this signal reflects the extent of plasma protein glycosylation (not to be confused with nonenzymatic glycation reflecting glucose levels). Most acute phase proteins, released from the liver during an inflammatory response, are glycosylated, and some are glycosylated differentially as a function of inflammation. Acute-phase proteins, such as α1-acid glycoprotein (also known as orosomucoid), haptoglobin, α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin, and transferrin circulate at high enough concentrations to make major contributions to the GlycA signal. Therefore, GlycA is hypothesized to be a nonspecific measure of global inflammation status.Unlike existing biomarkers of inflammation that are discrete molecular species, such as CRP or inflammatory cytokines, GlycA is a composite biomarker that integrates the protein levels and glycosylation states of several of the most abundant acute-phase proteins in serum. This allows for a more stable measure of systemic inflammation with lower intra-individual variability for GlycA than hsCRP. While guidelines recommend two serial measurements be taken at least two weeks apart when using hsCRP for CV disease risk assessment, only one measurement is necessary for evaluation of a patient's CV risk using the GlycA test.

https://www.labcorp.com/tests/123850/glyca

An Association Between the Inflammatory Biomarker GlycA and Depressive Symptom Severity

Samara Huckvale , et al.

J Clin Psychiatry 2021;82(1):20m13245

https://doi.org/10.4088/JCP.20m13245

【目的】うつ病の根底にあるメカニズムは明らかにされていないが、現在の文献では炎症とうつ病の関係が示唆されている。炎症性バイオマーカーである高感度C反応性蛋白（hs-CRP）とうつ病との関連はこれまでにも検討されているが、新しい分光学的炎症性バイオマーカーであるGlycAとうつ病との関連はこれまで検討されていないようである。

【方法】データは、ダラス郡の住民の大規模な地域密着型サンプル（N = 3,033）からなるダラス心臓研究（DHS、2000年から2002年の間に実施）から得た。抑うつ症状の重症度は、Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report（QIDS-SR）を用いて評価した。人口統計学的共変量をコントロールした後、血清GlycA値がQIDS-SRスコアの統計的に有意な予測因子になるという仮説が立てられた。GlycA値とQIDS-SRスコアの関係を評価するために重回帰法を用いた。また、QIDS-SRスコアの予測におけるhs-CRPの役割についても検討した。

【結果】GlycAレベルは、性別、年齢、抗うつ薬使用、民族、喫煙状況、飲酒状況、肥満度指数、教育年数をコントロールした場合、QIDS-SRスコアの統計的に有意な正の予測因子であった（β＝0.053、P＝0.038）。中等度から重度のうつ病を有する成人のサブセットでは、GlycA値はQIDS-SRスコアと関連していなかった。さらに、hs-CRP値はQIDS-SRスコアの統計的に有意な予測因子ではなかった。

【結論】本研究では、多民族・多国籍の大規模な地域住民を対象に、炎症性バイオマーカーであるGlycAと抑うつ症状の重症度との間に正の相関があることを明らかにしたが、hs-CRPには相関がなかった。したがって、これらの結果は、GlycAがうつ病の新規バイオマーカーとして有用である可能性があることを初めて示している。

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後顧的研究:カルシウム拮抗剤による活動性結核抑制作用

後顧的症例対照研究で、DHP系CCBの方がより強固に活動性結核発症リスク抑制するとのこと

Use of Calcium Channel Blockers and Risk of Active Tuberculosis Disease

A Population-Based Analysis

Chien-Chang Lee, et al.

