Moderna COVID-19 (mRNA-1273) ワクチンの効果減衰実態 と heterologousブースターワクチン効果はhomo-と同等以上

Moderna COVID-19 (mRNA-1273) ワクチンの効果減衰

Waning mRNA-1273 Vaccine Effectiveness against SARS-CoV-2 Infection in Qatar

DOI: 10.1056/NEJMc2119432

Waning mRNA-1273 Vaccine Effectiveness against SARS-CoV-2 Infection in Qatar | NEJM

図1. mRNA-1273 ワクチンの有効性。

データはワクチン効果の点推定値で示され、𝙸バーは対応する95%信頼区間を示している。矢印は、95%信頼区間の下限がy軸の目盛りを超えていることを示す。

SARS-CoV-2のPCR検査が陽性であった症例と、PCR検査が陰性であった対照を、性別、10歳階級、国籍、PCR検査の理由、PCR検査の週によって1対1にマッチングさせた。有効性は、感染証明（症状の有無にかかわらず、PCR陽性の綿棒）および重症Covid-19症例（急性期入院）、重症Covid-19症例（集中治療室入院）、致命的Covid-19症例（Covid-19関連死亡）に対して推定されました。

mRNA-1273ワクチンの感染に対する有効性は，初回接種後2週間は無視できる程度であったが，初回接種後14日以上経過すると65.5%（95%信頼区間，62.7～68.0）に上昇し，2回目接種後3カ月で約90%とピークに達した（図1A，表S5）．2回目投与後4カ月目から徐々に効果が低下し、2回目投与後7カ月目には50％以下となった。Covid-19の重症，重篤，致命的な症状に対する有効性は，2回目投与直後にほぼ100％のピークに達し，時間の経過とともに有効性が低下している証拠はなかった（図1B）。感染歴と医療従事者の有無で調整した感度分析でも、同様の結果が得られた（表S6）。

50歳未満の参加者と50歳以上の参加者の有効性は、絶対値で同程度であり、同じパターンの衰退を示した（表S7）。症候性感染と無症候性感染に対する有効性は同じパターンで減弱したが、症候性感染に対する有効性は無症候性感染に対する有効性より常に高く、減弱はより緩やかであった（図1C、1D、表S8）。上記の測定は、研究期間中に感染の発生率を支配したB.1.351（またはベータ）およびB.1.617.2（またはデルタ）変異体に対する効果をほぼ反映していた。3-5 これらの推定の限界は、セクションS1に記載した。

mRNA-1273による感染防御効果は、2回目の投与後、月ごとに低下しているように見えた。一方、入院や死亡に対する防御は強固であり、2回目の投与後数カ月間は衰えを感じさせなかった。

オミクロンsub-variant BA.2の真価

 慌てる必要はなさそう

オミクロン亜流のBA.2は、一部の国で流行し、感染力が高まる可能性があるとして話題になっていますが、専門家はまだこの変種についてそれほど懸念していない。先週末、英国健康安全局:U.K. Health Security Agencyは BA.2 を「調査中の亜種」に指定。症例が 4 日ごとに倍増しており、BA.1 として知られるオリジナルのオミクロンクレードに比べて 120% の成長の優位性を示している。

これまでに40カ国で約8000例のBA.2が検出されている。

BA.2は新しい亜系ではない。12月に初めて検出され、その時は「ステルス」オミクロン亜種として話題になった。BA.1のようにPCR検査でs遺伝子の標的が失敗することがなかったからである。これは、BA.1のスパイク欠失69-70がないため、s-geneターゲットが依然として陽性となるためである。

BA.1が約60の変異を持つのに対し、BA.2は約85の変異を持ち、感染に有利なように見えますが、重症度や免疫回避など、追加の変異が何を意味するかは明らかではない。

デンマークでは、現在BA.2が検出される症例のほぼ半分を占めています。しかし、初期のデータによると、デンマークでは入院の増加にはつながっていない。同国の保健当局も、BA.1とBA.2のワクチン効果にほとんど差はないだろうと述べている。

まだ、"オリジナル" OmicronがBA.2の再感染しうるかどうかはっきりせず、"プラス”バージョンの立場の初回変異というわけでもない。昨年、Delta Plus変異がヘッドライン化したが、オリジナルのDelta変異を上回ることはなかったことも想起される。

https://www.medpagetoday.com/special-reports/exclusives/96833

糖尿病治療薬DPP4阻害剤は持続性ACE阻害剤投与中カテコラミン増加の可能性

DPP4 (Dipeptidyl Peptidase-4) Inhibition Increases Catecholamines Without Increasing Blood Pressure During Sustained ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitor Treatment

Jessica R. Wilson, et al.

