2022年12月21日水曜日

RCT:2型糖尿病・NAFLDへの介入:カロリー無制限・低炭水化物ダイエット vs 高炭水化物・低脂肪食

6か月のカロリー制限のないLCHFダイエットをしている2型糖尿病の人は、HCLFダイエットをしている人と比較して、血糖コントロールと体重の臨床的に意味のある改善が大きかったが、介入後3か月は変化が持続しなかった。言い換えれば、低炭水化物ダイエットからの長期的な利益を見るためには、変化はライフスタイルで持続する必要がある。

もっと言い換えれば、「初期強化として低炭水化物ダイエット→その後、ライフスタイル改善維持」が理想的といえるのでは?


Effect of Calorie-Unrestricted Low-Carbohydrate, High-Fat Diet Versus High-Carbohydrate, Low-Fat Diet on Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

A Randomized Controlled Trial

Camilla Dalby Hansen, et al.

Ann. Int. Med.  

https://doi.org/10.7326/M22-1787

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-1787

【背景】低炭水化物・高脂肪(LCHF)食が2型糖尿病(T2DM)の治療戦略として可能かどうかはまだ不明であり、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)への影響も検討されていない。

【目的】体重減少を意図しないカロリー制限のないLCHF食が、高炭水化物・低脂肪(HCLF)食と比較して、T2DMおよびNAFLDに及ぼす影響を検討すること。

【デザイン】6ヶ月間の無作為化比較試験,3ヶ月間のフォローアップ。(ClinicalTrials.gov: NCT03068078)

【設定】2016年11月から2020年6月まで、デンマークのオーデンセ大学病院。

【被験者】T2DMの参加者165名。

【介入】2種類のカロリー制限のない食事。脂肪50~60エネルギー%(E%)、炭水化物20E%未満、タンパク質25E%~30E%のLCHF食と、炭水化物50E%~60E%、脂肪20E%~30E%、タンパク質20E%~25E%のHCLF食を設定。

【測定項目】血糖コントロール,血清脂質レベル,代謝マーカー,NAFLDを評価するための肝生検。

【結果】平均年齢は56歳(SD, 10)、58%が女性であった。

HCLF食と比較して、LCHF食の参加者はヘモグロビンA1cの改善が大きく(変化の平均差、-6.1 mmol/mol [95% CI, -9.2 to -3.0 mmol/mol] または -0.59% [CI, -0.87% to -0.30%] )、体重がより減少(変化の平均差、 -3.8 kg [CI, -6.2 to -1.4 kg] )。

両群とも6ヵ月後の時点で高密度リポ蛋白コレステロールはより高く、トリグリセリドはより低値。

低密度リポ蛋白コレステロールの変化は、LCHF食群の方がHCLF食群よりも好ましくない(変化の平均差、0.37 mmol/L [CI, 0.17 to 0.58 mmol/L] または 14.3 mg/dL [CI, 6.6 to 22.4 mg/dL]).

NAFLDの評価では、統計的に有意な群間変化は検出されなかった。9ヵ月後のフォローアップでは、変化は持続しなかった。

【研究限界】非盲検試験、自己申告によるアドヒアランス、意図しない体重減少、多重比較の調整不足。

【結論】T2DM患者において、6ヵ月間のカロリー制限のないLCHF食は、HCLF食と比較して血糖コントロールおよび体重において臨床的に意味のある大きな改善を示したが、その変化は介入後3ヵ月間は維持されなかった。

2022年12月20日火曜日

身体不活発とCOVID-19アウトカムの関連性明確に


Associations of Physical Inactivity and COVID-19 Outcomes Among Subgroups

Deborah Rohm Young, et al.

AJPM

Open Access Published:December 14, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amepre.2022.10.007

https://www.ajpmonline.org/article/S0749-3797(22)00526-8/fulltext


はじめに

COVID-19感染前の身体活動は、より重篤な転帰と関連している。本研究では、用量反応関係が観察されるかどうか、またその関係が人口統計学的サブグループや慢性疾患間で一貫しているかどうかを検討した。

方法

2020年1月1日から2021年5月31日の間にCOVID-19陽性と診断されたKaiser Permanente Southern California成人患者のレトロスペクティブコホート研究が作成された。曝露は、診断前の少なくとも3つの身体活動自己報告の中央値とした。患者は、常に不活発、すべての評価が10分/週以下、ほとんど不活発、中央値0~60分/週、何らかの活動、中央値60~150分/週、常に活動、すべての評価>150分/週に分類された。アウトカムはCOVID-19の診断から90日後の入院、悪化イベント、死亡とした。データは2022年に解析された。

結果

COVID-19に感染した成人194,191人のうち、6.3%が入院し、3.1%が悪化イベントを経験し、2.8%が90日以内に死亡した。 

量反応効果は強く、例えば、何らかの活動カテゴリーに属する患者は、常に活動カテゴリーに属する患者よりも入院(OR=1.43、95% CI=1.26, 1.63)、悪化(OR=1.83、95% CI=1.49, 2.25)、死亡(OR=1.92、95% CI=1.48, 2.49)する確率が高いことが明らかになった。                                                                                                                                                                                                                                 

図1身体活動カテゴリーと(A)入院および(B)死亡との関連性のOR、年齢カテゴリー、性別、人種、民族、BMI、喫煙歴、病院利用、HbA1c、併存疾患、メディケイド状況、COVID-19診断前のワクチン接種状況を調整した。

