COPD高炭酸ガス血症へのNasal High Flow

目新しい知見はなさそうだが、実証的検討か？


Effectiveness of nasal highflow in hypercapnic COPD patients is flow and leakage dependent
Jens Bräunlich et al.
BMC Pulmonary MedicineBMC series – open, inclusive and trusted201818:14
https://doi.org/10.1186/s12890-018-0576-x
https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-018-0576-x

【背景】Nasal Highflow (NHF) により加湿・加温気流を鼻カニューラで供給する。現行データでは低酸素血症呼吸不全患者にNHFの有効はエビデンス提示されている。予備的データでは、NHFは高炭酸ガス血症性呼吸不全の高炭酸ガス血症減少も示唆。
この研究はNHFを介したCOPD患者でのPCO2減少のメカニズムを評価する目的

【方法】36名のCOPD患者(PCO2 > 45 mmHG)、高炭酸ガス血症をA〜Dの4条件下（flow rateと leakage程度： A = 20 L/min, low leakage, two prongs, both inside; B = 40 L/min, low leakage, two prongs, both inside; C = 40 L/min, high leakage, two prongs, one outside and open; D = 40 L/min, high leakage, two prongs, one outside and closed)でのNHF呼吸後1時間毛細血管ガスサンプルで評価
10名の患者では、一定条件下で、平均気道内圧を下咽頭で測定

【結果】高炭酸ガス血症は全患者で減少
PCO2  > 55 mmHg (n=26)患者において、低leakage/flow rate条件に比べ、高leakage and/or flow rateでは有意に付加的にPCO2低下  (A = 94.2 ± 8.2%; B = 93.5 ± 4.4%; C = 90.5 ± 7.2%; D = 86.8 ± 3.8%)
平均気道内圧最大なのはcondition B　 (2.3 ± 1.6 mbar; p < 0.05)

【結論】この研究で、COPD高炭酸ガス安定期患者でのNHF療法の有効性が示された。
この効果は、平均気道内圧増加により補正されず、leakageやairflow増加により補正される。このことは、気道のwash out、機能的死腔減少が重要なメカニズムとなっていること示唆。
結果、高炭酸ガス血症COPD患者の治療にNHF治療を考慮するなら有益な方法となることを示唆

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stable:安定と記載している如く、COPD急性増悪期へのNPPV完全代用は不可
さらに、FiO2近く設定するとなると、酸素流量多く、長期使用となった場合、コストの問題が制限因子となる。

閉経後hot flash：サフラン効果

閉経期症状への対応、なにかと夾雑物が多い漢方に頼る必要は無いのかもしれない。

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ホルモン補充療法による心血管イベント、血栓塞栓リスク、乳がんなどの一部リスク増加など考慮すれば、閉経に伴うvasomotor symptomへの対応は限られている。うつ疾患合併時にSSRI、SNRIなどのトライアルも行われているが、口渇、便秘、吐き気、食欲低下など副作用など懸念
ハーブ治療として、 Anise (Pimpinella anisum)、licorice (Glycyrrhiza glabra)、 soy、black cohosh、 red clover、 evening Primrose,、 axseed、 Salvia o cinalis,、St. John’s wort (Hypericum perforatum)、 valerianなどがその例。
伝統医学上、Crocus sativus L.が用いられて、成分として、crocin、picrocrocin、 safranalなど。


Efficacy of Crocus sativus (saffron) in treatment of major depressive disorder associated with post-menopausal hot flashes: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial
Ladan Kashani ,et al.
Archives of Gynecology and Obstetrics　pp 1–8 

saffron capsule (Sa roMood®, Green Plant Life, containing 15 mg of sa ron extract) vs プラシーボ
6週間

完遂56名

Hot Flash-Related Daily Interference Scale (HFRDIS)
Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)

一般線形モデル（GLM）にて、時間ｘ治療介入効果は有意
HFRDISスコア [F(3, 162)=104.i, p= 0.0001
HDRSスコア[F(3, 162) = 5.48 , p = 0.001)

副事象イベントは有意差無し

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我らが大豆イソフラボンなんてホルモン製剤に比較して効果有りだもんなあ



Quantitative efficacy of soy isoflavones on menopausal hot flashes
Br J Clin Pharmacol. 2015 Apr; 79(4): 593–604.
Published online 2014 Oct 15. doi:  10.1111/bcp.12533
PMCID: PMC4386944
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4386944/

2型糖尿病：メトホルミンに追加する経口血糖薬剤は？

台湾国内コホート観察研究

メトホルミンが2型糖尿病の標準第一選択である（注意、日本以外）。しかし、セカンドラインの経口抗糖尿病薬は不明。



SU剤を対照に比較
グリニド系はSU剤と同様に忌避されるべきなのかもしれない


ピオグリタゾンなどのチアゾリジジン系薬剤は、いろいろ権謀術数？によりメジャーになりきれなかったが、メトホルミンとの併用は有効なようだ


一方、αGIも同様評価されている
αグルコシダーゼ阻害剤:アジア人･非アジア人メタアナリシス・クリティカルレビュー

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdi.12711/full

Asian Non-Asian
Variables									Difference	95% CI	P-value
	Number of studies	Number of subjects	WMD from baseline	95% CI	Number of studies	Number of subjects	WMD from baseline	95% CI
HbAlc (%)
Acarbose	5	214/212	-0.58*	-0.74, -0.42	26	1417/1461	-0.73*	-0.81, -0.65	--0.10	-0.76, 0.55	0.751
Miglitol	2	159/153	-0.55*	-0.79, -0.31	7	824/636	-0.66*	-0.82, -0.50	0.	-1.04, 1.02	0.983
Voglibose	2	211/135	-0.50*	-0.62, -0.38	/	/	/	/	/	/	/
Total	9	584/500	-0.55*	-0.64, -0.45	33	2241/2097	-0.71*	-0.79, -0.64	0.097	-0.42, 0.62	0.709

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Cheng-Wei Chan, et al.
Cardiovascular Diabetology201817:20
https://doi.org/10.1186/s12933-018-0663-6
https://cardiab.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12933-018-0663-6?site=cardiab.biomedcentral.com

総数 26,742名、メトホルミン処方に
SU (n = 24,277)
glinides (n = 962)
TZD (n = 581)
AGI (n = 808)
DPP‐4I (n = 114)


平均フォローアップ 6.6± 3.4年間、MACE 4775

SU剤（参照）と比較し、以下では有意にMACE減少
TZD+metformin (adjusted HR: 0.66; 95% CI 0.50–0.88, p = 0.004)
AGI+metformin (adjusted HR: 0.74; 95% CI 0.59–0.94, p = 0.01)

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この時点では、DPP4阻害剤は評価不十分、SGLT2関連は検討されてない

気管支分岐異常とCOPD発症の関連性

気管支の分岐を規定する変異は26％に存在

• 最も多い気管支分岐変異(sub-superior *の存在)は、COPD、慢性気管支炎オッズ比増加と関連し、中枢側気道の分岐数増加や、全肺葉の気腔拡大、気腫と関連。
• 2番目に多い変異（右B7の欠損）は、喫煙者COPDオッズ増加、呼吸困難、全ての肺葉の小気道内腔狭窄化と関連し、FGF10遺伝子多様性 と関連

Human airway branch variation and chronic obstructive pulmonary disease
Benjamin M. Smith, et al. and for the MESA Lung and SPIROMICS investigators
PNAS 2018; published ahead of print January 16, 2018, https://doi.org/10.1073/pnas.1715564115



in vivo central airway branch variant(s)

気道３D再構成
A) 標準下葉解剖：両側　下葉上区(B6)、前区(B8)、外側区(B9)、後区域(B10)の存在と、右B7の存在と、左B7の欠損、B※の欠損

B) 副上枝下下葉分岐変異:accessory subsuperior airway branch variant

(sub-superior *もしくはsub-superior BX*9 or BX*10は、本来は、背側、B6とB9を起始として、左葉 29％、右葉 62%に存在)

C) 右内側肺底部分岐欠損:absent right medial-basal airway branch variant

(B7気管支は通常B7a、B7ｂに分岐し、14-18%で存在しない）

 大きな気道の形態的変化が、COPDや症状とに関連性があることは、臓器形成期、既に、その後の疾患進行に関連するリスクを伴っていることを表す。画像診断でその後のリスクが明確になれば集約的な介入も可能となるのかもしれない。

上腹部手術：術前理学療法１回で術後呼吸器合併症半減

単回術前の理学療法は上腹部手術後術後呼吸器合併症： postoperative pulmonary complications (PPCs)減少効果


上腹部手術後の呼吸器系合併症の発生頻度は10〜50%で、死亡率とも関連。術前に患者教育、トレーニングの機会を与えることで、PPC頻度減少できるか？


Lung Infection Prevention Post Surgery Major Abdominal with Pre-Operative Physiotherapy (LIPPSMAck-POP) による仮説：術前教育、呼吸運動訓練によるPPCs抑制効果



Preoperative physiotherapy for the prevention of respiratory complications after upper abdominal surgery: pragmatic, double blinded, multicentre randomised controlled trial

Ianthe Boden,  et al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5916 (Published 24 January 2018)
Cite this as: BMJ 2018;360:j5916