Hypertension. 2022;0:HYPERTENSIONAHA.121.18348

Originally published20 Jan 2022

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18348

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18348

Abstract

【背景】DPP4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害剤は、経口糖尿病治療薬の一種であるが、標的外心血管系に作用する可能性がある。以前、DPP4阻害が急性ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害の血圧低下作用を減弱させ、ノルエピネフリンを増加させることを示した。ここでは、無作為化二重盲検クロスオーバー試験において、持続的ACE阻害時のDPP4の効果を、ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬）またはカルシウム拮抗薬 (neutral comparator) による治療時と比較して検討した。

【方法】2型糖尿病と高血圧を有する成人106名を登録し，100名が介入を受けた。被験者は、合計15週間、ramipril、valsartan、amlodipineの3つの血圧群のいずれかに無作為に割り付けられ、プラセボ＋プラセボ、sitagliptin＋プラセボ、sitagliptin＋アプレピタンの3つの1週間クロスオーバー療法を4週間の洗浄期間をおいてランダムな順序で受けた。

【結果】DPP4阻害はramipril投与中にノルエピネフリンを増加させるが、血圧は上昇させないことがわかった。AprepitantすなわちNK1 (substance P) receptor blockerは、ramiprilまたはバルサルタンによるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系遮断時に、起立心拍数を低下させた。

【結論】ACE阻害とDPP4阻害を同時に行った場合、カテコールアミンが増加し、心不全の素因を持つ患者の心血管合併症の一因となる可能性が示唆された。

食肉(α-Gal)アレルギーと非石灰化プラーク容積と閉塞性冠動脈疾患の関連性

ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）による食肉に対するIgE介在性アレルギー反応と冠動脈疾患関連なさそうなのに非石灰化プラーク体積と閉塞性CAD（冠動脈疾患）に独立して関連という話

Immunoglobulin E Sensitization to Mammalian Oligosaccharide Galactose-a-1,3 (α-Gal) Is Associated With Noncalcified Plaque, Obstructive Coronary Artery Disease, and ST-Segment–Elevated Myocardial Infarction

Stephen T. Vernon,et al.

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.121.316878

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Originally published 20 Jan 2022

 https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.316878

背景：冠動脈疾患（CAD）の既知の危険因子を治療することにより、CADの罹患率と死亡率は大幅に減少しています。しかし、CADの大きな負担はまだ解明されていない。哺乳類のオリゴ糖であるガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）に対する免疫グロブリンEの感作は、最近小規模の観察研究においてCADと関連していることが明らかにされた。

α-Gal感作がCAD負荷、特に非石灰化プラークと関連していることを確認することを目指した。さらに、α-Gal感作がST上昇型心筋梗塞（STEMI）と関連するかどうかを評価するように仕向けた。

方法：BioHEARTコホート研究に登録された参加者の横断的解析を行った。CADが疑われCT冠動脈造影検査を受けた患者1056人と、STEMIを発症した患者100人の血清中のα-Gal特異的免疫グロブリンE抗体を、標準的な修正可能危険因子を持たない患者を中心に測定した。

結果：α-Gal感作は、年齢、性別、従来の危険因子とは独立して、非石灰化プラーク（オッズ比、1.62［95％CI、1.04-2.53］、P=0.03）および閉塞性CAD（オッズ比、2.05［95％CI、1.29-3.25］、P=0.002）と関連することが明らかになった。α-Gal感作率は、マッチした健常対照者と比較してSTEMI患者では12.8倍、マッチした安定CAD患者と比較してSTEMI患者では2.2倍高かった（それぞれ17%対1.3%、P=0.01、20%対9%、P=0.03）。