Originally published14 Dec 2020Hypertension. ;0

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15534

カルシウム拮抗薬（CCB）は、細胞内病原体にとって重要なミネラルである鉄の利用可能性を低下させることが知られている。それにもかかわらず、CCBの使用が臨床現場での活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかは不明である。

 CCBが活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかを判断するために、1999年1月から2011年12月までの間に台湾の国民健康保険研究データベースを用いて、入れ子にした症例対照研究を行った。

CCBの使用に関連した活動性結核疾患のリスクを計算するために、条件付きロジスティック回帰と疾患リスクスコア調整を用いた。サブグループ解析では、異なるタイプのCCBの効果と、異なるサブ集団における潜在的な効果の修正を調査した。

合計8164例の新規活動性結核患者と816 400例の対照群を調査した。CCBの使用は、疾患リスクスコアで調整した後の活動性結核のリスクの32％低下と関連していた（相対リスク[RR]、0.68［95％CI、0.58-0.78］）。

CCBs非使用との比較として、dihydropyridine CCBはリスク減少(RR, 0.63 [95% CI, 0.53–0.79]) で、非dihydropyridine CCBは(RR, 0.73 [95% CI, 0.57–0.94])で、前者の方がリスク減少程度大きい

 サブグループ解析では、CCBの使用に関連した結核リスクは心不全または脳血管疾患を有する患者でも同様であった。

ジヒドロピリジン系CCBの使用が活動性結核のリスクを低下させることを確認した。

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<hr>

メカニズムとしては

CCBs reduced iron deposition, inhibited proliferation, induced apoptosis, and elevated expression of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1)

鉄とカルシウムチャネル 鉄の細胞内取り込みの機序として，トランスフェリン受容体，DMT1（divalent metal transporter 1），L型カルシウムチャネルなどがある． もともと，心筋が過剰な鉄に対して高い感受性 をもつ，つまり鉄の細胞内取り込みが多い機序 は長い間不明であった．トランスフェリン受容 体，DMT1 による取り込みだけでは説明が難し かった．L型カルシウムチャネルは，心筋細胞の 興奮収縮連関に重要な働きをしているが，この チャネルがFe2＋の細胞内取り込みに重要な働き をしていることが報告された．鉄負荷心不全動 物モデルにおいて，Ca（カルシウム）拮抗薬の 慢性投与により，心筋鉄過剰沈着およびそれに よる酸化ストレスの減少と心機能増悪改善が見 られる．

https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/99/6/99_1241/_pdf

State of Art レビュー：COPDにおける好酸球性炎症

State of Art Review

Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait David B, et al. Thorax 2020;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215167

https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/12/14/thoraxjnl-2020-215167.full.pdf

究極として、多くのバイオマーカーが診断、予後、管理上の手助けとなる様になってきた。COPDのtreatment traitのバイオマーカーとして好酸球を支持するエビデンスが存在するようになってきたが、まだ確実ではなく、研究自体もongoing。それにもかかわらず、COPD管理に血液好酸球数を広く導入することは価値があると思われる。統一されたコンセンサスと、COPDのためのあらゆるバイオマーカーを使用するための実用的でアクセスしやすく手頃な価格の方法が最も重要であると考えられていました。その利用に関する課題としては、バイオマーカーを用いた治療の明確で実用的な根拠の提示、プライマリーケアとセカンダリーケア間でのICSの中止に関するガイダンスの提示、そして広く臨床に適用するための財政的なインセンティブの欠如が挙げられる。近い将来、COPDにおける根本的な病態経路の明確な理解に基づいて、治療可能な形質の臨床バイオマーカーが、気道疾患患者に対する最も効果的な治療法について臨床家の判断を導くことができるようになるだろう

<hr>全てを読んでないどころか一部だけ読んだ

ACOとCOPD biomarkerとしての好酸球数の混乱が、いわゆる専門家たちでも存在するようだ。

「The limitations of using diagnostic labels such as ‘COPD’ or ‘asthma’, however, are becoming increasingly apparent; Agusti et al proposed a precision medicine strategy based on the presence (or absence) of ‘treatable traits’. 」

精密医療では、COPDや喘息と診断された患者を治療するのではなく、存在する治療可能なtritに基づいて気道疾患の患者を治療する（図1）。

Agustiらは、気道疾患における治療可能な形質の3つのセットを強調した：pulmonary treatable traits (eg, eosinophilic airway inflammation), extrapulmonary traits (eg, cardiovascular disease) and treatable behaviour/lifestyle risk factors of airway diseases (eg, exposure to sensitising agents/pollution).

Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases

Alvar Agusti, et al. European Respiratory Journal 2016 47: 410-419; DOI: 10.1183/13993003.01359-2015

https://erj.ersjournals.com/content/47/2/410

<hr>概念図にすぎませんけどね 

病的心リモデリングに関係するIgE、FcεR1：抗IgE抗体にて治療可能性

• 心不全などの慢性的なpressure overloadによりIgE高値誘発　→　さらに受容体側の高親和性受容体である、FcεR1の方も有意に増加
• 抗IgE抗体（オマリズマブ）によるAngII誘発心筋緩和の可能性も示唆

心筋リモデリングにおいて喘息でおなじみの機序関係

Role of IgE-FcεR1 in Pathological Cardiac Remodeling and Dysfunction

Hongmei Zhao, et al.

Originally published11 Dec 2020

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852Circulation. ;0

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852

血清IgE値は、心不全（HF）患者と、 transverse aortic contraction (TAC) とchronic angiotensin II (Ang II) infusionによる慢性的な圧力過負荷によって誘発された2つのマウス心疾患モデルにおいて有意に上昇した。

 興味深いことに、FcεR1の発現レベルは、ヒトおよびマウスの心不全モデルにおいても有意に上昇していた。FcεR1ノックアウトによるIgE-FcεR1経路の遮断は、TACまたはAng IIによる病的な心臓リモデリングおよび/または機能不全を緩和した。

 抗IgE抗体（臨床薬であるオマリズマブを含む）もまた、Ang II誘発の心臓リモデリングを有意に緩和した。骨髄移植実験では、IgE誘導心筋リモデリングは非骨髄由来の細胞を介して媒介されることが示された。

FcεR1は cardiomyocytes (CMs)とcardiac fibroblasts (CFs)の両方で発現していることがわかった。培養ラットCMでは、IgE誘発CM肥大と肥大マーカー発現はFcεR1を枯渇させることで消失した。

培養ラットCFでは、FcεR1欠損によりIgE誘発CF活性化およびマトリックス蛋白質産生も阻害された。

RNA-seqおよびシグナル伝達経路の解析から、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）が重要なメディエーターであることが明らかになり、TGF-βを阻害することで、IgE誘発心筋細胞の肥大および心筋線維芽細胞の活性化がin vitroで緩和された。

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STRENGTH Randomized Clinical Trial：高リスク心血管疾患：EPA製剤やEPA/DHA製剤追加投与は意味があるのか？ 無さそう

EPA製剤やEPA/DHA製剤を心血管疾患リスク状態患者において付加する必要があるのだろうか？

 

November 15, 2020

Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk

The STRENGTH Randomized Clinical Trial

Stephen J. Nicholls,  et al.

JAMA. 2020;324(22):2268-2280. doi:10.1001/jama.2020.22258

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2020.22258

キーポイント

質問 心血管リスクが高く、トリグリセリドが高く、HDL コレステロール値が低いスタチン治療患者において、オメガ 3 脂肪酸のカルボン酸製剤（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸）を背景療法に追加すると、心血管アウトカムが改善されますか？

所見 早期に中止された13 078人の患者を対象としたこの無作為化臨床試験では、コーン油と比較して、オメガ3脂肪酸の毎日の補給は、主要な有害心血管系イベントの複合アウトカムに有意な差をもたらさなかった（ハザード比、0.99）。

意味 これらの知見は，心血管系リスクの高い患者における主要有害心血管イベントの減少を目的とした本オメガ 3 脂肪酸製剤の使用を支持するものではない。

 抄録

【重要】 オメガ 3 脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）が心血管リスクを低下させるかどうかは不明である。

【目的 】動脈原性脂質異常症および高心血管リスクを有する患者における脂質および炎症マーカーに対する良好な効果が文書化されているEPAおよびDHA（オメガ3脂肪酸CA）のカルボン酸製剤の心血管アウトカムに対する効果を明らかにする。