18歳以上待機的上腹部手術予定6週間以内441名
情報冊子(n=219; 対照) vs 術前理学療法(n=222;介入群)
12ヶ月フォローアップ


情報冊子(対照)
付加的な30分理学療法教育と呼吸運動トレーニングセッション（介入群）

教育はPPCの存在と、術後意識回復直後から開始すべき早期歩行と自己訓練呼吸運動

主要アウトカムは、術後14入院日内のPPC評価、Melbourneグループスコア


Box 1 Postoperative pulmonary complication diagnostic tool: Melbourne group score
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Diagnosis confirmed when four or more criteria are present in a postoperative day:

• New abnormal breath sounds on auscultation different from in the preoperative assessment
• Production of yellow or green sputum different from in the preoperative assessment
• Pulse oximetry oxygen saturation (SpO2) <90 air="" consecutive="" day="" li="" more="" on="" one="" postoperative="" room="" than="">
• Maximum oral temperature >38°C on more than one consecutive postoperative day
• Chest radiography report of collapse or consolidation
• An unexplained white cell count greater than 11×109/L
• Presence of infection on sputum culture report
• Physician’s diagnosis of pneumonia, lower or upper respiratory tract infection, an undefined chest infection, or prescription of an antibiotic for a respiratory infection

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セカンダリアウトカムは、院内肺炎、入院日数、CU利用、入院コスト
患者には健康関連QOL,肺機能、他院後合併症を6週間後測定、全原因死亡率は12ヶ月測定


結果
術後入院14日以内のPPC発生頻度は、院内発症肺炎含め、介入群においては対照群の半減　 (補正ハザード比 0.48, 95% 信頼区間 0.30 to 0.75, P=0.001)、絶対リスク減少として15% (95% 信頼区間 7% to 22%)、NNT17（95％信頼区間 5-14)
他のセカンダリアウトカムにおいては有意差認めず

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悪性胸膜中皮腫治療：ASCO臨床実践ガイドライン

Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline
Hedy L. Kindler, et al.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.76.6394


Recommendation 2.1: The recommended first-line chemotherapy for patients with mesothelioma is pemetrexed plus platinum. However, patients should also be offered the option of enrolling in a clinical trial (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: high; Strength of recommendation: strong)

アリムタ：ペメトレキセド＋プラチナ製剤を第一選択とする

Recommendation 3.1: The addition of bevacizumab to pemetrexed-based chemotherapy improves survival in select patients and therefore may be offered to patients with no contraindications to bevacizumab. The randomized clinical trial demonstrating benefit with bevacizumab used cisplatin/pemetrexed; data with carboplatin/pemetrexed plus bevacizumab are insufficient for a clear recommendation (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: high; Strength of recommendation: moderate)

ペメトレキセド・ベースの化学療法に、アバスチン：ベバシズマブ（Bevacizumab）を追加は選択的患者で禁忌のない場合、投与可


Recommendation 3.2: Bevacizumab is not recommended for patients with PS 2, substantial cardiovascular comorbidity, uncontrolled hypertension, age > 75, bleeding or clotting risk, or other contraindications to bevacizumab (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: moderate).
ベバシズマブはPS2、心血管併発、高血圧コントロール不良、75歳超、出血・血栓リスク、禁忌では推奨しない

Recommendation 4.0: In patients who may not be able to tolerate cisplatin, carboplatin may be offered as a substitute for cisplatin (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: strong).
シスプラチン、カルボプラチン耐用不能患者では、シスプラチンを除いて投与

Recommendation 5.1: Retreatment with pemetrexed-based chemotherapy may be offered in pleural mesothelioma patients who achieved durable (> 6 months) disease control with first-line pemetrexed-based chemotherapy (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).
ペメトレキセド基本の再治療は、1stラインのペメトレキセド化学療法にてコントロールの６ヶ月超耐用可能な胸膜中皮腫患者で投与可能

Recommendation 5.2: Given the very limited activity of second-line chemotherapy in patients with mesothelioma, participation in clinical trials is recommended (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: strong).


Recommendation 5.3: In patients for whom clinical trials are not an option, vinorelbine may be offered as second-line therapy (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

Recommendation 6.1: In asymptomatic patients with epithelial mesothelioma and a low disease burden who are not surgical candidates, a trial of expectant observation may be offered before initiation of systemic therapy (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

Recommendation 6.2: Front-line pemetrexed-based chemotherapy should be given for four to six cycles. For patients with stable or responding disease, a break from chemotherapy is recommended at that point (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

”fake newsに注意" 米国食品医薬品局（FDA）諮問委員会：フィリップモリス IQOS有害性すくないとの宣言に疑念

この種の話は、こんな偏った報道するもんだから・・・
　　　　↓

｢iQOSは有害度が低い｣､米当局が暫定報告
FDAが暫定的な臨床試験報告を公表

試験データによると、アイコスが生み出すエアゾールは細胞を破壊し、人体組織にも悪影響を及ぼす恐れがあるが、紙巻きたばこよりも「全般的に深刻度が低く、被害はずっと一部に集中するように見える」

http://toyokeizai.net/articles/-/205730

↓
出本は　ロイターらしいが　"fake news"じゃないか！これ！



問題の発端は・・・

Philip Morris International 社の研究者たちは、IQOSをシガレットより有害性が少ない製品として市販認証を取り付けるためのデータを提示。推定600万人の喫煙者にIQOSへの転換を期待し“Modified Risk Tobacco Product”として承認を取り付けたいと主張

 これに対して、FDA諮問委員会は基本的に拒否


FDA Panel Skeptical of Reduced-Harm Claim for IQOS
Unpersuaded by Philip Morris data on heat-not-burn cigarette
by Salynn Boyles, Contributing Writer
January 25, 2018
https://www.medpagetoday.com/pulmonology/smoking/70760


“Tobacco Products Scientific Advisory Committee”：タバコ関連諮問委員会の委員9名中8名が、フィリップモリス社の主張を承認しないとし、1人が棄権。
heat-not-burn tobacco(加熱・非燃焼性タバコ）であるIQOSはタバコ関連疾患リスク減少効果示されたとした主張をreject(拒否)した。

もしFDAが米国内で製品を別途applicationとして承認したら、従来のシガレットより有害性が少ない旨、IQOSをマーケットしようとするPMIに対しエビデンスやパブリックコメントを聴取には委員会は同意した。
8：1で、諮問委員会は、データによりシガレットからIQOSへの完全切り替えでは、有害性化学物質・潜在的有害性化学物質の暴露は有意に減少するというデータには同意している。
しかし、委員会は、PMI社の“製品有害性減少している”というの主張部分に、ほぼrejectの反応を示し、エビデンスが決定的ではないとした
 委員会は、「喫煙者が完全にIQOSへ移行する尤度は低く」、「IQOSユーザーの大部分が喫煙継続（dual users)となる尤度は中等〜高度」であることが判明
「IQOSへ完全切り替えで、喫煙継続するよりは有害性リスク軽減する」というPMI社の主張を限定的否認。
若年非喫煙者へのIQOS使用に関して委員の意見が分かれ、4名は蓋然性が低いとし、2名は高いと、1人は中等、2名は棄権。

水曜日、フィリップ・モリス・インターナショナルの研究者は、タバコよりも有害ではない製品としてIQOSを市場に出すためのデータを提示しました。ある会社の研究者は、改訂リスクタバコ製品として米国で販売された製品が承認された場合、六百万人の喫煙者がIQOSに切り替えると予想される可能性があると諮問委員会に語った。 スピーカーはまた、IQOSユーザーが、たばこ喫煙者よりも製品の使用に関連して90％〜95％少ない毒素にさらされているという証拠を提示した。 FDAは現在、フィリップ・モリス・インターナショナルとパートナー企業Altria Groupの米国におけるヒートスティック製品の販売申請を検討中である。この製品は現在、日本全国および約20カ国で販売されています。 情報の修正を提案 Amerika shokuhin iyakuhin-kyoku (FDA) no shimon kikandearu Firippu Morisu intānashonaru (firippumorisu intānashonaru, PMI) wa, tabako ni kanren suru byōki no risuku o teigen suru tame ni, IQOS o netsuretsu ni shiyō shinai to happyō shita. Tabako seihin no kagaku shimon iinkai no 9-ri no menbā no uchi 8-ri ga, 2-kakan no kaigi de dōsha ga happyō shita kenkyū ga kono shuchō o shōmei shite inai to kotaeta. Daiku wa kiken shita. Dō iinkai wa, FDA ga Beikoku de seihin o hanbai suru betsu no shinsei o shōnin shita baai, IQOS o jūrai no kamimaki tabako ni kurabete genson seihin to shite shijōnidasu PMI no tekiyō ni kansuru shōko oyobi paburikku komento o kiite kaigō shita. Shimon iinkai wa 8 tai 1 no tōhyō de, kamimaki tabako kara IQOS e no kanzen'na kirikae ga `yūgai kagaku busshitsu matawa senzai-teki ni yūgaina kagaku busshitsu e no bakuro' o ōhaba ni sakugen suru koto o shimeshita koto ni gōi shita. Shikashi paneru wa, seihin no gai o herasu to iu dōsha no ta no shuchō o ōkiku kyohi shi, shōko ga kakutei shite inai koto o hakken shita. Gutaitekini wa, kitsuen-sha ga IQOS ni kanzen ni kirikawaru kanōsei ga hikuku, IQOS yūzā no kanari no jinkō ga tabako (nijū yūzā) o kitsuen shi tsudzukeru kanōsei ga chū teido kara takai kanōsei ga attōteki ni takai koto ga hanmei shimashita. Mata paneru wa,`IQOS ni kanzen ni mahō o kakeru koto wa, tabakowosuu koto o tsudzukeru yori mo gai no kiken-sei ga sukunai' koto o jisshō shita to iu dōsha no shuchō o semaku kyohi shita. Menbā wa, wakai hi kitsuen-sha ga IQOS o shiyō suru kanōsei ni wakarete ita. 4-Ri wa sore o hikuku, 2-ri wa takai to handan shi, 1-ri wa naka-teido no kanōsei o miidashi, 2-ri wa kiken shita. Suiyōbi, Firippu Morisu intānashonaru no kenkyūsha wa, tabako yori mo yūgaide wanai seihin to shite IQOS o ichiba ni dasu tame no dēta o teiji shimashita. Aru kaisha no kenkyūsha wa, kaitei risuku tabako seihin to shite Beikoku de hanbai sa reta seihin ga shōnin sa reta baai, roku hyaku man-ri no kitsuen-sha ga IQOS ni kirikaeru to yosō sa reru kanōsei ga aru to shimon iinkai ni katatta. Supīkā wa mata, IQOS yūzā ga, tabako kitsuen-sha yori mo seihin no shiyō ni kanren shite 90%〜 95-pāsento sukunai dokuso ni sarasa rete iru to iu shōko o teiji shita. FDA wa genzai, Firippu Morisu intānashonaru to pātonā kigyō Altria gurūpu no Beikoku ni okeru hītosutikku seihin no hanbai shinsei o kentō-chūdearu. Kono seihin wa genzai, nipponzenkoku oyobi yaku 20-kakoku de hanbai sa rete imasu. ビジネス向け Google 翻訳:翻訳者ツールキットウェブサイト翻訳ツール Google 翻訳についてコミュニティモバイルGoogleについてプライバシーと利用規約ヘルプフィードバックを送信