結論：α-Gal感作は非石灰化プラーク負荷と閉塞性CADに独立して関連しており、安定または非CAD患者よりSTEMI患者で高い頻度に発生した。これらの知見は、ダニに曝露された個人だけでなく、公衆衛生政策にも影響を与える可能性がある。

UpTodateから 

肉類に対するアレルギー

ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）による食肉に対するIgE介在性アレルギー反応の珍しい特徴の一つは、症状の発現が比較的遅れることである。IgE介在型アレルギーの説得力のある証拠を持つ患者では、反応は摂取後、早ければ数分、遅ければ3～6時間で始まりました [18,19,27] 。患者は、夕食に肉を食べた後、夜中に症状を発症することもあります。このような症状発現までの時間の差は、アレルゲンの性質（すなわち、タンパク質と炭水化物）によって説明されるかもしれません。(後述の'α-gal'を参照）。

α-gal：既知の食物アレルゲンのほとんどはタンパク質であるが、タンパク質または脂質分子に結合した炭水化物エピトープもまたアレルゲンとして作用することがある。糖鎖部分であるガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）は、霊長類（すなわち、ヒト、チンパンジー、旧世界ザル）を除くすべての哺乳類種の細胞および組織に豊富に発現しています。α-galに感作された患者は、広範囲の哺乳類肉、特に牛肉、豚肉および羊肉に対して遅延症状を報告する[18]。また、内臓肉（例えば、腎臓）、食品やキャンディーのゼラチン、牛乳にも反応することがある [16,38,39] 。ゼラチンおよび牛乳にアレルギーをもつ患者は、α-gal以外のアレルゲンに感作されることがあり、哺乳類肉に明らかに耐性がある場合は、さらなる評価が必要である。

α-galに対するIgE反応は、成人および小児の両方で確認されています[40-43]。初期の報告では、ほとんどの患者が蕁麻疹、血管浮腫またはアナフィラキシーを呈していましたが、数人の患者は、蕁麻疹または血管浮腫を伴わない前兆または失神を伴う胃腸症状を呈し、アレルギー反応として認識するのがより困難なプレゼンテーションでした。症状の発現は、典型的なIgE介在性反応と比較して有意に遅く、摂取後3〜6時間後に開始した。上述の研究の著者らは、有病率に関する正式な研究はないものの、米国南部、中部、東部の特定地域の人口の1～3パーセントにα-galに対するIgEを同定しました[44]。ヨーロッパ、アジア、オーストラリアでも同様の患者が報告されている[15,19-21,45-49]。

症状発現の遅れは、タンパク質と比較して吸収が遅く、異なるメカニズムで吸収される脂質へのα-galアレルゲンの結合に関連していると思われる。あるin vitroモデルでは、脂質に結合したα-galのみが腸管上皮細胞の単層を通過し、α-galアレルギーの患者の好塩基球を活性化できることがわかりました [50]。 

食品に対する反応に加えて、α-galに感作された患者は、モノクローナル抗体セツキシマブ、ワクチン［40,51］、膣カプセル［52］または静脈内コロイド［53］、ヘパリン［54］、牛または豚の心臓弁［54］、およびおそらく動物製品由来の他の止血剤に反応することもあります。薬剤であるセツキシマブとの交差反応性については後述する（後述の「肉類とモノクローナル抗体（セツキシマブ）」を参照）。ワクチン、心臓弁、止血剤、コロイドに対するα-gal関連の反応については、別途詳しく説明しています。(ワクチンに対するアレルギー反応」、「ゼラチン」の項および「周術期アナフィラキシー」の項を参照。臨床症状、病因、および管理」を参照)。

ノルウェー：小児および青年におけるCovid-19は医療サービスにほとんど影響を及ぼさない

Healthcare use in 700 000 children and adolescents for six months after covid-19: before and after register based cohort study

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066809 (Published 17 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:e066809

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066809

【目的】 Covid-19投与後、小児および青年において医療サービスの利用が増加するかどうか、またその期間はどの程度かを調べる。

【デザイン】  登録に基づく前後比較研究。

【設定】 ノルウェーの一般人口。
【参加者】  2020年8月1日から2021年2月1日までにSARS-CoV-2の検査を受け（n=10 279陽性、n=275 859陰性）、または検査を受けず（n=420 747）入院しなかった1-19歳のノルウェー人（n=706 885）を、1-5歳、6-15歳、16-19歳の年代別で抽出。