【デザイン、設定、および参加者】 心血管リスクが高く、高トリグリセリド血症、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）が低いスタチン治療患者を対象に、オメガ3 CAとコーン油を比較する二重盲検無作為化多施設共同試験（登録：2014年10月30日～2017年6月14日、試験終了：2020年1月8日、最終患者受診：2020年5月14日）を実施した。北米、ヨーロッパ、南米、アジア、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカの 22 カ国にある 675 の学術病院と地域病院で、合計 13 078 人の患者が無作為に割り付けられました。

【介入群 】参加者は、スタチンを含む通常の背景療法に加えて、1日4g/日のオメガ3系CA（n = 6539）または不活性コンパレータとしての役割を意図したコーンオイル（n = 6539）の投与を受けるように無作為に割り付けられました。

【主要評価項目】 主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、または入院を必要とする不安定狭心症の複合値であった。

【結果】 1384人の患者が主要エンドポイントイベント（予定されていた1600件のイベントのうち）を経験した時点で、オメガ3系CAとコーン油比較試験の臨床的有益性が低い確率であることを示す中間解析に基づいて、この試験は早期中断された。治療を受けた13 078人の患者（平均年齢[SD]、62.5[9.0]歳、女性35％、糖尿病70％、低密度リポタンパク質[LDL]コレステロール値中央値75.0mg/dL、トリグリセリド値中央値240mg/dL、HDL-C値中央値36mg/dL、高感度C反応性タンパク質値中央値2.1mg/L）のうち、12 633人（96.6％）が一次エンドポイントの状態を確認しながら試験を終了した。一次エンドポイントは、オメガ3系CA投与群785例（12.0％）とコーン油投与群795例（12.2％）で発生した（ハザード比、0.99［95％CI、0.90～1.09］；P＝0.84）。消化管有害事象の発生率は、コーン油投与群（14.7％）と比較してオメガ3 CA群（24.7％）で高率であった。

【結論と関連性】 高心血管リスクでスタチン治療を受けた患者において、通常の背景療法にコーン油と比較してオメガ3 CAを追加しても、主要な有害心血管イベントの複合転帰において有意差は認められなかった。これらの所見は、高リスク患者における主要な有害心血管イベントを減少させるためのこのオメガ3脂肪酸製剤の使用を支持するものではない。

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02104817

コントロール不良仮面高血圧はout-of-clinicアルドステロン分泌と関連

コントロール不良仮面高血圧(Masked Uncontrolled Hypertension : MUCH)は、院外アルドステロン分泌と関係

MUCH患者では交感神経系の緊張がレニン放出の増加を介してアルドステロン分泌を増加させ、それが out-of-clinic BPの上昇に寄与している可能性が高い

Masked Uncontrolled Hypertension Is Accompanied by Increased Out-of-Clinic Aldosterone Secretion

Mohammed Siddiqui,  et al.

Hypertension, Originally published7 Dec 2020

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15950Hypertension.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33280407/

治療を受けた患者におけるMasked uncontrolled hypertension (MUCH)とは、 office blood pressure (BP) はコントロールされているが、外来血圧はコントロールされていない状態であると定義される。これまでに、MUCH患者では臨床外交感神経系の活動が亢進していることを示してきた。

本研究の目的は、真のコントロールされた高血圧患者と比較して、MUCH患者ではアルドステロン分泌が高いという仮説を検証することである。

222人の患者を、3回以上の受診でオフィスでの血圧測定を管理した上で登録した。MR（ミネラルコルチコイド受容体）拮抗薬および上皮内ナトリウムチャネル遮断薬を服用している患者は除外した。

すべての患者は、診療所のclinic automated office BP、朝の血清アルドステロンおよび血漿レニン活性によって評価。また、Out-of-clinic ambulatory BP monitoring、24時間尿中アルドステロン、カテコールアミン、メタネフリンも測定した。

64人の患者がMUCHで、残りの48人の患者は真のコントロールされた高血圧であった。

MUCH患者では、真のコントロールされた高血圧患者と比較して、24時間尿中アルドステロン、カテコールアミン、メタネフリンのout-of-clinic levelが有意に高かった。