                                                               
図2身体活動カテゴリーと入院の関連性のOR((A)性別、(B)人種・民族、(C)年齢層、(D)BMIカテゴリー、(E)心血管系疾患の診断の有無、(F)高血圧の診断の有無別 ORは,年齢,性別,人種,民族,BMI,喫煙歴,救急部訪問,入院,併存疾患,心血管疾患,高血圧,メディケイドの状況,COVID-19診断前のワクチン接種で調整した。

                                                                                              

結果は、性別、人種・民族、年齢、BMIのカテゴリー、および心血管疾患や高血圧を有する患者において、概ね一貫していた。

結論

身体活動は、人口統計学的および臨床的特性にわたって、COVID-19の有害な転帰に対して保護的な関連を示した。公衆衛生指導者は、パンデミック対策戦略に身体活動を追加すべきである。


Dapagliflozin 駆出率改善後の心不全へのSGLT2i :DELIVERトライアル

最初、HFpEFへのエンパグリフロジン:Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction - PubMed (nih.gov)あるのに意味あるのだろうかと思ったが・・・


駆出率改善後の心不全へのSGLT2iの効果

駆出率改善型心不全(HFimpEF)は、以前は駆出率回復型心不全と呼ばれ、以前に左室駆出率(LVEF)が40%以下に低下した後に、ガイドラインに沿った内科的治療(GDMT)の結果としてLVEFが40%超に増加したHFと定義  


2022年米国心臓協会、米国心臓病学会、米国心不全学会(AHA/ACC/HFSA)心不全管理ガイドラインは、この集団に対する適切な薬物療法に関する指針をほとんど示してないが、HFimpEF患者は再発と左室機能の悪化を避けるためにガイドラインに沿った内科的治療(GDMT)による治療を継続すべきと勧告しているとのこと

          

Dapagliflozin in heart failure with improved ejection fraction: a prespecified analysis of the DELIVER trial

Orly Vardeny, et al.

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02102-9

心臓の収縮機能が低下していることを示す駆出率(EF)が低下した心不全に対する最新の治療により、患者はEFの上昇を示すことがある。EFが改善した心不全(HFimpEF)として分類されるこの増加する患者集団の臨床管理に関するデータは限られており、イベント発生率が高いため、これまでのほぼすべての心不全アウトカム試験から除外されてきた。DELIVER試験(NCT03619213)の事前特定解析では、症候性心不全で左室EFが40%超の患者6,263人のうち、1,151人(18%)がHFimpEFであり、EFが40%以下から40%超に改善した患者として定義されている。参加者は、1日10mgのダパグリフロジンまたはプラセボに無作為に割り付けられ、試験の主要アウトカムは、心血管死または心不全悪化(心不全入院または緊急心不全受診)の複合とされた。HFimpEFの参加者は、EFが常に40%以上である参加者と同様のイベント発生率だった。 
HFimpEFの参加者において、ダパグリフロジンは主要複合転帰(ハザード比(HR)=0.74、95%信頼区間(CI)=0.56-0.97)、最初の心不全悪化イベント(HR=0.78、95%CI=0.61-1.14)を減少させた。 61-1.14)、心血管死(HR = 0.62, 95% CI = 0.41-0.96) および総心不全悪化イベント(率比 = 0.68, 95% CI = 0.50-0.94) を、EFが常に40%以上の人と同程度に減少させることができた。これらのデータは、症状があるHFimpEFの患者には、ガイドラインに従った内科的治療にナトリウム/グルコースコトランスポーター2阻害剤を追加することで、さらに罹患率と心不全を減らすことができる可能性を示唆している。


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2022年12月17日土曜日

HFpEF:エンパグリフロジンは経済学的価値が低い ・・・ 薬価引き下げを!

HFpEFは確立した治療薬剤が限られており、SGLT2iにてやっと臨床的アウトカム改善が確認されたと喜んでいるわけだが... 不相応な薬価ということになるのだろう、コスト効果からみればだめな薬剤となる

日本でも早急にコスト効果解析すべきだろう・・・まぁしないだろうな

 

Cost-effectiveness of Empagliflozin in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Jimmy Zheng, et al.

JAMA Intern Med. 2022;182(12):1278-1288. 

doi:10.1001/jamainternmed.2022.5010


キーポイント

疑問 駆出率が維持された心不全(HFpEF)患者に対するエンパグリフロジンの費用対効果は高いか?

所見 EMPEROR-Preserved試験の患者5988人を対象としたMarkovモデルを用いた本経済評価では、エンパグリフロジンの増分費用効果比は、獲得QOLあたり437 442ドルであった。この結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、心血管死亡率に対する効果に最も敏感であった。

意味 エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して経済的価値が低いことが示唆されたが、これは主に死亡率に対する効果がないことと、QOLに対する効果が小さいことが原因である。

要約

重要性 EMPEROR-Preserved試験(Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction)では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、患者報告による健康状態を改善しながら心不全による入院を著しく減少させることが確認された。駆出率維持型心不全(HFpEF)患者におけるエンパグリフロジンの長期的な費用対効果は、依然として不明である。

目的 HFpEF患者におけるエンパグリフロジンの費用対効果を推計すること。

デザイン、設定、参加者 2021年10月から2022年4月に実施したこの費用対効果分析では、EMPEROR-Preservedおよび公表文献から得られた治療効果、イベント確率、効用に関する推定値を用いてMarkovモデルを構築した。費用は、国内調査および価格設定データセットから算出した。QOLは、心不全に特化したQOL指標からインプットした。心血管死亡率に対する治療効果を考慮した解析と考慮しない解析が行われた。サブグループ解析は、糖尿病の有無、駆出率、心不全による健康状態への影響に基づいて行われた。EMPEROR-Preservedで観察された26ヵ月間のイベント発生率とエンパグリフロジンによるリスク低減をモデルで再現し、将来予測は患者の生涯にわたって行われた。