【主な結果】  SARS-CoV-2検査を受けた週の6ヶ月前から約半年後までのプライマリーケア（開業医、救急病棟）および専門医療（外来、入院）における全原因および特定原因の医療利用の月間割合を差分法で算出した。

【結果】 SARS-CoV-2検査陽性後1ヶ月間の参加者は、陰性者と比較して、プライマリーケアの利用が短期的に大幅に増加した（年齢1-5歳。339%、95%信頼区間308%～369%、6～15歳。471%、450%～491%、16～19歳 401%, 380%～422%）． 

プライマリーケアの利用は，若年層では2カ月（1～5歳：22％，4～40％，6～15歳：14％，2～26％），3カ月（1～5歳：26％，7～46％，6～15歳：15％，3～28％）でやはり増加したが，高齢層（16～19歳：11％，-2～24％と6％，-7～19％）では減少していなかった． 

陽性と判定された1-5歳児は、陰性の同年齢の子供と比較して、長期的（≤6ヶ月）なプライマリーケア利用の相対的増加（13％、-0％から26％）も観察されたが、これは年長者層では観察されなかった。また，未検査児との比較でも，同様の結果が得られたが，年齢差はより小さかった． 

すべての年齢層で、プライマリーケアへの受診の増加は、呼吸器系および一般・特定不能の症状によるものであった。専門医の受診の増加は観察されなかった。 

【結論】 小児および青年におけるCovid-19は、ノルウェーの医療サービスにほとんど影響を及ぼさないことが明らかになった。就学前の子どもは、小中学生（1～3か月）よりも回復に時間がかかるかもしれない（3～6か月）、通常、呼吸器系の疾患が原因である。

エディトリアル：Long covid in children and adolescents

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o143 (Published 20 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:o143

https://www.bmj.com/content/376/bmj.o143

リスクは低いと思われるが、多くの疑問が残る

SARS-CoV-2感染後、ほとんどすべての器官系を含む症状が報告されている。long covid (also called post-covid-19 condition, post-acute sequelae of covid-19, or chronic covid syndrome)の有病率の推定は、定義に関する混乱もあって、かなり幅が広い。long covidという言葉は、covid-19の客観的合併症（肺線維症、心筋機能障害）、精神疾患、ウイルス感染後の慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）に見られるようなより主観的で非特異的な症状など、幅広い症状を包含するものである。これまでの研究の多くには、小規模コホート、対照群の不在、症状の非標準化、既往症の補正不足、参加者の感染報告、追跡調査のばらつき、さらに選択、無回答、誤分類、想起バイアスなど、大きな限界がある。そのため、多くの親たちは、SARS-CoV-2感染による長期的な影響の可能性に関心を寄せている。残念ながら、若年層における長期間のコビドに関するデータは成人と比べて少ない。 小児における7人に1人の頻度と広く引用されているが、これは回答率13％の研究に基づいている。

Magnussonらによる関連研究（doi:10.1136/bmj-2021-066809）は、ノルウェーの全国規模の登録データを用いて、130万人の子供と青年における長期医療利用に対するcovid-19の影響を推定した。 著者らは、すべての調査対象年齢層においてcovid-19後に一次医療利用（専門医療ではなく）が短期的に増加していることを同定した。この増加は、主に感染後4週間の呼吸器疾患と一般・非特異的疾患に関するものであった。1～5歳児では，プライマリーケア利用の増加は最長6カ月間持続した．注目すべきは、小児におけるcovid-19の医療サービスに対する全体的な影響は限定的であったこと。この研究の長所は、集団ベースのデザイン、SARS-CoV-2陰性および非検査対照群を含むこと、パンデミック前の医療利用との比較などである。避けられない限界は、無症状の子供や症状の軽い子供は検査を受けなかったかもしれないことである。また、年齢層や時間経過による検査パターンの変化、SARS-CoV-2陽性の子どもたちが他の呼吸器系ウイルスに多く暴露されていた可能性もある。さらに、これまで知られていなかったこの小児感染症に対する不安から、プライマリケア提供者や保護者が、検査結果が陽性であったにもかかわらず、不必要な経過観察を行うこともあったかもしれない。