両群間では、in clinicで採取された血清アルドステロン、血漿レニン活性、アルドステロン-レニン比に差はなかった。

さらに、MUCH患者の32.8％は、out-of-clinic 24時間尿中アルドステロン値（≧12μg）は高かったが、 clinic 血清アルドステロン値（<15 ng/dL）とアルドステロン・レニン比（<20）は正常であった。

さらに、correlation matrix analysisでは、MUCH患者では24時間尿中カテコールアミンとメタネフリンが高く、24時間尿中アルドステロンと血漿レニン活性レベルが高くなっていました。

MUCH患者は真のコントロールされた高血圧患者と比較して、out-of-clinicの尿中アルドステロン値が高い。この研究は、MUCH患者では交感神経系の緊張がレニン放出の増加を介してアルドステロン分泌を増加させ、それが out-of-clinic BPの上昇に寄与している可能性が高いことを示唆しています。

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多変量メンデルランダム化研究：アルコール摂取・タバコと心血管疾患の関連性

観察研究では、アルコール摂取とCVDとの間に複雑な関係が示されており、軽度から中等度のアルコール摂取がMIとCHDのリスクを中等度に低下させると報告している研究もある。

 同様に、メタアナリシスや短期試験では、アルコール摂取と高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の増加などのCVD危険因子との関連が示唆されているが、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）やトリグリセリド（TRG）との関連は明らかではない。

観察研究は潜在的な交絡因子や逆因果関係の影響を受けやすく、因果関係の推論が困難

暴露と結果の間の潜在的な因果推論を調査するための代替戦略の一つとして、メンデル無作為化（MR）分析が考えられる。MR は、アウトカムの発症前に確立され、交絡因子とは比較的独立しているランダムな遺伝的変異を、関心のある健康アウトカムに対するリスク因子曝露の因果関係を評価するための曝露の手段として利用。

他の脂質やリポ蛋白質を考慮したMultivariable Mendelian randomization (MVMR) モデルではLDL-Cの効果が減衰していることを発見などこの手法の意義に評価が高まっている。

2サンプルのsingle-variable Mendelian randomization (SVMR) aおよびMVMR解析で幅広い範囲のCVD転帰と危険因子を対象に、アルコール消費量、タバコ喫煙、CVDとの間の総合的な関係と直接的な関係の両方を包括的に調査

Evaluating the relationship between alcohol consumption, tobacco use, and cardiovascular disease: A multivariable Mendelian randomization study

Daniel B. Rosoff, et al.

PLos Medicine, https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003410

大規模な公開ゲノムワイド関連研究（GWAS）（研究参加者を合わせた120万人以上の結果）を用いて、2標本の単変量メンデルランダム化（SVMR）と多変量メンデルランダム化（MVMR）を実施し、アルコール消費と喫煙が広範囲のCVD危険因子と転帰に及ぼす独立した影響を同時に評価した。

相補的メンデル無作為化（MR）法を含む複数の感度解析、および二次的なアルコール消費量と喫煙のデータセットを使用した。

SVMRにより、アルコール消費の遺伝的素因が高密度リポ蛋白質コレステロール（HDL-C）（β0.40、95％信頼区間（CI）、0.04-0.47、P値=1.72×10<suo>-28</sup>）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、95％CI、-0.23）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、β-0.23）を含むCVDリスク因子と関連していることが示された。 23、95％信頼区間（CI）、-0.30、-0.15、P値=4.69 × 10^-10）、自動収縮期血圧（BP）測定（β0.11、95％CI、0.03-0.18、P値=4.72 × 10^-3）、および自動拡張期血圧測定（β0.09、95％CI、0.03-0.16、P値=5.24 × 10-3） .