AHRR低メチル化は、肺機能低値、肺機能減衰、呼吸器症状と関連

AHRR(cg05575921)の低メチル化と肺機能とその推移、呼吸器症状の検討


エピジェネティックは、DNAシークエンスの変化を伴わないmeiotical、mitoticalな遺伝性変化で、DNAメチル化やヒストン修飾などの変化で、monogenicもしくはmulti-factorialな疾患と関与する。アルコール、喫煙などの生活習慣、大気汚染などがこれに関与。AHRR遺伝子のhypomethylationは、喫煙暴露にて、epigenome wide association研究での確たる知見で、"hypomethylation at cg05575921"が受動喫煙、母胎からの喫煙影響を含め知見が蓄積している。一方、肺機能、肺機能低下、呼吸器症状へ影響を与えるもっとも重篤なライフスタイル要素は喫煙である。
AHRR hypmethylationはCOPD、重度COPD増悪リスクと相関、しかし、肺機能、肺機能減衰への影響は不明であった



AHRR hypomethylationを喫煙のバイオマーカーとして肺機能、呼吸器症状と関連するという仮説検証

結論は、AHRR低メチル化は、肺機能低値、肺機能減衰、呼吸器症状と関連とのこと

AHRR hypomethylation, lung function, lung function decline, and respiratory symptoms
Jakob B. Kodal, et al.
European Respiratory Journal 2018; DOI: 10.1183/13993003.01512-2017



Copenhagen City Heart Study、1991-1994、9113名
バイサルファイト処理白血球DNA、採血時スパイロメトリ
さらに、肺機能を 2001-2003年再測定 4532名


横断的に、methylation extent 10%減少は、喫煙を含む多変量補正後FEV1 z-score 0.2低下と関連　(95% 信頼区間:0.1–0.2)


Hypomethylation は、FVC、FEV1/FVCに関してもz-score低下と相関

最小vs最大3分位比較前向き解析では、FEV1/身長³の急速な低下を示す　 interaction=0.003、同様、FVC/身長³(p=0.01)。しかし、FEV1/FVCでは示さない(p=0.08)
methylation extent10％低下あたりの多変量補正オッズ比は、慢性気管支炎で1.31(1.18–1.45)、呼吸器症状全般で 1.21(1.13–1.30)

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Aryl-hydrocarbon receptor repressor:AHRR

この受容体結合パートナーであるaryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT)の結合で aryl hydrocarbon receptor (AhR)を介して、ダイオキシンやダイオキシン様複合体がteratogen : 催奇性物質 として作用発現する。この遺伝子によりencodeされた蛋白は、ARNT結合arylhydrocaron recepterと競合作用を示しAhrによる信号transductionを抑止する。受容体の発現は、受容体/translocator heterodimerにより刺激、ネガティブフィードバックメカニズムにより受容体機能を調整する。さらに、encodeされた蛋白は、NF-κBに結合。AhRR遺伝子は腫瘍抑制作用を示す

https://en.wikipedia.org/wiki/Aryl_hydrocarbon_receptor_repressor


日本語訳しても、この方面特に基礎知識が無いので分からん

 ↓
 http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/molbiol/dioxin/dioxin.html

ダイオキシンで誘導される一群の解毒酵素があって、メチルコランスレン誘導型酵素といわれています。なかでも、シトクロームP-450という解毒酵素の仲間のうちで、シトクロームP-450 1A1とシトクロームP-450 1A2という酵素が強く誘導されます。最近では、この二つの酵素は、それぞれCYP1A1とCYP1A2と簡単に呼ばれています。

 CYPというとなじみだが、このCYP1A1、CYPA2というかろうじて、"ニューキノロン系抗菌薬（エノキサシン，ノルフロキサシン，シプロフロキサシン），フルボキサミン，メキシレチン，プロパフェノン，フラフィリン，α-ナフトフラボン"関連で・・

1. CYP1A1とCYP1A2の酵素量の増加は、mRNA量の増加によってもたらされる
2. 遺伝子の活性化は、受容体型転写因子Ahリセプター(AhR)が中心となって行われます
3. AhRは受容体としての活性もあり、多くの低分子有機化合物をリガンドとして結合します。ダイオキシンもその中の一つです。とびぬけて低い濃度で、AhRと結合
4. リガンドを結合したAhRはコンフォメーション変化を起こし、DNAに結合できるようになり、種々の遺伝子の転写調節領域に結合して転写量を増加
5. 転写量の増えた遺伝子として、非常に多彩な遺伝子が活性化されますが、その中にCYP1A1, CYP1A2があり、リガンドとして細胞に入った低分子有機化合物を酸化的に修飾し、その他の誘導される解毒酵素とともに働いて、いわゆる解毒反応がおき排出されます。
6. ダイオキシンは、誘導されるP450を始めとする解毒酵素では代謝することができないので、強い毒性が起きる原因と考えられています。

天然のリガンドとしては、キャベツやブロッコリーなどのアブラナ科の野菜には、比較的大量にインドール-3-カルビノール前躯体が含まれており、容易にインドール-3-カルビノールに変化し、さらに胃酸によってインドール-3-カルビノールは縮合しAhRの強いリガンドに変化することが知られています。

 動物内内在性リガンドはまだわかってない・・・とのこと


Ahリセプターの構造

805個のアミノ酸からなり、転写因子によく見られるベーシック、ヘリックスーループーヘリックス(bHLH)ドメインのほかに特徴的なPASドメインをもち、ステロイドホルモンリセプターとは全く起源を異にする新しいタイプの受容体型転写因子である

260～300個のアミノ酸からなるPASドメインには、約50アミノ酸からなる繰り返し構造(PAS AとPAS B)が存在します。バクテリアにもPASドメインをもつタンパク質が存在し、ヘムなどの低分子化合物をリガンドにもつものがあり、センサータンパク質として機能しています。

AhRは非常に多く組織で発現していることが分かっています。特に肺、肝臓でAhR mRNAの発現は比較的強く、その他、腎臓、脾臓、心臓、脳、骨格筋などの組織でも弱い発現が認められます。 メチルコランスレン投与によってAhR mRNA量は変化せず、構成的にAhR mRNAは発現しているようです。

メトホルミン: geroprotective作用、寿命延長

なんどもブログで取り上げてきたが、メトホルミン軽視の日本の糖尿病関連団体のスタンスは日本の医療の縮図だと思う





Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis
Jared M.Campbell, et al.
Ageing Research Reviews Vol. 40 , Nov. 2017, 31-44
Article in Ageing research reviews 40 · August 2017
DOI: 10.1016/j.arr.2017.08.003
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163717301472

 システマティックレビューにて、インスリン感受性増強作用を有するメトホルミンが、ヒトへ geroprotective（老化防止）作用を有するか、検討



Pubmed と Embaseで、未出版研究も検討
検討クライテリアは、メトホルミンにて、非糖尿病住民もしくは他薬剤による疾患コントロール補正達成糖尿病者と比較した全原因死亡率、加齢疾患の影響を検討