エンパグリフロジンまたは標準治療

主要評価項目および評価方法 心不全による入院、生命年、質調整生命年(QALYs)、生涯コスト、生涯増分費用効果比。

結果 平均年齢72歳、NYHAクラスII~IVの心不全患者、左室駆出率40%以上の患者、合計5988名が解析に含まれました。 

連邦供給スケジュール価格である1ヶ月327ドルで、エンパグリフロジンは標準治療と比較して0.06QALYsの増加と26257ドルのコスト増をもたらし、QALY獲得あたりのコストは437442ドルとなりました。 

増加コストは、薬剤費29 586ドル、心不全による入院の減少による節約分3329ドルである。費用対効果はサブグループ間で同様であった。 

結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、死亡率効果に最も敏感であった。 

価格を月額153ドルに引き下げ、有用性の増分を0.02とし、心血管死亡率を8%減少させると、エンパグリフロジンは中間価値の閾値である獲得QALYあたり180,000ドルになる。 

メディケアパートDの月額はリベート後375ドル、リベート前511ドルであり、エンパグリフロジンは1QALY獲得あたりそれぞれ509 636ドル、710 825ドルと低価値にとどまることが示された。費用対効果の推計値は、心不全による入院の頻度や不利益の変動に対してrobustであった。

結論と意義 今回の経済評価では、現在の費用対効果のベンチマークに基づき、エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して、主に死亡率に対する有効性の欠如とQOLに対する有益性の小ささにより、低い経済価値を提供するものである。




鼻ポリープありの慢性副鼻腔炎(CRSwNP)へのdupilumab治療にて中止必要副事象 25%に及ぶ

第3相治験の副作用報告だけで安心してはいけないようだ


Many Nasal Polyp Patients Stopped Dupilumab in Small Study

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/alr.23108



CRSwNPの症例へのdupilumab治療により副事象中止例24%で、皮疹やそう痒、関節痛を含む筋骨格症状で、FAERSデータと類似しているが、phase 3 trialの報告とは異なっている


Th17への免疫反応、IL-4とIL-13拮抗作用として影響を与える、dupilumabの機序としてこれらは説明可能なのではなかろうか?

実際、seronegativeな関節炎、乾癬、腱付着部炎(enthesitis)が関連している

2022年12月16日金曜日

suPAR:動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか?

スーパーってなんのことだ?  


”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと


suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事:

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)


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Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体(suPAR)は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体(PLAUR)遺伝子にミスセンス変異(rs4760)があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス(suPARTg)に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。


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日本の高血圧学会の不作為悪行:HCTZ比較のクロルタリドンの臨床的有効性がさらに明確になったわけだが・・・

クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも、高血圧患者における心血管イベントの予防効果が高いと報告されているにも関わらず、クロルタリドン:ダイクロトライド(万有製薬)が販売中止になった背景は日本の医者の科学的エビデンス(ALLHAT研究)無視の診療姿勢の結果だと思っている。これに対して高血圧学会などの専門家集団も責任ある対応を示さなかった。高血圧専門家たちもエビデンスに基づく治療方針をとらなかった。

ダイクロトライドを使用しているのは私のところが、九州でほぼ唯一と”薬品卸”から言われたことを思い出す。

これって専門医として恥ずかしいことではないのか?


脂質異常(LDL直接法の宙ぶらりん(検診と医療の乖離)、中性脂肪治療へのエビデンス不足に関わらず推奨する矛盾など)や糖尿病学会(メトホルミン軽視・差別、第一選択薬選別してないことなど)、腎臓病学会(顕性蛋白尿でも微量アルブミン基準をゴリ押しし公的保険下では診断不能の病態放置など、CKD検診コストベネフィット分析無視など)の様々な矛盾を含むガイドラインも、高圧的姿勢の一環の結果だと思う


Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension–Cardiovascular Events

Areef Ishani, et al., for the Diuretic Comparison Project Writing Group*

N. Engl. J. Med. December 14, 2022

DOI: 10.1056/NEJMoa2212270  

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212270?query=featured_home                       

背景

高血圧患者において,クロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも主要な心血管系有害事象の予防に優れているかどうかは不明である。

方法

退役軍人省の医療システムにおいて,ヒドロクロロチアジドの1日用量25または50mgの投与を受けていた65歳以上の成人を対象に,ヒドロクロロチアジドによる治療を継続する群と,1日用量12.5または25mgのクロルタリドンに変更する群を無作為に割り付けた実用的試験において,クロルタリドンを投与した群としなかった群の比較を行った。主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、脳卒中、入院に至る心不全、不安定狭心症に対する緊急冠動脈血行再建術、および癌に関連しない死亡の複合であった。また、安全性についても評価した。

結果

合計13,523人の患者が無作為化を受けた。平均年齢は72歳であった。ベースライン時、12,781例(94.5%)にヒドロクロロチアジド(25mg/日)が処方されていた。各群のベースライン収縮期血圧の平均は139mmHgであった。追跡期間中央値2.4年において、クロルタリドン群(702例[10.4%])とヒドロクロロチアジド群(675例[10.0%])の間で主要評価項目の発生にほとんど差がなかった(ハザード比、1.04;95%信頼区間、0.94〜1.16;P=0.45)。主要転帰のいずれの構成要素の発生にも群間差は認められなかった.低カリウム血症の発生率は,ヒドロクロロチアジド群よりもクロルタリドン群で高かった(6.0% vs. 4.4%, P<0.001).