逆に、遺伝的に予測された喫煙はTRGの増加と関連していた（β0.097、95％CI、0.014-0.027、P値=6.59×10^-12） 。

アルコール摂取は心筋梗塞（MI）と冠動脈性心疾患（CHD）リスク（MIオッズ比（OR）=1.24、95％CI、1.03-1.50、P値=0.02；CHD OR=1.21、95％CI、1.01-1.45、P値=0.04）の増加とも関連していたが、その影響は喫煙を調整したMVMRでは減衰していた。

逆に、アルコールは冠動脈硬化との関連を維持していた（OR 1.02、95％CI、1.01-1.03、P値＝5.56×10-4）。

一方、飲酒量を調整した後も、喫煙はMI（OR = 1.84、95％CI、1.43、2.37、P値 = 2.0×10-6 ）、CHD（OR = 1.64、95％CI、1.28-2.09、P値 = 5.56×10-4 ）を含むいくつかのCVD転帰との関連を維持していた。 28-2.09、P値＝8.07 × 10-5 ）、心不全（HF）（OR＝1.61、95％CI、1.32-1.95、P値＝1.9 × 10-6 ）、および大動脈のアテローム性動脈硬化症（OR＝2.4、95％CI、1.41-4.07、P値＝0.003）。

注目すべきは、FinnGenコホートデータを使用して、喫煙とMI（OR = 1.77、95％CI、1.10-2.84、P値 = 0.02）、HF（OR = 1.67、95％CI、1.14-2.46、P値 = 0.008）、末梢動脈疾患（PAD）（OR = 2.35、95％CI、1.38-4.01、P値 = 0.002）を含むいくつかのCVDアウトカムとの関連性を再現することができたことである。

本研究の主な制限事項としては、測定されていない交絡因子によるバイアスの可能性、アルコール消費量とCVDリスクの間の潜在的な非線形関係を調査するためのサマリーレベルのMRが不可能であること、およびUK Biobank（UKB）の他の集団への一般化可能性が挙げられる。

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ベルギーコホート：重症喘息：biologics使用ではSARS-CoV-2感染増加と関連せず？

type 2 low 表現型、経口コルチコステロイドの使用、および重度の喘息が悪化因子である可能性があるが、吸入コルチコステロイド（ICS）による維持治療および良好な喘息コントロールはおそらく保護的

重度の喘息および/または生物学的製剤の使用がある被験者におけるCOVID-19に関連するリスクに関する情報は現在のところ乏しい。好酸球減少症はCOVID-19の重症度のバイオマーカーであるため 、抗IL5および抗IL5受容体ブロッキングモノクローナル抗体によって誘発される好酸球減少は、患者およびその治療を行う医師に懸念を抱かせる。

ベルギー重症喘息登録（BSAR）のデータに基づいて、重症喘息の成人患者におけるCOVID-19の発生を評価し、生物製剤を使用している重症喘息患者が、これらの薬剤を使用していない患者と比較して重症COVID-19のリスクが増加するかどうかを評価

結論は以下の通り 

In conclusion, among this cohort of adult patients with severe asthma, a small number of COVID-19 cases was found, none of which resulted in death or a very severe disease course. Treatment with biologics for severe allergic or severe eosinophilic asthma was not associated with a higher risk of SARS-CoV-2 infection nor with more severe COVID-19. 

COVID-19 and biologics in severe asthma: data from the Belgian Severe Asthma Registry

Shane Hanon, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2002857; 

DOI: 10.1183/13993003.02857-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/6/2002857?rss=1

歌唱での安全な距離の実験： 正面は2-2.5m未満、側面 1.5m未満は認めがたい

メロディーありの歌詞歌い上げで強い、弱い（MT+、MT-）の場合は、前方へのエアロゾル距離の中央値が1m未満になったが，多くの被験者が1.4mまでの距離に達していた．分散距離が最大であることから，安全距離としては，人と人との距離が正面から2-2.5m，側面から1.5m以下の距離を推奨すべきではない

Impulse Dispersion of Aerosols during Singing and Speaking: A Potential COVID-19 Transmission Pathway

Matthias Echternach , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine   Volume 202, Issue 11

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202009-3438LE?af=R

https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3438LE       PubMed: 33064957