全体で260のフルテキストレビューし、53がこのクライテリア合致


 メトホルミン服用糖尿病では、非糖尿病に比べ全原因死亡率有意減少 (ハザード比 (HR)= 0.93, 95%CI 0.88-0.99)
メトホルミン治療糖尿病患者では、 非メトホルミン薬剤治療糖尿病患者比較 (HR= 0.72, 95%CI 0.65-0.80)、インスリン比較 (HR=0.68, 95%CI 0.63-0.75)、SU剤比較 (HR= 0.80, 95%CI 0.66-0.97)



メトホルミン使用者は、非糖尿病に比べ、がん減少 (rate ratio= 0.94, 95%CI 0.92-0.97)
メトホルミン使用者は、心血管疾患において、非メトホルミン薬剤治療比較 (HR= 0.76, 95%CI 0.66-0.87)、インスリン比較で減少 (HR= 0.78, 95%CI 0.73-0.83)

ベースライン特性はバイアス知見に寄与していることが見られたが、統計学的補正なされた

 メトホルミンによる、全原因死亡率、加齢疾患の明確な減少作用は、メトホルミンが余命及び健康寿命延長効果がありgeroprotective agentとして作用を示唆。

Keywords: metformin; aging; insulin sensitizer; lifespan; longevity; geroprotection

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メトホルミンのような古い薬剤だが、エッセンシャルな薬剤が日本の医療ではなぜ軽視されるか？

新薬に関して見聞きする機会が多く、医療・医薬品情報さえ上げ膳据え膳の医師のスタンスが一番の問題だと思うが・・・

”新薬開発→治験に関わる利権→新薬→（講演会・出版）利権”が問題と思うが、臨床ガイドラインを製薬メーカーに一括購入させ出版利益させるシステム

国（厚労省・文科など）は金を出さず 、口先だけで、費用がかさむところは、医薬・医療器具メーカーに金を出させる→情報バイアスの必然性が生じる


この国の医療行政・制度、医師たちの医療情報へのスタンスどうにかならないのだろうか？

1日1本の喫煙でも重大な健康リスク

 喫煙量少なければ問題ないと、特にニコチン含量/暴露量少なければ問題ないという主張もあったが、喫煙本数と線形な関係ではないことが明らかで、”非喫煙→軽度喫煙”で急峻な健康被害リスクを生じる。このことは受動喫煙の健康への影響の重篤さを想起させるに十分。
 


Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies in 55 study reports
Allan Hackshaw et. al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5855 (Published 24 January 2018) Cite this as: BMJ 2018;360:j5855

目的
軽度喫煙（1日1-5本）対する、シガレット使用と心血管疾患の相関性を冠動脈疾患・卒中リスクの定量化にて評価

デザイン Systematic review and meta-analysis.

データソース Medline 1946 to May 2015, with manual searches of references.


登録クライテリア：50イベント以上を有し、非喫煙者比較、年齢特異的冠動脈性心疾患或いは卒中の発生頻度ハザードリスク・相対リスク報告を含む前向きコホート研究


データ抽出/作成
MOOSE guideline遵守
リスクとシガレット摂取量間の回帰モデルを用いてシガレット1本、5本、20本に対して相対リスク
相対リスクは年齢補正を最低でも行い、付加的に共役要素補正も行う場合も
主要測定は、（肺癌で観察される）リスクと摂取量に5%の線形関連あると仮定した場合の、1日20本例に対する（PR_{_20_per_day}^-1)超過リスク
 シガレット1本、5本、20本/日に於ける相対リスクも、random effects meta-analysisにて全研究横断的にpool化
独立解析を性別疾患の組み合わせで実施


結果
141のコホートを含む55の報告のmeta-analysis

男性では
心疾患pooled相対リスクは、
pooled相対リスク各々1.48、2.04
多共役要素補正相対リスクを用いると、1.74、2.27
 
同様、女性では
pooled相対リスクは、1日当たりシガレット1本、20本で、 1.57、2.84
多共役要素補正相対リスク 2.19、3.95


1日1本の男性摂取は、1日20本摂取比較の超過相対リスクは、46%（多因子補正後相対リスクを用いると 53%)
女性では、31%（多因子補正後相対リスクを用いると 38%)



卒中に対しては、pooled相対リスク
男性 pooled相対リスク　1日当たりシガレット1本、20本で、 1.25、 1.64
(多共役要素補正相対リスク 1.30、1.56 )
女性 pooled相対リスク　1日当たりシガレット1本、20本で、 1.31、 2.16
(多共役要素補正相対リスク 1.46、 2.42 )


1日1本での卒中超過リスク（1日20本との比較）は男性 41%、女性 34%（多因子補正相対リスク  64% 、36%）

相対リスクは男性より女性が高い

結論 1日1本のシガレット使用でさえ、冠動脈性心疾患、卒中発症のリスクは予想以上にかなり大きくなり、1日20本の喫煙のほぼ半分のリスク。
心血管疾患にとって喫煙の安全域はない。
喫煙は完全に止めることが2つの主要疾患リスク減少には有意義











1日当たり20本に比べたときの、1本、5本の超過相対リスク分布(水平dashはメディアン）

減量治療:空腹対応薬剤のみでは不十分、craving対応薬剤必要 :Lorcaserin 単独 vs Phentermine との合剤比較RCT

肥満の臨床に関して、”飢餓・空腹”と"craving"の要素を区別することは重要だそうで・・・

スイーツとやらを無性にほしがる人々、飲酒後ラーメンをほしがる人たち・・・それをcravingと呼ぶ


日本では エーザイ関連の薬剤になりそう
 http://www.eisai.co.jp/news/news201652.html

lorcaserin

Lorcaserin hydrochloride（一般名、米国製品名「BELVIQ」）について
　Lorcaserinはアリーナ社創製の新規化合物であり、選択的に脳内のセロトニン2C受容体を刺激することにより摂食を抑制し、満腹感を促進すると考えられています。本剤は、米国において、Body Mass Index（BMI）が30kg/m2以上、あるいは少なくとも1つ以上の体重に関連する合併症を有するBMIが27kg/m2以上の成人患者様の体重管理を目的とした食事療法と運動療法に対する補助療法として、2012年6月に米国食品医薬品局（FDA）より承認

phentermine

 Phentermine（一般名）は米国FDAによって1959年に承認された抗肥満薬です。脳内でノルアドレナリンやドパミンの放出を促進して食欲を抑える薬剤として、肥満症に対する短期治療の適応を有し、米国では抗肥満薬で最も広く使用されている薬剤です。

この説明だと、以下の論文の解説と異なる


hungry（空腹感）は誰しも経験するので分かるが、cravingはわかりにくい

Development and Validation of the Food-Craving Inventory
Obesity First published: February 2002

食への希求そのものが全て食パターンの異常をもたらすわけではない。
Weingarten and Elston の定義：(i.e., “an intense desire to consume a particular food or food type that is difficult to resist”)：抗しがたい特定の食べ物、食物タイプへの強い欲求)、認知的、情緒的（駆り立てる場合、動機に繋がる場合）内的経験

FCIは2つのサブカテゴリに分け：食物毎特異的な、主観的cravingと摂食、前者は47の種類の主観的craving頻度を評価、後者のbehavioralなsubscaleで、その程度を測定

Subjective. Over the past month, how often have you ex- perienced a craving for the food? 1   

never, 2   rarely, 3   sometimes, 4   often, and 5   always/almost every day. 

Behavioral. Of those times in the past month during which you craved a particular food, how often did you “give in” to the craving and eat the food? 

1   never, 2   rarely (once or twice), 3   sometimes, 4   often, and 5   always/almost every time.

Effect of Lorcaserin Alone and in Combination with Phentermine on Food Cravings After 12-Week Treatment: A Randomized Substudy
Candida J. Rebello, et al.
Obesity
First published: 24 January 2018Full publication history
DOI: 10.1002/oby.22094  View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.22094/full

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解説記事から
https://www.medpagetoday.com/endocrinology/obesity/70706

lorcaserin と phentermineの併用は、食欲軽減に役立つ

過体重/肥満者に、lorcaserin 10mg　1日2回で、12週後食欲低下 (food craving inventory score -0.65, 95% CI -0.75 to -0.55)
lorcaserin 10m　1日2回に、phentermine併用で、12週間にわたる食欲低下効果有効

Lorcaserin と phentermine 15 mg 1日2回で, -0.75 (95% CI -0.84 to -0.65) drop in food craving inventory score
Lorcaserin  と phentermine 15 mg 1日2回で、さらに低下  (-0.84, -0.95 to -0.74)

phentermineが承認されたとき、空腹抑制のみと考えられたが、単に飢餓コントロールだけでなく、cravingの抑制、即ち、“空腹と関連しない”食への動機を抑制すると著者等

確かに、「空腹でない時、大食らいした後、デザートが現れるとそれをおいしく食べてしまう」

phentermine と lorcaserinの併用は、肥満への薬物療法は、空腹への対応だけでなく、"craving"減少効果を伴うものと考えたいとのこと


BMI30以上、27-29.9までの肥満、過体重 235名、多施設二重盲験
多くは高血圧、脂質異常の併発
除外クライテリアは、MAO阻害剤直近使用、心血管疾患、血圧高値、うつ直近既往・現行症状、薬剤必要なほどの他精神的異常
個別化カウンセリング（中等度30分以上連日運動のインストラクション、カロリーを推定エネルギー必要量より-600 kcal減少のインストラクション）
"Food craving" をベースライン、4週目、8週目、12週目にモニター　（Food Craving Inventory and the Control of Eating Questionnaire）
"food craving"の変化はベースラインから12週めで、高脂肪、sweets、炭水化物/でんぷん、ファストフード・脂肪を含むfood categoryに詳細化、さらに、チョコレート、乳製品、フルーツジュースなどの特異的な食品にきめ細かく分ける。