結論

臨床で一般的に使用されている用量のサイアザイド系利尿薬を用いたこの大規模な実用的試験において,クロルタリドンを投与された患者は,ヒドロクロロチアジドを投与された患者よりも主要な心血管転帰イベントや癌関連以外の死亡の発生率が低かった.(退役軍人協会共同研究プログラムによる資金提供。ClinicalTrials.gov番号、NCT02185417。新しいタブで開きます。)


2022年12月15日木曜日

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

重症喘息にテゼスパイア(抗TSLP製剤)されたばかりだが・・・

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討


Plasma thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in adults with non-severe asthma: the EGEA study

Bakari Ibrahim,et al.

http://dx.doi.org/10.1136/thorax-2022-219192

大規模疫学研究の成人969人を対象とした横断的解析により、血漿TSLP値は年齢およびBMIの上昇、男性性、喫煙と関連し、TSLP高値(IQR1増加)は現在の喘息および肺機能低下と関連することが示された。また、TSLP高値は10年後の喘息発作の持続(aOR=2.14(95%CI 1.23~3.72)) および呼吸困難(aOR=2.71(95%CI 1.39~5.28)) と関連した。

この結果から、TSLPは非重症喘息において注目すべきサイトカインであり、その循環レベルの決定因子は喘息管理において考慮される可能性があることが示唆された。



COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

 COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値


P-scoreで比較

各国の過剰死亡を比較するもう一つの方法は、過剰推定値を分析期間中の予想死亡数で正規化し、パーセンテージで表示することである。

この指標はPスコアとして知られている

https://ourworldindata.org/covid-excess-mortalit


The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05522-2



地図は、2020年と2021年のCOVID-19による死亡報告総数に対する超過死亡総数の平均比の地理的分布を、WHO加盟国194カ国すべてで示したものである。色が濃いほど、推定される平均比率が高い。パターンは、それぞれの国で入手できた全死因死亡データの質を示しており、実線のパターンは完全または部分的なデータを、点のパターンは混合データを、斜めの線はデータなしを表している。



やはり、総じて、日本はかなり優秀

インド、ロシア連邦、インドネシア、アメリカ合衆国がワースト4



2020年1月から2021年12月までの世界およびWHO6地域のPスコアの月別推定値(パーセンテージで表示)。すべてのプロットは、推定値の平均値と95%不確実性区間を示している。

エンドセリン遮断系薬剤が急性腎障害(AKI)からCKD・心血管疾患への進展予防の可能性

 マウスでの研究では、科学者は狭心症と高血圧の治療に通常使用される薬が急性腎障害(AKI)によって引き起こされる腎臓と心血管系への長期的な損傷の多くを防ぐことを発見

エジンバラ大学のチームは、AKIの患者がエンドセリン(炎症を活性化して血管を収縮させるタンパク質)の血中濃度の増加を発見。エンドセリンレベルは、腎機能が回復した後もずっと高いままであった。AKIマウスでエンドセリンの同じ増加を発見した後、専門家はエンドセリン系をブロックする薬で動物を治療しました。通常、狭心症や高血圧の治療に使用される薬は、エンドセリンの産生を停止したり、細胞内のエンドセリン受容体を遮断したりすることによって機能する。マウスをAKI後4週間にわたってモニターした。エンドセリン遮断薬で治療された人は、血圧が低く、炎症が少なく、腎臓の瘢痕化が少なかった。血管はより弛緩し、腎機能も未治療のマウスと比較して改善された。



Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 14 Dec 2022 Vol 14, Issue 675

DOI: 10.1126/scitranslmed.abf5074

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5074


急性腎不全(AKI)は一般的な疾患であり、心血管疾患や慢性腎臓病のリスクを増大させる。原因となる分子・生理的経路は十分に解明されていません。長期的な転帰を改善する治療法はない。エンドセリン系の活性化は、心血管疾患や腎臓病の進行を促進する。AKIから慢性疾患への移行において、これが原因的な役割を果たすと仮定した。血漿中のエンドセリン-1は3倍、尿中のエンドセリン-1は2倍、腎臓のプレプロエンドセリン-1、エンドセリン-A、エンドセリン-B受容体メッセージはAKI患者で発現が増加した。因果関係を明らかにするために、マウスに長期虚血を行いAKIを誘発し、4週間の追跡調査を行った。虚血傷害は、高血圧、内皮依存性および内皮非依存性の大血管および微小血管の機能障害をもたらし、循環炎症性Ly6Chigh単球の増加をもたらした。腎臓では、線維化、微小血管の希薄化、および炎症が観察された。エンドセリンA拮抗薬(デュアルエンドセリンA/B拮抗薬ではなく)の投与は、血圧を正常化し、大血管および微小血管の機能を改善し、AKIからCKDへの移行を阻止した。エンドセリンA阻害剤は、循環血中および腎臓の炎症性Ly6Chigh単球とB細胞を減少させ、腎臓への抗炎症性Ly6Clow単球の動員を促進することがわかった。血圧を下げるだけでは効果はなかったが、エンドセリン系の遮断と同時に血圧を下げることは、マウスのAKIの長期的後遺症を軽減する上で、エンドセリンA拮抗薬と同等の効果があった。AKI患者におけるエンドセリン系のアップレギュレーションを示唆し、エンドセリン系を遮断する既存の薬剤、特に血管支持作用と抗炎症作用を組み合わせた薬剤が、AKIから慢性腎臓病および心血管疾患への移行を予防できることをマウスで示している。