集団での歌唱イベントは、コロナウイルス病（COVID-19）のパンデミックの間、いくつかの感染症アウトブレイクと関連

プロの歌手におけるエアロゾルのインパルス分散ダイナミクスを、歌詞を歌う、母音を歌う、または異なるレベルの音量で話すことの違いについて解析することを目的

倫理的承認（LMU-20-395）を得た後、バイエルン放送合唱団に所属する健常者（病歴、急性感染症質問票、歌声ハンディキャップ指数、spirometryによる）10名のプロ歌手（女性5名、男性5名。平均年齢44±11歳）に、

to perform the melody from Beethoven’s “Ode to Joy” to the original text “Freude schöner Götterfunken, Tochter aus Elysium” in the key of D major, 

(歓喜の歌（喜びの歌）の一節)

starting on F#3 for the male voices and F#4 for female voices (task “melody and text” [MT]). 

Moreover, the singers were asked to read out the text (T) at a comfortable pitch (心地よいピッチでテキストを読み上げる)and to vocalize only the melody (M) without text on the vowel [ə]. (母音[ə]に文字を入れずにメロディ(M)だけを発声)

All three tasks were performed with soft (−) and loud (+) phonation. 

Thus, the following six tasks were performed: MT+, MT−, M+, M−, T+, and T−. 

In addition, a 6-second exhalation and a coughing task were performed.

3つのフルHDソニーHDC 1700Rカメラは、側面（カメラ1）とトップビュー（カメラ2）の視点からの実験を記録した。すべての測定は、バイエルン放送のテレビネットワークスタジオ（寸法、27メートル×22メートル×9メートル）で行われた。壁は少なくとも4m離れており、黒で覆われていた。煙は、少なくとも3.5 mの距離に配置された3つのスポットライトで照らされた。曝気後、存在するすべての人々は、さらに2分間動かないように指示された。温度は平均（SD）23.27℃（0.46）、相対湿度は46.12％（0.95）で測定した。

煙の雲は、閾値ベースの領域成長アルゴリズムを用いて、各ビデオフレームでセグメント化され、雲の面積とその輪郭を時間の関数として、歌手の口から3次元（正面からX次元、左から右へのY次元、下から上へのZ次元）で得られた。関心領域（ROI）の寸法は，ROIx × ROIy × ROIz = 260 cm × 270 cm × 180 cm（カメラ１），190 cm × 270 cm × 180 cm（カメラ２）とした．

結果

X方向の impulse dispersionは、Y方向やZ方向よりも大きいことがわかった。

前方への距離の中央値は、MT+で0.86m、MT-で0.78m、T+で0.82m、T-で0.74mであった。

task Mでは、それぞれ0.62 m（M+）、0.49 m（M-）と明らかに低い値を示した (Friedmann/Wilcoxon/Bonferroni-correction P values: MT± vs. M± = 0.003, T± vs. M± = 0.015, and MT± vs. T± = nonsignificant). 

被験者間変動は大きく、MTタスクでは0.61 mから1.36 mの範囲であった（図1）。

タスク終了後3秒後には、エアロゾル雲の運動は、タスク終了後3秒後にすべてのタスクで0.04 mから0.11 mの間で、前方（x方向）への追加の中央値の移動とともに減少した。

側方への分散ははるかに小さかった（図2）。

しかし，被験者によっては，課題開始直前に歌手の運動によって発生した小さな対流が原因と考えられ，y方向の距離は横方向へのアンバランスを示した．また、課題終了時の左右のy径の中央値は0.57mから0.88mであった。

音圧レベルは、1.5mの距離でMT-=57.08dB(A)、MT+=67.75dB(A)、T-=44.69dB(A)、T+=65.32dB(A)、M-=61.74dB(A)、M+=73.12dB(A)であった。ラウドタスクではソフトタスクとは異なる分散パターンを示す傾向があったが、統計解析では有意性を示さなかった（LoudMT,T,M vs. SoftMT,T,M Wilcoxon P = 0.069）。

呼吸タスクと咳タスクの両方に関して、検出された距離は、すべての音韻関連タスクよりもはるかに大きかった。呼気6秒後のx方向の距離の中央値は1.19m（最大1.71m）であり、咳嗽後のx方向の距離の中央値は1.32m（最大1.89m）であった。