ベースラインに比べ、治療群ではFood Craving Inventoryのサブスケール全てが横断的に減少した
High fats: -0.5 (lorcaserin only), -0.6 (combo once daily), -0.59 (combo twice daily)
Sweets: -0.70, -0.87, -1.03
Carbs/starches: -0.73, -0.76, -0.83
Fast-food fats: -0.69, -0.82, -0.98

lorcaserin単独治療に比べ、併用では有意に、味付けの濃い(savory:塩味がきいた)食品への欲求が低下し、craving (Control of Eating Questionnaire)頻度も12週目減少
locarcaserin+phentermine 15 mg　1日2回で、lorcaserin単独治療に比べ、全種類のcraving減少有意だが、フルーツ・フルーツジュースは例外

シクロフィリンA(CyPA)：COPD炎症性バイオマーカーの可能性

Cyclophilin A(CyPA)は，大腸菌からヒトに至る生物 に存在し，細胞質に大量に存在する蛋白質である .CyPA は，そもそも免疫抑制剤 cyclosporin A(CsA)の特異的 リガンドとして発見され ，ポリペプチドのプロリンのア ミド結合のシスからトランスヘの異性化を触媒する活性
(peptidyl prolyl isomerase(PPIase)活性)を有する. さらに，細胞性シャペロンとしてもよく知られている .  CyPA は，HIV-1 のアセンブリーの時点でカプシド蛋白質 に特異的に結合することによって ，粒子中におよそ Gag 蛋白質の 1/10 程度取り込まれ，CsA によってその取り込 みが阻害されることが知られている .
http://jsv.umin.jp/journal/v55-2pdf/virus55-2_273-280.pdf



The clinical implication of serum cyclophilin A in patients with chronic obstructive pulmonary disease
Zhang M,  et al.
International Journal of COPD
Published 19 January 2018 Volume 2018:13 Pages 357—363
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S152898
https://www.dovepress.com/the-clinical-implication-of-serum-cyclophilin-a-in-patients-with-chron-peer-reviewed-article-COPD

Cyclophilin A(CyPA)は、炎症性刺激で調整される分泌型分子。COPDの病態に炎症は重要な役割を果たす
93名の急性増悪COPD患者を登録し、回復期に再評価
血中CyPAは健康対照者に比べ回復期COPD患者で増加、急性増悪ではさらに増加
IL-6、metalloproteinase-9、hsCRPと急性増悪期、回復期に相関
さらに、FEV1%予測値、FEV1/FVCとCOPD回復期に逆相関


血中CyPAはCOPD炎症性バイオマーカーの可能性あり、COPDの炎症重症度判定指標の可能性

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Cyclophilin Dは、唯一といって良い既知permeability transition pore(PTP) opening主要調整因子のため治療ターゲットとなっている
Mitochondrial permeability transition in cardiac ischemia–reperfusion: whether cyclophilin D is a viable target for cardioprotection?
Cellular and Molecular Life Sciences
August 2017, Volume 74, Issue 15, pp 2795–2813

音楽は胸膜処置施行中の不安軽減、血圧、心拍も減少

患者の好みの音楽をイヤホンを介して検査・処置中流す


Music Reduces State Anxiety Scores in Patients Undergoing Pleural Procedures: A Randomized Controlled Trial
John Mackintosh,et al.
Internal Medicine, 18 , Jan. 2018
DOI: 10.1111/imj.13738  View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imj.13738/abstract;jsessionid=27F9DC4331156144570BFF038264A5C0.f03t01

ランダム化：患者の自己選択、
不安は、特性不安尺度(STAI)で評価

60名検討、音楽群ではスコア施行後 (34±11 vs. 48±13, p<0 .001="" 42="" p="0.51)</p" vs.="">
音楽群は、検査前に比べ、心拍減少 (87±17 vs. 95±15, p=0.04)、収縮期血圧(121±13 vs. 130±16, p=0.02)、拡張期血圧減少 (72±8 vs. 78±9, p=0.01)
対照群では変化認めず、心拍 (86±17 vs. 85±15, p=0.73),、収縮期 (133±21 vs. 134±20, p=0.83)、拡張期 (77±9 vs. 79±10, p=0.30)
患者疼痛スコア (p=0.8)、次回検査しても良いよというwillingness(p=0.27)、胸膜処置のパフォーマンスの満足度 (p=0.20) 、施行時間 (p=0.68) で両群間で差を認めず

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気管支鏡も同様

Effect of Music on State Anxiety Scores in Patients Undergoing Fiberoptic Bronchoscopy
Henri G. Colt, et al.
CHEST Sep. 1999, Vol. 116 , 3, 819-824
DOI: http://dx.doi.org/10.1378/chest.116.3.819
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(16)35307-7/fulltext

3剤耐性H.ピロリ治療に抗結核薬剤rifabutinを含む3剤治療？

H.ピロリの三次除菌、四次除菌の問題



抗結核薬であるrifabutinを含む3剤治療の報告



Rifabutin Triple Therapy is Effective in Patients With Multidrug-resistant Strains of Helicobacter pylori
Fiorini, Giulia ,et al.
Journal of Clinical Gastroenterology: February 2018 - Volume 52 - Issue 2 - p 137–140
doi: 10.1097/MCG.0000000000000540
https://journals.lww.com/jcge/Abstract/2018/02000/Rifabutin_Triple_Therapy_is_Effective_in_Patients.9.aspx

dyspepsia症状ありで1コース以上のH. pylori感染治療後3剤（クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシン）耐性患者登録

エソメプラゾール 40mg  b.i.d.、アモキシシリン1g b.i.d.、リファブチン 150mg o.d. 12日間
治療意思判断でリファブチン治療失敗患者はempiricalに治療

最低１回の抗生剤治療経過後、756名中 254名に、3剤抵抗性H. pylori種

213名で除菌、82.9%(95% , 78.3-87.5%)、per-procol analysisで 88.7% (95% CI, 84.7-92.7)
多変量解析にて、細菌除菌の独立した要素同定なし

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ある報告(  Shokrzadeh Leila, Alebouyeh Masoud, Mirzaei Tabassom, Farzi Nastaran, and Zali Mohammad Reza. Microbial Drug Resistance. February 2015, 21(1): 105-110   http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/mdr.2014.0081)では耐性

• メトロニダゾール  61.3% (68/111) 
• アンピシリン  15.3% (17/111)
•  リファンピシン 14.4% (16/111) 

• マクロライド(エリスロマイシン、クラリスロマイシン）   32.4% (36/111) 
• キノロン (レボフロキサシン、シプロフロキサシン) 30.6% (34/111)

日本( http://www.daiwa-grp.jp/dsh/results/40/pdf/14.pdf)での報告

• クラリスロマイシン 93/103(90.9%)
• メトロニダゾール 71/103(68.9)
• リファブチン　0/52 (0)
• シタフロキサシン 60/103 (58.3%)

新規多剤耐性結核へベダキリン

日本でも新規多剤耐性結核へベダキリン認可されたそうで・・・

「サチュロ」は、ヤンセン・リサーチ・アンド・ディベロップメント社が創製したジアリルキノリン系の新規抗結核薬です。既存の抗結核薬とは異なる作用機序を有し、結核菌のエネルギー生成に必須であるアデノシン5'-三リン酸（ATP）合成酵素を特異的に阻害し、増殖期および休眠期の結核菌のいずれに対しても強い殺菌活性を示します。
日本では、承認に先立ち、2015年9月に希少疾病用医薬品として指定されています。今回の承認は、多剤耐性肺結核患者を対象とした国内第II相試験（TBC2001試験）、海外第II相試験（C208試験およびC209試験）等の結果に基づくものです。

https://www.jiji.com/jc/article?k=000000112.000006157&g=prt

• サチュロ：ベダキリンフマル酸塩錠 Bedaquiline fumarate (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/800155_62220A0F1025_1_02.pdf

• デルティバ：デラマニド Delamanid (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/180078_6222006F1029_1_04.pdf


multidrug-resistant (MDR-) および extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB)が大きな問題となっている

少なくともINHとRFPの両方に耐性を示す結核菌を多剤耐性菌（ MDR-TB）
XDR-TBは、直訳すれば「拡大薬剤耐性」であるが、多剤耐性結核であることが前提であり「超多剤耐性」と試訳し、「多剤耐性に加えて二次抗結核薬に含まれる6つ区分のうち、3つ以上に耐性を持っている結核菌と定義」される

http://www.jata.or.jp/terminology/z_15.html



新規薬剤であるデラマニドもベダキリンもグループDに分類され、成人では最大6ヶ月、推奨用量、OBR (optimized background regimen)に付加して使用、臨床的なモニタリング（特に、QT間隔測定）が必要。
WHOは最近デラマニドの小児適応、但しPKデータ利用で認可

http://erj.ersjournals.com/content/erj/49/3/1602308.full.pdf

↑
論評：http://www.jata.or.jp/rit/rj/377-22.pdf

治療の潮流－2016年WHOガイドライン
2016年WHOは多剤耐性結核の治療のガイドラインを発表した。優先的に使用する薬として，日本の順位付けとやや異なる。キノロン－筋肉注射薬の次に位置する薬として，TH，リネゾリド（LZD），CS，CFZが挙げられている。ここまでが核となる結核薬で，その他の使用してもよい薬としては，一次薬であるPZA，EB，INHの高容量，その次に新薬であるベダキリン（BDQ）とデラマニド（DLM），そして最後に，PASはチエナム，メロペン，オーグメンチン等とともに中心的な役割は果たさない薬として挙げられている。