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e.g. エンドセリン受容体拮抗薬

https://medley.life/medicines/article/56404df75595b37e107965fe/drugs/

2022年12月13日火曜日

COVID-19ワクチンは一時的に心迫変動性に影響を与える

心迫変動性:HR variabilityだけで解釈するのは危険だと思うが、一応、増加は副交感神経活動、減少は交感神経系活動と関連するというあらっぽい解釈が念頭にあることが多いと思う。低RMSSDは大うつやPTSDなどと関連している。


vaccine hesitancyと関連しているのではないかとも思う


この報告では

COVID-19 ワクチン接種後の HRV の変化は,最大 3 日間の短期的な有意な変化を示し,速やかにベースライン・レベルに戻ることが確認された.しかし,この知見は,COVID-19ワクチン接種後の姿勢性起立性頻脈症候群(POTS)を含む,COVID-19ワクチン接種後に副作用が持続するいくつかの事例報告の結果とは矛盾する.体位性頻脈症候群患者では、RMSSD、HF、LF/HF比などのHRVパラメータの有意な変化が記録されているが、本レビューは、HRVパラメータの観点からCOVID-19ワクチン接種の全体的な安全性を支持するものであった。

      

COVID-19 vaccination temporarily alters heart rate variability

Impact of covid-19 vaccination on heart rate variability: A systematic review.

Kwon, C.-Y., & Lee, B. (2022).  Vaccines. doi:10.3390/vaccines10122095

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/12/2095

以下、報告の序文...

心拍変動(HRV)は,自律神経バランスの調節を評価するための重要かつ客観的な指標であり,その炎症性疾患との関連性が広く研究されている.HRVは、インフルエンザワクチン接種とANS機能障害との関連を示している。Williams らは、51 件の臨床試験のデータをメタ解析し、HRV 関連変数、特に R-R 間隔の標準偏差 (SDNN) と高周波数 (HF) 帯のパワーが、炎症マーカーと最も強固な関係を持つと結論付けている.さらに、HRV は最近、急性 COVID-19 または COVID 後 の ANS 機能障害を説明するための指標として注目されている。ワクチンの安全性を示す指標ではないが、HRVはワクチン接種後のANS機能障害 に対する洞察を与えてくれるかもしれない。しかし、HRVとCOVID-19ワクチン接種またはANS機能障害との関係を調査する系統的な試みは行われていなかった。

本系統的レビューでは,COVID-19ワクチン接種がヒトのHRV関連パラメータ,特にワクチン接種の安全性に及ぼし得る影響を調査し,COVID-19ワクチン接種に対する根拠に基づく支持を普及させるための知見を得ることを目的としている.

で、本文要約 



Figure 3. ファイザー/バイオテック社製ワクチン接種後の心拍変動のベースラインからの変化。略語。RMSSD、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根。注 (a)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの1回目の投与の影響、(b)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの2回目の投与の影響。Y軸の値が0に近いほど、ベースライン値に近い。


エビデンスに基づく安全性情報を確立し普及させることで、コロナウイルス病(COVID-19)ワクチン接種における有益な選択を促進できる可能性がある。この系統的レビューでは,4 つの電子医学データベースの包括的検索を通じて,COVID-19 ワクチン接種がヒトの心拍変動(HRV)パラメータに及ぼす潜在的影響について調査した.2022年7月29日までに発表されたCOVID-19ワクチン接種者のHRVパラメータを報告した5件の観察研究をこのレビューの対象とした。そのうち4つの研究では、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根(RMSSD)をアウトカムとして報告し、残りの研究ではHRVに基づくストレス指標を報告していた。これらの研究では,COVID-19接種後,最大で3日以内にHRVパラメータが短期的に変化し,速やかに回復することが報告されている.いくつかの研究では,COVID-19 ワクチン接種が RMSSD に及ぼす影響は,男性よりも女性で,高齢者よりも若年層で大きいことが示された.含まれる研究の方法論的質は最適ではなかった。レビューでは、COVID-19ワクチン接種後のHRVパラメータ、特にRMSSDの短期的な変化が明らかにされた。しかし,対象となった研究では,RMSSD以外の重要なパラメータが報告されていないため,ワクチン接種後の長期的なHRVの安定性が報告されていないという限界が存在する.


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XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的

XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的である

  • XBB.1感染既往患者では、祖先株やBA.5.2に高い中和力価抗体
  • BA.5.2株感染既往患者では、XBB.1株への中和抗体力価増加は認めなかった

Omicron sublineage recombinant XBB evades neutralising antibodies in recipients of BNT162b2 or CoronaVac vaccines (thelancet.com)



2022年12月12日月曜日

オミクロン BQ.1.1の特性

抗ウィルス薬がBQ.1.1. とXBBに対しても有効というのが最近報告されている

Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302


2022年12月9日金曜日

側湾による心不全・心房細動によるMACE生涯リスク増加

学校検診で側弯チェックしずらくなった昨今だが、側湾による後年の心肺機能への影響はまだ検討段階である

120名に1名の側湾により、”心不全(HR=1.58、P<0.001)および心房細動(HR=1.54、P<0.001)によって主要有害心イベント(MACE)の生涯リスクが上昇”


Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis

Valentina Q. Santofimio, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22282578

査読なし:Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis | medRxiv


背景  脊椎の湾曲による構造変化は、心臓を含む胸郭内の臓器に影響を与える可能性がある。特発性側弯症患者の心臓の異常は、しばしば矯正手術後または疾患による二次的なものとして研究されている。側弯症患者の心臓の構造、機能、転帰を調べるため、UK Biobank(UKB)成人集団コホートの表現型と画像データを分析した。方法:成人502,324人の病院エピソード統計を分析し、脊柱側弯症の参加者を特定した。39,559件の心臓磁気共鳴画像(CMR)スキャンから得られた要約2次元心臓表現型を、3D Analysis and Surface Modeling:3次元表面間(S2S)解析と同時に分析した。

 

結果 UKB参加者のうち、合計4,095人(0.8%、120人に1人)が全原因性脊柱側弯症であることが確認された。これらの参加者は、心不全(HR=1.58、P<0.001)および心房細動(HR=1.54、P<0.001)によって主要有害心イベント(MACE)の生涯リスクが上昇した。 

側湾症患者では、橈骨方向のピーク拡張期歪み率の増加と縦方向のピーク拡張期歪み率の減少が確認された(それぞれ+0.29, Padj<0.05; -0.25, Padj<0.05;). 

S2S解析により、心臓の上下の圧迫と側面の減圧が観察された。さらに、側弯症と高齢、女性、心不全、弁膜症、高コレステロール血症、高血圧、CMRへの登録減少との関連性が確認された。

結論 脊柱側弯症の患者には脊椎の湾曲が認められ、心臓の動きを変化させる。MACE増加との関連は、外科的矯正を行うかどうかの臨床的意味を持つ可能性がある。この研究は、成人集団において、脊柱側弯症患者における心機能の変化と生涯MACEリスクの増加の証拠を明らかにするものである。今後の遺伝子解析により、因果関係を評価することができるだろう。


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2022年12月8日木曜日

COPDのステロイド感受性はT2 high及びマスト細胞に関連する;喘息とは違うtype 2 high病態・・・

pureなCOPDにおけるtype 2炎症の特性は喘息とは異なるらしい、ICSは肺の好酸球を減少しない。COPDでは気道好酸球以外のtype 2炎症細胞が関連することが示唆される・・・というお話


Th2 high and mast cell gene signatures are associated with corticosteroid sensitivity in COPD 

Alen Faiz, et al.

Thorax

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/12/07/thorax-2021-217736

要旨

背景 重症喘息と慢性閉塞性肺疾患(COPD)には、副腎皮質ホルモンの相対的不感受性などの共通の病態生理学的特徴がある。最近、Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes (U-BIOPRED) コホートの喘息患者の喀痰トランスクリプトームの階層的解析を用いて、Th2高炎症シグネチャー1つ(TAC1)とTh2低シグネチャー2つ(TAC2、TAC3)の3種類のTACs(Transcriptome Associated Cluster)を発表

目的 喘息で得られた遺伝子発現シグネチャーが、ステロイド感受性を有する COPD 患者のサブグループの同定に使用できるかどうかを検討した。

方法 遺伝子セット変異解析を用いて、Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease COPD研究に参加し、長時間作用性βアゴニスト(LABA)を追加した吸入コルチコステロイド(ICS)による治療を30ヶ月受けた患者46人の気管支生検における、3つのTACの分布と濃縮スコア(ES)を調査した。そして、同定されたシグネチャーは、治療後の縦断的な臨床変数と関連づけられた。遺伝子発現の差異と細胞畳み込みにより、主要な制御遺伝子と細胞タイプを定義した。

測定と主な結果 ベースライン時のCOPD患者の気管支生検では、3つのTACシグネチャーの幅広い発現が確認された。 

ICS±LABA治療後TAC1のES(enrichment score)は30ヶ月で有意減少するも、TAC2とTAC3は影響を受けず

ステロイド感受性TAC1 sginatureはTAC1 ICs-responsive geneからのもの

single-cell RNA-sequencingから同定された マスト細胞特異的遺伝子からなるsignatuteであり、ICS±LABA治療後の気管支生検マスタ細胞数と正の相関を有する

遺伝子transcriptionのベースライン値は30ヶ月後のICS±LABA治療後のRV/TLC%予測比率と相関

喘息コホートの喀痰由来のトランスクリプトームシグネチャーは、COPD患者の気管支生検で再現することができ、コルチコステロイド反応性の予測因子として気道マスト細胞のシグネチャーが同定された。


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2022年12月7日水曜日

65歳以上高齢者へのPCVワクチンによる肺炎入院減少効果

日本の肺炎球菌ワクチンの施策もそろそろCDCと一致しなくなってきた。PCV13はヨーロッパのしょぼい研究しかエビデンスがないとほざいていたが、一方、PPSV23のベネフィットに関してはしょぼい後ろ向き研究を持ち出していた感染症学会のおえらいさんたちもそろそろこちらにこっそりと宗旨変えするとおもわれる。

そうそう、肺炎球菌ワクチンの方針、ちょうど来年改定予定だっけ?


以下の報告は肺炎入院減少という一つのアウトカムだけに注目してワクチンの意義を確認している。肺炎球菌という一つのpathogenに対応することで肺炎全体に影響をあたえるということはたいしたことだと思うが、そう思わないポピュレーションも存在するのだろう。

肺炎入院だけでなく肺炎球菌によるIPDまで考えれば以下のアウトカムである肺炎入院より広いベネフィットがあるはず・・・




Association of Pneumococcal Conjugate Vaccine Use With Hospitalized Pneumonia in Medicare Beneficiaries 65 Years or Older With and Without Medical Conditions, 2014 to 2017

Miwako Kobayashi, et al.