Covid-19を発症していない小児の半数以上が、パンデミック時に頭痛、疲労、睡眠障害、集中力低下などの症状を経験したという報告がある。SARS-CoV-2感染による長期的な症状とパンデミック関連の症状を区別することは、依然として困難な課題である。英国で行われたある大規模研究によると、SARS-CoV-2陽性と判定された子どもたちが報告したほぼすべての症状は、陰性と判定された子どもたちも報告していた さらに、精神衛生、全体的な健康状態、活動障害において両群間に差はなかったと報告されている。対照群を用いた他の研究でも、SARS-CoV-2感染児と非感染児の間で持続する症状の差はわずかであると報告されている。このことは、他の感染症や他の理由で入院した子どもたちを含む、適切な対照群の重要性を強調している。

第1に、長引く”うつ”を発症する危険因子は何か？成人におけるいくつかの研究では、初感染時の重症度、入院、女性、白人、中年、喘息が症状持続の危険因子であると示唆されているが、最新の包括的メタ解析では、これらの因子の影響を判断するにはデータが不十分であると結論づけられている。 

第2に、long covidの基盤となる分子、免疫、心理的メカニズムは何であろうか？示唆されるメカニズムには、ウイルスの直接的効果（ウイルス潜伏、免疫系の持続的活性化12、神経細胞のアポトーシスを含む）、心的外傷後ストレスや社会的孤立などの精神衛生問題に関連する間接的効果がある。 

第3に、Covid-19の長期的影響はSARS-CoV-2感染に特有のものか、他のウイルス感染後に見られるウイルス後症候群と同様のものか？

第4に、長期的なコビドを予防することは可能なのか？Covid-19のワクチン接種が、SARS-CoV-2感染者のいくつかの後遺症（すべてではない）のリスク低下と関連していることが示唆されている。

全児童および青少年の3分の1が、悲しみや不安といった否定的な感情を訴えており、この年齢層におけるパンデミックの犠牲者を浮き彫りにしている。若者にワクチンを接種すれば、検査の繰り返しや隔離、監禁、学校閉鎖、社会活動の低下による間接的損害を軽減できるかもしれない。

武漢肺炎ウィルスによる社会全体の不安などが"long covid"へ傾斜させているのかもしれない。まだ確たる疾患概念の構築や対処法がない今、"long covid"対応は近視眼的になってはならないはず。

COVID-19ブレイクスルー感染：総じてmRNA-1273（Moderna）の方がBNT162b2（Pfizer-BioNTech）ワクチンより有効？

日本では、現時点で、医療関係者・高齢者に対して、BNT162b2（Pfizer-BioNTech）がブースター接種の主役である。だが、高リスク患者においてはやはりmRNA-1273（Moderna）の方が望ましいのでは無いのか？

mRNA-1273（Moderna）の若年男性における心筋合併症への懸念もあり、彼らにはBNT162b2（Pfizer-BioNTech）という選択肢を残しておきたい。

そういうわけで、非若年へはmRNA-1273（Moderna）優先でと思うのだが、現実はそうなってないという矛盾で現在ワクチンの実施・予定がなされている。

January 20, 2022

Comparison of mRNA-1273 and BNT162b2 Vaccines on Breakthrough SARS-CoV-2 Infections, Hospitalizations, and Death During the Delta-Predominant Period

Lindsey Wang1; Pamela B. Davis, MD, PhD2; David C. Kaelber, MD, PhD, MPH3; et alNora D. Volkow, MD4; Rong Xu, PhD1

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online January 20, 2022. doi:10.1001/jama.2022.0210

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788408

【序文】mRNA-1273（Moderna）およびBNT162b2（Pfizer-BioNTech）ワクチンに対する免疫応答は接種後6カ月までに低下するが、抗体価はmRNA-1273で高い。免疫不全のない成人のワクチン接種者の比較では、2021年3月から8月にかけて、BNT162b2よりもmRNA-1273の受領者の方が入院リスクが低いことが示された。 この研究では、ワクチン接種者のリスク特性や接種後の期間の違いを考慮しながら、Delta periodのこれら2つのワクチンの一般集団における画期的な感染症、入院、死亡率について検討した。