混乱しているようなので整理して、我が国の方向性を早急に明確にして欲しい

HMO: "メタボリックに健康な"肥満の決定因子は心肺フィットネス

BMIをメタボリック障害の予測要素として用いることに疑義が存在
肥満だがメタボリックに問題の無い場合、インスリン感受性高く、腹部脂肪量が少なく、炎症程度も少ない"metabolically healthy"と見なされる
これらの"metabolically healthy"な状況の決定因子は、心肺フィットネス (cardiorespiratory fitness) VO₂max

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Low fitness is associated with abdominal adiposity and low-grade inflammation independent of BMI
Wedell-Neergaard A-S, et al
PLOS One 2018; DOI 10.1371/journal.pone.0190645.
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0190645

目的：肥満では30％程度までは、代謝的に健常である。代謝的に健常な肥満(Metabolically healthy obese  : HMO)は、腹部内臓脂肪は少なく、炎症レベル低く、代謝的合併症発症リスク少ないという特性をもつ。
この研究では、心肺フィットネス（fitness)がMHO個人の決定要素であるという仮説、フィットネスと、腹部内臓脂肪と低レベル炎症の程度との関連性をBMIカテゴリー毎検討

方法：一般住民 10,976 DANHES 2007–2008
ウェスト径、フィットネス、CRPを多線形、メディアン分位点回帰分析施行

結果：男性においては、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1)とウェスト径(-1.45 cm; 95% CI: -1.55 to -1.35 cm; p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
同様に、女性では、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1) とウェスト径 (-1.15 cm; 95% CI: -1.25 to -1.0 cm; <0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">p ＜ 0.001)
加え、ウェスト径とhsCRPは男女ともBMIに独立して正の相関性あり
男性: hsCRP +0.03 mg/L, 95% CI 0.02-0.037 mg/L, P<0 .001="" p="">女性: hsCRP +0.025 mg/L, 0.017-0.034 mg/L, p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
結論：フィットネスは、腹部内臓脂肪と低レベル炎症とBMIに独立して逆相関性を認める
これらのデータからBMIとは無関係に、フィットネスレベルは不くっぶしぼうと低レベル炎症の減少をもたらすことが示唆される


<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">

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2型糖尿病：パレオダイエットと運動両方とも、脳の認知機能関連領域可塑性をもたらす

脱炭水化物の行き着く先？


パレオダイエット:Paleolithic dietとは、農業の発達する前の“穀類を制限し、野草や野生動物を主体にする食生活を擬似的に行うダイエット”で、自然界から容易に入手できなかった穀物、豆類、乳製品、芋類、食塩、砂糖、加工油は原則的には避ける

https://ja.wikipedia.org/wiki/パレオダイエットpaleolithic diet criticismhttps://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/nutrition-and-healthy-eating/in-depth/paleo-diet/art-20111182https://thepaleodiet.com （個人的感想：パテント付きだからやだなぁ）

運動に関してのメニューはありふれたものだが、上記パレオダイエットと比較した報告



A Paleolithic Diet with and without Combined Aerobic and Resistance Exercise Increases Functional Brain Responses and Hippocampal Volume in Subjects with Type 2 Diabetes.
Stomby A et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5722796/
Front Aging Neurosci. 2017 Dec 4;9:391. doi: 10.3389/fnagi.2017.00391. eCollection 2017.

２型糖尿病は、エピソード記憶（episodic memory）を障害し、種々認知機能障害疾患のリスクを増加する
食事と運動は、この障害の可逆性を期待される。 

この研究では、運動不足（sedentary)２型糖尿病患者（ライフスタイル治療±メトホルミン治療）をランダム化１２週間　Paleolithic diet (PD, n = 12)  high intensity exercise有無 (PDEX, n = 12)
エピソード記憶は、MRイメージング測定脳機能反応と海馬灰白質容積と相関
ランダム化ではなく、マッチ化非介入群(n=6)を参照とする
Paleolithic dietは、不飽和脂肪酸・蛋白高摂取、乳製品摂取や穀類、精製糖、塩摂取を排除
運動介入は、supervised 好気的運動・レジスタンス運動を週180分からなる
両介入とも有意に体重減少、インスリン感受性改善、ピーク酸素摂取量増加し、群間差認めず
さらに、両介入とも、右前海馬内・右内側後頭葉脳回内の脳機能反応を増加し、右後海馬の容積増加と関連する
記憶パフォーマンスには差を認めず 

結論：ライフスタイル修正は、2型糖尿病において脳の認知機能とリンクする領域のneuronal plasticity（ニューロン可塑性）改善の可能性。認知機能長期効果から推定すれば、認知症リスク減少など考えられ今後研究課題となろう

 Clinical trials registration number: Clinicaltrials. gov NCT01513798.

メタアナリシス：2型糖尿病 高強度インターバル vs 中等連続トレーニング

高強度インターバルトレーニング(HIIT)は、中等度連続トレーニングより心肺機能としての最大酸素摂取量改善をもたらす付加効果がある
ただ、prediabetesをふくめた糖尿病での心臓・代謝効果は同等


High-intensity interval training versus continuous training on physiological and metabolic variables in prediabetes and type 2 diabetes: A meta-analysis
Angélica Trevisan De Nardi, et al.
Diabetes Research and Clinical Practice
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.12.017
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29329778

目的：prediabetesと2型糖尿病(T2D)個人への高強度インターバルトレーニング(HIIT) vs 中等度強度連続トレーニング の機能能力、心代謝マーカーへの効果

方法：　 PubMed (MEDLINE), EMBASE, PEDro, CENTRAL, Scopus, LILACS databaseとClinical Trialsを調査開始から2017年7月まで、prediabetesとT2D患者のHIITとMICT比較ランダム化トライアル
バイアスリスクは Cochrane Handbookで定義、エビデンスの質はGRADE表示


結果：818の記録から、7つの研究（64名のprediabetes、120名のT2D）をシステマティック・レビューに、T2Dの5つの研究をメタ解析に
HIITはどMICTに比べ機能能力として測定した VO2max 3.02 mL/kg/min (CI95% 1.42 to 4.61)ほ有意に改善

以下の指標で2つの運動トレーニングモダリティーに差は認めなかった：HbA1ｃ、収縮期・拡張期血圧、総コレステロール、HDL、LDL、TG、BMI、ウェスト/ヒップ比

研究の多くでバイアスリスク不明瞭で、エビデンスの質極めて低い


結論：HIITは、MICTのそれに比べ同等の心代謝adaptationを生じ、T2D患者では機能的な能力改善をより示す可能性有り

高齢女性：低蛋白摂取もしくは高炭水化物摂取で、メタボリックシンドローム3倍

低炭水化物食について今年長年前向きトライアル報告あるとのこと

ketogenic diet (not low carb. diet)
http://kaigyoi.blogspot.jp/2018/01/ketogenic-diet-not-low-carb-diet.html

以下は横断研究
高齢女性において、“蛋白低摂取・炭水化物高摂取”がメタボリックシンドローム要素に影響を与えるか？


Lower protein and higher carbohydrate intake is related with altering metabolic syndrome components in elderly women: A cross-sectional study
Hellen C.G. et al.
Experimental Gerotology
https://doi.org/10.1016/j.exger.2018.01.013

60歳以上245名、体脂肪・脂肪比率（絶対・相対）、骨格筋量(whole-body二重エネルギーX線吸収測定法)、血液サンプル、体格指標、安静時血圧測定

メタボリックシンドローム(MetS)と非メタボリックシンドローム(non-MetS)で
食事摂取エネルギー、脂肪摂取量は同等

蛋白摂取低下 ( < 0.72 g/kg/d)は、腹部肥満、血糖レベル異常存在のオッズ増加

炭水化物摂取量増加は、HDL低下、TG高値と関連

低蛋白摂取もしくは高炭水化物摂取食において3倍ものMetS蓋然性

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総カロリー指標のみを問題にする時代は終わったのかもしれない


加工レッドミート、卵、魚・家禽類さえ、植物由来蛋白に比べれば好ましくない
↓
Association of Animal and Plant Protein Intake With All-Cause and Cause-Specific Mortality
Mingyang Song, et al.
JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453-1463.

入院高齢患者はインフルエンザ検査施行不十分

日本の場合は、入院に於けるインフルエンザの同定は病院経営にとってもクリティカル。


CDCのインフルエンザ症状疑診例は
・体温 摂氏　37.8度以上
・咳嗽 and / or 咽頭痛

Grohskopf, L.A., et al., Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines. MMWR Recomm Rep, 2016. 65(5): p. 1-54. 