JAMA Intern Med. Published online December 5, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.5472

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2799225


キーポイント

疑問 13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用は、基礎疾患の有病率が高い65歳以上の米国成人の肺炎入院の減少と関連しているか?


調査結果 米国の50州とコロンビア特別区で、基礎疾患の有無にかかわらず65歳以上のメディケア受益者2億4000万人以上を対象としたこのコホート研究では、PCV13を投与された受益者は、基礎疾患のある成人のリスクが5.8%から7.5%低いなど、肺炎入院のリスクが全体で6.7%低くなった。 肺炎球菌ワクチンを受けなかった受益者と比較


意味 研究結果は、PCV13の新規使用が、基礎疾患のある人を含む65歳以上の米国成人の肺炎入院のリスク低下と関連している可能性があることを示唆


要約

13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用と、高齢者、特に基礎疾患のある成人の肺炎入院との関連は十分に説明されていない

目的 PCV13の使用と肺炎、非ヘルスケア関連(非HA)肺炎、および肺葉肺炎(LP)入院との関連を評価する 65歳以上の米国のメディケア

デザイン、設定、被験者 時間的に変化する曝露割り当てを使用したこのコホート研究では、2014年9月1日までに米国の50州またはコロンビア特別区に居住するパートA / Bに登録されている65歳以上の米国のメディケア受益者からの請求データを分析しました。65歳の誕生日から6か月以内の新しいメディケアパートA / B受益者は、2014年9月1日以降も継続的にコホートに含まれ、2017年12月31日まで追跡されました。参加者は、死亡した場合、登録ステータスを変更した場合、または研究結果を開発した場合、検閲されました。ほとんどの分析は2018年から2019年に実施され、追加の分析は2021年から2022年に実施されました。

曝露 肺炎入院の14日以上前にPCV13ワクチン接種を使用する。

主な結果と指標 離散時間生存モデルを用いて、PCV13の使用によって回避された発生率比(IRR)および肺炎入院数を推定した。PCV13ワクチン接種と肺炎入院との関連について調整されたIRRを使用して、ワクチンの有効性(VE)を推定した。

結果 追跡終了時(2017年12月)には、24,121,625人の受益者(女性13,593,975人[56.4%];アジア人418,005人[1.7%]、黒人1,750,807人[4.8%]黒人、338,044人[1.4%]ヒスパニック系、111,508人[0.5%]ネイティブアメリカン、20,700,948人[85.8%]白人)がコホートに含まれていた。 

4,936,185人(20.5%)はPCV13のみを接種し、10,646,220人(79.5%)は肺炎球菌ワクチンを接種していなかった。 

コホートの受益者の半数以上は75歳未満の白人であり、免疫不全または慢性疾患のいずれかを患っていた。 

PCV13のカバレッジは0.8%(2014年9月)から41.5%(2017年12月)に増加しました。 

PCV13のVEは、肺炎で6.7%(95%CI、5.9%-7.5%)、非HA肺炎で4.7%(95%CI、3.9%-5.6%)、LPで5.8%(95%CI、2.6%-8.9%)と推定された。 

2014年9月から2017年12月までに、推定35,127例の肺炎(95%CI、33 011-37 270)、24,643例の非HA肺炎(95%CI、22,761-26 552)、および1294例(95%CI、797-1819)の入院がPCV13の使用によって回避された。

結論と関連性 研究結果は、PCV13の使用が65歳以上のメディケア受益者の間で肺炎入院の減少と関連していることを示唆しており、その多くは基礎疾患を持っていた。PCV13の適用範囲の拡大と最近承認されたhigher-valent pneumococcal conjugate vaccineの使用は、成人の追加の肺炎入院を回避する可能性がある。


2022年12月6日火曜日

ウルソのCOVID-19抑制作用

肝臓の薬がSARS-CoV-2の細胞内への侵入を抑える

ウルソ:UDCAが、体外で維持されているヒトのオルガノイド構造体、動物、ヒトの臓器におけるSARS-CoV-2感染を減少させることが明らかになった。肝臓の疾患でUDCAを使用している人は、使用していない人に比べて、重度のCOVID-19を発症する可能性が低いことが分かっているらしい。 

UDCA治療は、免疫系が抑制された人々を保護し、ワクチン耐性変異体に対する保護を提供するのに役立つ可能性がある


FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2

Teresa Brevini, et al.

Nature (2022) Published: 05 December 2022

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0


ACE21のようなウイルス宿主受容体の調節によるSARS-CoV-2感染の予防は、ワクチン接種を補完するCOVID-19の新しい化学予防的アプローチとなりうる2,3。しかし、ACE2の発現を制御するメカニズムは不明であった。ここでは、消化器系や呼吸器系を含む複数のCOVID19感染組織において、ACE2の転写を直接制御する因子としてファルネソイドX受容体(FXR)を同定した。次に、市販の化合物であるz-guggulsterone(ZGG)と特許切れ薬であるウルソデオキシコール酸(UDCA)を用いて、ヒト肺、胆管細胞、腸のオルガノイドおよびマウスとハムスターの対応組織でFXRシグナルを減らし、ACE2のダウンレギュレーションを行った。