【調査方法】クラウドベースのTriNetX Analytics Platformを使用し、入院・外来を含む63の医療機関から、地理的、年齢、人種・民族、収入、保険など様々な要素を含む米国50州の人口の27%に相当する8,900万人の患者の完全非識別化電子医療記録にWebベースでリアルタイムに安全にアクセスすることができました。TriNetX Analyticsの組み込み機能により、患者レベルの分析が可能です。この研究は非識別化された患者記録のみを使用しているため、Case Western Reserve UniversityのInstitutional Review Boardによる審査は免除されています。

ブースター注射を受けず、SARS-CoV-2感染の既往がない、mRNAワクチンを2回接種した完全接種者（2020年12月から2021年11月の間のいつでも可）において、Delta変異体が優勢である7月から2021年11月の間に発生した、ブレークスルーSARS-CoV-2感染（SARS-CoV-2のRNAがあることの検査結果陽性で定義）を対象としました。ブレイクスルー感染症は、完全ワクチン接種後14日目に発生したものを対象とした。mRNA-1273とBNT162b2の接種者について、月別の破瓜感染の発生率（1000人日あたりの症例数）を比較した。2つのコホートは，人口統計学，健康の社会的決定要因，移植，およびCOVID-19リスクまたは重篤な転帰と以前に関連した併存疾患について傾向スコアをマッチさせた（表）．

Kaplan-Meier生存率およびCox比例ハザード解析は、ワクチン接種からの時間を考慮した指標イベント（完全なワクチン接種）の後14日間患者を追跡することによって行った。ハザード比（HR）および95％信頼区間は、マッチさせた2つのコホートにおけるイベント発生までの時間の割合の比較に基づいて算出した。すべての統計解析はTriNetX Analytics Platformで行い，有意水準は両側P < 0.05に設定した．

【結果】mRNA-1273のコホート（n = 62 628）は、BNT162b2のコホート（n = 574 538）よりも有意に高齢で合併症が多く、マッチング後にその差は減少した（表）。

ブレイクスルー型感染症の月間発生率は，両コホートとも 2021 年 7 月から 11 月にかけて上昇し，BNT162b2 コホートでは mRNA-1273 コホートよりも高く，11 月にそれぞれ 1000 人日あたり 2.8 件と 1.6 件に達した（P < .001）（図）．

マッチング後，mRNA-1273コホート（n＝62 584）は，マッチングしたBNT162b2コホート（n＝62 584）と比較して，破局感染のハザードが有意に低かった（HR，0.85；95％CI，0.80-0.89）．

感染者では，mRNA-1273 レシピエントは BNT162b2 レシピエントよりも高齢で，性別や人種・民族構成に差があり，併存疾患や健康上の社会的決定要因が有意に多かったが，マッチング後の差はもはや有意ではなかった（表）．

60日入院リスクは、mRNA-1273投与群で12.7％（392/3078）、BNT162b2投与群で13.3％（2489/18 737）であった。

60日死亡率は，mRNA-1273投与群で1.14％（35/3078），BNT162b2投与群で1.10％（207/18 737）であった．マッチドコホートのうち、mRNA-1273レシピエント（n＝3054）はBNT162b2レシピエント（n＝3054）よりも60日入院のリスクが低かった（HR、0.80；95％CI、0.70-0.91）。

死亡率については有意差は認められなかった（HR, 0.79; 95% CI, 0.50-1.23）。

【考察】本研究では，BNT162b2よりもmRNA-1273を投与された患者の方が，デルタ期間中の破たん性SARS-CoV-2感染および入院のリスクが低いことが明らかになった．研究の限界として、（1）患者記録に基づく観察的、後ろ向き研究の性質上、選択バイアス、情報バイアス、追跡バイアスが生じる可能性がある、（2）TriNetXプラットフォームからの結果の一般化可能性は不明、（3）地理的分布やウイルス循環におけるコホート間の違いが結果に影響を与える可能性、（4）マッチング後コホートは類似したがいくつかの特性において小規模で統計的有意差が残っていることが挙げられた。しかし、それらの差はワクチン間の差を過小評価することにつながるだろう。