65歳以上では合併症の影響や免疫老化(senescence)などより体温上昇しにくい。
また、認知障害の存在もあり、自覚症状認知しがたいこともある。
故に、疑診クライテイリアを拡大することも自主的に行われている。

そのような背景下の報告


Underdiagnosis of influenza virus infection in hospitalized older adults
Authors: Lauren Hartman,  et al.
Journal: Journal of the American Geriatrics Society
10.1111/jgs.15298
https://www.terkko.helsinki.fi/article/17997612_underdiagnosis-of-influenza-virus-infection-in-hospitalized-older-adults


要約
目的:入院成人おけるprovider指示インフルエンザ検査と関連する要素記述
デザイン: 患者住民統計指標、症状、provider-指示インフルエンザ検査をアンケート、チャートレビューで収集。前向き検査室ベースサーベイランス(RT-PCR使用、インフルエンザ診断のgold-standard)、患者特性とprovider-指示検査が正確なインフルエンザ診断に与える影響を検証
セッティング: 1つの学術的病院、3つの地域病院　Davidson County, Tennessee, USA）
被検者：18歳以上の1422名の成人（急性呼吸器症状、非-localizing fever）
測定：provider-指示インフルエンザ検査有無での患者特性比較( Wilcoxon test と Pearson’s chi-square test)。多変量ロジスティクス回帰モデルでprovider-指示予測に関する要素を同定
結果：全体としてprovider指示インフルエンザ検査  28% (399/1422)。検査群は若年が多い　 (58 ± 18 歳 vs. 66 ± 15 歳, p < 0.001)、インフルエンザ様症状を有する場合が多い　 (ILI, 71% vs. 49%, p < 0.001)。ILIは、若年ほど増加 : 48% ≥ 65 歳; 60% 50-64 歳; 63% 18-49  歳.
患者全部のうち、ILIの存在と若年はprovider-指示インフルエンザ検査の独立した予測因子である。RT-PCR確認インフルエンザ136名中、ILIのみがprovider-指示インフルエンザ検査の独立した予測因子　 (AOR 3.43, 95% CI 1.22-9.70)
結論: インフルエンザシーズン中の発熱もしくは呼吸器症状を有する65歳以上では若年成人よりはprovider-指示インフルエンザ検査はなされにくい。全部ではないが、一部、ILI出現尤度低いが故のdisparityが考えられる。さらなる戦略として、この脆弱な群の存在への検査と臨床医の啓発する必要性あり

Key words: influenza, elderly, older adults

COPD急性増悪プレドニゾロン誘発高血糖にダパグリフロジンゆうこうとはいえない

COPD急性増悪(AECOPD)治療中プレドニゾロン有機性高血糖患者へのダパグリフロジン vs プラシーボadd-on治療有効性と安全性評価

盲検CGMデバイスによる血糖コントロール評価と低血糖発生比較



Dapagliflozin for prednisone-induced hyperglycemia in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.
Gerards M , et al.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jan 5. doi: 10.1111/dom.13209.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.13209/abstract

ダパグリフロジン群、ターゲットレンジ時間   54 ± 27.7%、プラシーボ群 53.6 ± 23.4%  (p = 0.96)
平均血糖濃度 10.1 mmol/L、10.4 mmol/L　 (p = 0.66)
dapagliflozin 1名、 プラシーボ群 1名低血糖
ダパグリフロジン治療は安全、低血糖リスクとしてもプラシーボと差は無かった

AECOPD中のプレドニゾロンによる高血糖患者へ、プラシーボ比較においてダパグリフロジンは血糖コントロールへ良好な結果得られず

Table 2. Glycemic control and use of insulin during the study
		Dapagl flozin (n=23)	Placebo (n=23)	Mean difference (95% CI)	P
% of time in target range (3.9-10 mmol/L)		54 (27.7)	53.6 (23.4)	0.4 (-14.9; 15.7)	0.96
% of time > 10 mmol/L		45.5 (28.1)	45.9 (23.5)	-0.33 (-15.7; 15)	0.97
% of time > 15 mmol/L		10.6 (13)	15.1 (17)	-4.53 (-13.5; 4.5)	0.32
% of time > 20 mmol/L		1.5 (5.3)	2.8 (5.4)	-1.33 (-4.5; 1.8)	0.40
Mean glucose value		10.1 (2.4)	10.4 (2.5)	-0.32 (-1.8; 1.1)	0.66
Insulin use during study	No change	11 (47.8 %)	9 (39.1 %)	Chi-square 0.45	0.80
	Insulin started	7 (30.4 %)	9 (39.1 %)
	Dose increase	5 (21.7 %)	5 (21.7 %)
	Dose decrease	0 (0 %)	0 (0 %)
Mean daily insulin dose during study (units per day)		18.3 (32.4)	19.3 (34)	-0.95 (-20.9; 19)	0.92
Absolute change in insulin dose from baseline		4.7 (7.5)	7.4 (11.1)	-2.78 (-8.5; 2.9)	0.33
Values are mean (SD) or number (%).

ketogenic diet (not low carb. diet)

関連：
Alternate-day fasting (ADF) ：隔日飢餓法は通常のダイエットと減量効果差みとめず
http://kaigyoi.blogspot.jp/2017/05/alternate-day-fasting-adf.html


疑似断食：diet that mimics fasting (FMD)にて若返り、健康寿命促進？
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/06/diet-that-mimics-fasting-fmd.html

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低炭水化物ダイエット(low-carb. diet)ではなく、ketogenic dietと呼称し、減量と2型糖尿病への影響を記載した、今夏　full-time take upされる、25名の厳格コントロール食事研究のperspective記事

Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes
Jennifer Abbasi
Article Information
JAMA. 2018;319(3):215-217. doi:10.1001/jama.2017.20639

生理学的adaptationが明らかになる？

食欲抑制作用は未知の部分だが、脂肪や蛋白の“充足感”、食欲調整ホルモンへの影響、ケトン体の飢餓抑制直接作用、他の要素が考えられる。ケトン産生性食品は他の食事への影響を与えないのかもしれない。低脂肪食では代謝が400 kcal/dこすほど緩徐化するが、極低カロリー食へ代謝速度減少有意差無し。カロリーの質が、カロリー燃焼の量へ影響を与えている可能性あり（JAMA. 2012;307(24):2627-2634. doi:10.1001/jama.2012.6607）


米国民では炭水化物の比率は約55％、日本ではそれ以上と想定される。
オリジナルである Atkins dietでは蛋白を強調し、脂肪を制限した。しかし、蛋白は結局グルコースへ転換され、ケトーシスになりにくい。ケトン産生生食では、蛋白制限主体がwell-formulatedとされる。
ケトン産生食は空腹感少ない (obesity review Volume 16, Issue 1 Pages 64–76 2014)
34名肥満60-75歳男女、8週間ランダム化トライアルで、ケトン産生食で体脂肪の9.7% vs 低脂肪食ではわずか2.1％減少、3倍もの内臓脂肪減少効果を示した ( FASEB J. Published Online:1 Apr 2017Abstract Number:lb320 )。

ケトン産生食は減量だけでなく、インスリン感受性、2型糖尿病改善への役割も (Ann. Int. Med. 2005; 142(5); 403-411、 Nutrition & Metabolism 2005 2:34)


TG、HDL、腹囲、血圧への好影響 ( Arch Intern Med. 2010;170(2):136-145. )の可能性


安全性の問題：高北緯の住民では歴史的にも炭水化物食比率低く、それでも問題になってなかったし、抗痙攣治療としてのケトン食でも問題になってない(J Acad Nutr Diet. 2017 Aug;117(8):1279-1292. )。一般的には安全と言って良いと、Heymfield。

"keto flu"の症状、lightheadedness、dizziness、疲労感、運動困難、睡眠不良、便秘が数日から数週間集積的に生じるのが最も多い副作用。

COPDリハビリテーション後スーパーバイズ下運動継続で医療社会資源消費減少をもたらす

最近紹介した論文

COPD：呼吸リハビリテーションの効果・継続性と生存率の関連性
http://kaigyoi.blogspot.jp/2018/01/copd.html?q=COPD

方法、結論は微妙に異なるが、呼吸リハビリテーション・運動継続性の重要性認識という面では同じ

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呼吸リハビリテーション後の"supervised maintenance exercise"は、通常のケアを続けるだけより、COPD医療ソース消費を減らすことができる

システマティックレビュー・メタアナリシス

Efficacy of supervised maintenance exercise following pulmonary rehabilitation on health care use: a systematic review and meta-analysis
Authors Jenkins AR,  et al.
International Journal of COPD — | January 16, 2018
Published 10 January 2018 Volume 2018:13 Pages 257—273
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S150650

8トライアル(COPD 790名)：登録クライテリア合致、6つのデータ


supervised maintenance  exerciseは通常ケアに比べ、１回以上の呼吸器疾患原因入院経験リスクを有意に減少　 (リスク比 0.62, 95% 信頼区間 [CI] 0.47–0.81, P<0 .001="" p="">

メタアナリシスで、supervised maintenance exerciseにより１回以上の呼吸器疾患原因入院経験リスクの臨床的有意減少 (比率比 0.72, 95% CI 0.50–1.05, P=0.09)、急性増悪の全般低下 (リスク比 0.79, 95% CI 0.52–1.19, P=0.25)、死亡率低下 (リスク比  0.57, 95% CI 0.17–1.92, P=0.37)