UDCAによるACE2のダウンレギュレーションが、in vitro、in vivoおよびin situで灌流したヒト肺と肝臓において、SARS-CoV-2感染に対する感受性を低下させることを証明した。さらにUDCAがヒトの鼻上皮におけるACE2の発現を低下させることを提示する。

最後に、SARS-CoV-2感染後のUDCA治療と良好な臨床転帰との相関をレトロスペクティブな登録データを用いて明らかにし、肝移植患者の独立した検証コホートでこれらの知見を確認。結

論として、ACE2の発現を制御するFXRの新規機能を特定し、この経路のモジュレーションがSARS-CoV-2感染の軽減に有益であるという証拠を提供し、将来の臨床試験への道を開くものである。


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2022年12月2日金曜日

COVID−19肺疾患の粘液蓄積の頻度とメカニズム:MUC5B産生増加、粘液による気道閉塞、肺胞実質小のう胞形成

新型コロナ感染後の湿性咳嗽症例が多くなってきている

現時点では対症療法としての鎮咳剤と去痰剤で対応しているが、メカニズムが明確となれば他薬剤の使用も考慮されることとなるだろうか?


Prevalence and Mechanisms of Mucus Accumulation in COVID-19 Lung Disease

Takafumi Kato ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202111-2606OC       PubMed: 35816430

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202111-2606OC

序文:コロナウイルス(COVID-19)肺疾患における粘液蓄積の発生率や部位、ムチン遺伝子発現の分子制御については、これまで報告がない。

目的 COVID-19肺疾患における粘液蓄積の発生率およびムチン過分泌を媒介する機序を明らかにすること。

研究方法 COVID-19剖検肺の気道粘液とムチンを,アルシアンブルー染色,過ヨウ素酸シッフ染色,免疫組織化学染色,RNA in situ hybridization,空間転写プロファイリングにより評価した.重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染ヒト気管支上皮(HBE)培養を用いて、SARS-CoV-2によるムチン発現・合成機構を調べ、対策候補をテストした。

測定法と主な結果 MUC5BおよびMUC5AC RNA濃度は、COVID-19剖検肺のすべての気道領域で増加し、特にSARS-CoV-2クリアランス後の亜急性/慢性病期で顕著であった。 

遠位肺では、COVID-19の被験者の90%において、形態学的に同定された気管支と小嚢の両方でMUC5B主体の粘液栓が観察され、MUC5Bは損傷を受けた肺胞空間に蓄積していた。SARS-CoV-2感染HBE培養液は接種後3日で力価のピークを示したが,MUC5B/MUC5ACの誘導は接種後7〜14日でピークとなった. 

SARS-CoV-2のHBE培養液への感染は、ムチン遺伝子制御に関連する上皮成長因子受容体(EGFR)リガンドや炎症性サイトカイン(IL-1α/βなど)の発現を誘導した。 

EGFR/IL-1R経路の阻害またはデキサメタゾンの投与は、SARS-CoV-2によるムチンの発現を減少させた。

結論 SARS-CoV-2感染は、COVID-19剖検肺における遠位気腔粘液蓄積の高い有病率とMUC5B発現の上昇に関連している。HBE培養研究により、SARS-CoV-2感染後のムチン遺伝子制御におけるEGFRおよびIL-1Rシグナルの役割が同定された。これらのデータは,時間的感受性の高い粘液溶解剤,特異的経路阻害剤,または副腎皮質ステロイドの投与がCOVID-19肺疾患の治療となる可能性を示唆している.


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2022年12月1日木曜日

高血糖と発がん性を関連付けるγδT細胞

2型糖尿病と発がんリスクはγδT細胞を介する経路もあるらしい

Vγ9Vδ2 T cell activation by strongly agonistic nucleotidic phosphoantigens - PubMed (nih.gov)


で、今回のさらなる報告

ブドウ糖コントロールまたはメトホルミン処理による代謝リプログラミングは、代謝異常を逆転させ、高血糖によって誘導されるγδ-T細胞の抗腫瘍活性を回復させることができることが示された。結果は、糖尿病の免疫障害を逆転させる標的としてのグルコース代謝経路を強調し、グルコースコントロールまたはメトホルミン治療による代謝リプログラミングがγδ-T細胞の抗腫瘍活性を改善して糖尿病の癌の発症を予防する可能性があることを示唆


Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes

Xiaofeng Mu, et al.

Cellular & Molecular Immunology volume 19, pages944–956 (2022)

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes | Cellular & Molecular Immunology (nature.com)


2型糖尿病(T2DM)患者は、癌のリスクが高い。グルコース代謝がγδT細胞に及ぼす影響や腫瘍監視への影響は不明なままである。ここでは、高グルコースがVγ9Vδ2 T細胞にワールブルグ効果型の生体エネルギープロファイルを誘導し、乳酸の過剰蓄積をもたらし、さらにAMPK活性化を抑制してVγ9Vδ2 T細胞-腫瘍シナプスへの細胞溶解装置のトラフィックを障害して溶解顆粒分泌を阻害し、in vitro、in vivoおよび患者での抗腫瘍活性を喪失させることが示された。 

驚くべきことに、グルコースコントロールやメトホルミン治療によってAMPK経路を活性化すると、代謝異常が回復し、Vγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性が回復した。 

これらの結果は、糖代謝異常によって引き起こされるVγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性の低下がT2DM患者のがんリスク上昇に寄与している可能性を示唆し、メトホルミンでAMPK経路を標的とする代謝リプログラミングが腫瘍免疫監視を改善する可能性があることを示している。


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noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note