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クレメジン速崩錠 ・・・ 新薬扱い？

クレメジン速崩錠　・・・　新薬扱い？

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3929003F1020_1_01/

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クレメジンに関しては、ご承知の通り、「後発品」が必ずしも同等でないという問題

http://www.nihs.go.jp/drug/ecqaged/shiryou4-1-2.pdf


上記問題に関わらず、保険者の中には、同等だからと「後発品ごり押し」問題がある


“インドキシル硫酸”との同等性示す“速崩”は先発品扱い・・・って矛盾してないか？

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長期処方可能という話も・・・

糖尿病：空腹時血糖至適値 45歳未満とそれ以上で異なる

韓国からの報告

空腹時血糖と死亡率の関連性を年齢世代毎に検討
36万名弱既知糖尿病成人

Fasting Glucose and All-Cause Mortality by Age in Diabetes: A Prospective Cohort Study
Sang-Wook Yi, et al.
Diabetes Care 2018 Jan; dc171872. https://doi.org/10.2337/dc17-1872
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/01/03/dc17-1872


U-カーブ関連性
空腹時血糖は 90-130 mg/dLで死亡率最小、例外は18-44歳区分( 〜 89-95 mg/dLで最小）

空腹時血糖区分( <65 1.09="" 1.12="" 1.31="" 1.46="" 140="" 170="" 65="" 75="" and="" dl="" mg="" nbsp="" p="">

結論：若年者を例外にして、生存率にとって糖尿病未知成人比較最適な空腹時血糖が存在す
厳格すぎる血糖コントロールでも若年成人ではpremature deathを軽減する
低血糖 (<65 170-199="" dl="" mg="" p="">空腹時血糖(65-84 mg/dL)のリスクは、140-169 mg/dLに相当

心不全高齢者：高尿酸血症は予後悪化推定要素

尿酸のもつradical scavenger作用から功罪の“功”を主張する場合もある。

高尿酸血症は心不全患者で多く観察されるが、腎臓の排泄障害、xanthine oxidaseの活動性亢進などが関与していると考察されている。後者では組織低酸素、筋肉の異化亢進など由来と思われ、毒性オキシダント種の生成促進故に結果的に尿酸高値の可能性あり

こと、心不全患者では、やはり高尿酸血症は予後因子悪化の予測要素

ただし、高尿酸血症治療の予後への影響に関しては言及されてないと思う。
（そもそも日本の高尿酸血症治療はワールドワイドからかけ離れているし・・・）


Elevated serum uric acid concentration at discharge confers additive prognostic value in elderly patients with acute heart failure
Stefano Coiro,  et al.
Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases
https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.12.009
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S093947531730323X

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“高尿酸血症心不全へのアロプリノール”否定的論文
↓
ランダム化トライアル：心不全予後と酸化ストレスの関係から、高尿酸血症心不全患者へのxanthin oxidase阻害剤トライアル
アロプリノールにより、24週目生存率・心不全悪化、患者全般評価をプライマリアウトカム改善するか？　セカンダリアウトカムはQOL、準最大運動膿、左室駆出率

Effects of Xanthine Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure Patients: The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure Patients (EXACT-HF) Study.
Circulation. 2015 May 19;131(20):1763-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014536. Epub 2015 Apr 14.
http://circ.ahajournals.org/content/131/20/1763.long

「風疹」診断後“直ちに”届け出、「百日咳」：診断医師全員届け出7日以内

感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律第 12 条第1項 及び第 14 条第2項に基づく届出の基準等について(一部改正)
http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000189984.pdf

第二 改正の概要
1 「第6 五類感染症」の「百日咳」の項を全数把握疾病の項目に移動し、「(2)臨床的特徴」、「(3)届出基準」及び「(4)届出のために必要な臨床症状」の表現を適正化するとともに、別記様式5-20 に「百日咳発生届」の様式を追加する。

後鼻腔拭液　LAMP法
http://uwb01.bml.co.jp/kensa/search/detail/3504501

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「小児呼吸器感染症診療ガイドライン」2017　・・・　これを「成人」でも守れと言いながら、有料コンテンツ

百日咳の診断基準（「小児呼吸器感染症診療ガイドライン2017より）

(A)1歳未満
臨床診断例 　咳があり（期間は限定なし）、かつ以下の特徴的な咳、 あるいは症状を1つ以上呈した症例

• 吸気性笛声

• 発作性の連続性の咳嗽

• 咳鰍後の嘔吐

• 無呼吸発作（チアノーゼの有無は問わない）

確定例

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査診断陽性 

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査確定例と接触があった例 

(B)1歳以上の患者（成人を含む）
臨床診断例 　1 週間以上の咳を有し、かつ以下の特徴的な咳、あるいは症状を 1つ以上呈した症例

• 吸気性笛声

• 作性の連続性の咳鰍

• 咳嗽後の嘔吐

• 無呼吸発作（チアノーゼの有無は問わない） 

確定例

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査診断陽性

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査確定例と接触があった例

(C)検査での確定
(1) 咳発症後からの期間を問わず、百日咳菌の分離あるいはPCR法 またはLAMP法において陽性
(2) 血清診断：百日咳菌－IgM/IgA抗体およびPT-IgG抗体価 

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2 「第6 五類感染症」の「風しん」の項における「(2)臨床的特徴」及び「(4)

届出のために必要な要件」の表現を適正化するとともに、「(3)届出基準」の届出 期限を「直ちに」に変更する。また、別記様式5-21「風しん発生届」の検査方法の 表現を適正化する。 

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SPRINT試験：降圧剤の薬剤クラス数増加ほど降圧効果、心血管イベント減少効果

SPRINT試験を用いた解析


薬剤クラス数増加することで降圧効果・心血管イベント減少効果が認められなければ、より厳格な降圧治療に対して疑念さえもたれてしまう。

そこで　多変量補正法と操作変数法による因果関係推定により、降圧剤の薬剤クラスを増加させた場合の"incremental effect"推定

これが確認された

Incremental effects of antihypertensive drugs: instrumental variable analysis
Adam A Markovitz et al.
Author affiliationsBMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5542 (Published 22 December 2017)



適応による共役要素無補正標準多変量モデルで、新規クラスから降圧剤追加により、収縮期血圧低下は軽度 (- 1.3 mm Hg, 95% 信頼区間 -1.6 〜 -1.0）、重大心血管イベントにおいては差を認めず ( 1000人年対 絶対リスク 0.5 95% 信頼区間 -1.5 〜 2.3)

一方、操作変数法では臨床的有意的降圧効果を認める(絶対的リスク  (−14.4 mm Hg, −15.6 〜 −13.3) 、重大心血管イベントも減少 (絶対的リスク -6.2, -10.9 〜 -1.3)


収縮期血圧のincremental reductionは、既に、0、1、2、3薬剤クラス以上からの追加でもその影響は大きく、不変である。

これら知見は、サブグループ横断的に認める

他の降圧剤の薬剤クラス追加は、副事象増加に関しては、標準変数、操作変数法とも相関せず

肥満関連遺伝子高リスクでも減量感受性あり

肥満に関連する77SNPs
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382211/



肥満の遺伝的リスク高い場合は、長期健康食遵守で、肥満遺伝リスク少ない場合より、却って減量効果認めた。



Improving adherence to healthy dietary patterns, genetic risk, and long term weight gain: gene-diet interaction analysis in two prospective cohort studies
Tiange Wang,  et al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5644 (Published 10 January 2018)



デザイン：前向きコホート

セッティング：米国内医療従事者

被検者：Nurses' Health Study 8828名女性、Health Professionals Follow-up Study 5218名男性


暴露：BMIと関連した77の変異をベースにした遺伝的感受性スコア(genetic predisposition score):
Dietary pattern :Alternate Healthy Eating Index 2010 (AHEI-2010), Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH), and Alternate Mediterranean Diet (AMED)
主要アウトカム：BMI、体重4年毎変化の5回の反復調査(1986 - 2006)


結果：
20年間フォローアップ期間中、BMI関連遺伝子は有意にAHEI-2010のアドヒアランス増加を減衰　；　Nurses’ Health Study (P=0.001 for interaction) と Health Professionals Follow-up Study (P=0.005 for interaction)

コホート混合にて、BMI4年間の変化/10 risk allel増加は
AHEI-2010スコア減少被検者では 0.07 (SE 0.02)、AHEI-2010スコア増加被検者では -0.01( 0.02)、これは4年間の0.16(0.05) kg vs -0.02(0.05)kg体重変化に相当 (P<0 .001="" for="" interaction="" p="">

観点を変えてみると、AHEI-2010スコアの1SD増加毎BMI変化は、低、中間、高度遺伝リスク毎に、  −0.12 (0.01)、 −0.14 (0.01)、 −0.18 (0.01) (体重変化: −0.35 (0.03)、 −0.36 (0.04)、 −0.50 (0.04) kg)

同様の関連性がDASHに見られたが、AMEDでは観察されない


結論：健康的な食事パターンを遵守することで体重増加と関連する遺伝子の影響を軽減することを示す。さらに、体重管理の食事の質を改善する有益性効果は肥満遺伝子リスクの高いヒトで特に顕著。