武漢肺炎ウィルスは世界の平均寿命の伸びを止めた

BMJ誌のJAMA解説(Trends in US Ambulatory Care Patterns During the COVID-19 Pandemic, 2019-2021 | Cancer Screening, Prevention, Control | JAMA | JAMA Network)

COVID-19のパンデミックは、10年以上続いた平均寿命の伸びを止めたようだ。高所得国37カ国中31カ国で2020年に減少を示した世界の死亡率データによると、このパンデミックは、平均寿命の伸びを止めたようだ。2020年の実際の死亡率データと2005年から2019年のトレンドに基づく2020年の推定平均寿命を比較したところ、ロシア、米国、ブルガリアの平均寿命の減少幅が最も大きかった。男性は、ロシアで2.33年、米国で2.27年、ブルガリアで1.96年減少し、最も大きな減少を経験した。ロシアの女性は2.14年短縮し、米国の女性は約1年半、ブルガリアの女性は約1年3分の1短縮している。例外はニュージーランド、台湾、ノルウェーで、パンデミック中に平均寿命がわずかに伸びたことがデータから示唆された。デンマーク、アイスランド、韓国では平均寿命に変化がないことが判明した。平均寿命が減少した31カ国全体では、2020年に予想よりも2800万年多く生命が失われた。この数字は、2015年の季節性インフルエンザパンデミックで失われた過剰な生命年数の5倍に相当する。米国とリトアニアでは、65歳未満の死亡が最も多く、その約60％が男性であった。一部の国ではベースラインの健康状態が低いことが、失われた生命年数の大きさを説明する可能性があると、著者らは示唆した。例えば、以前の研究では、人種や民族の健康格差が、特に黒人とヒスパニック系住民の平均余命の減少に大きく寄与していることが明らかにされている。

原著：

Effects of covid-19 pandemic on life expectancy and premature mortality in 2020: time series analysis in 37 countries

BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066768 (Published 03 November 2021)

https://www.bmj.com/content/375/bmj-2021-066768

Cite this as: BMJ 2021;375:e066768

 

【デザイン】 時系列分析。

【設定】 信頼できる完全な死亡率データを持つ37の高中高所得国または地域。

【参加者】  2005-20年のHuman Mortality Databaseの年間全死因死亡データを調和し、年齢と性別に分解した

 

【主要評価項目】 平均余命の短縮は，Lee-Carter モデルを用いて，2020 年の観察余命と期待余命の差として推定した．過剰寿命は、世界保健機関（WHO）の標準寿命表を用いて、2020年における観察寿命と期待寿命の差として推定した。

【結果】2020年の平均寿命が延びたニュージーランド、台湾、ノルウェーを除くすべての国で、男女とも平均寿命の短縮が観察された。デンマーク、アイスランド、韓国では平均寿命の変化を示す証拠は見つからなかった。平均余命の減少が最も大きかったのはロシアで（男性。男性：-2.33、95％信頼区間-2.50～-2.17、女性：-2.33～-2.17）。2.14, -2.25 to -2.03）、米国（男性：-2.27, -2.39 to -2.15、女性：-1.61, -1.70 to -1.51）、ブルガリア（男性： -1.96, -2.11 to -1.81、女性： -1.37, -1.74 to -1.01）、リスアニ（男性： -1.87, -1.87, -1.84）、リトアニア（男性：-1.86, -1.86, -1.86, -1.86, -1.84）であった。 83, -2.07 to -1.59; 女性: -1.21, -1.36 to -1.05), チリ（男性: -1.64, -1.97 to -1.32; 女性: -0.88, -1.28 to -0.50), スペイン（男性： -1.35, -1.53 to -1.18; 女性： -1.13, -1.37 to -0.90) が挙げられた。2020年に失われる生命年数は、台湾、ニュージーランド、ノルウェー、アイスランド、デンマーク、韓国を除くすべての国で予想を上回った。残りの31カ国では、2020年に2億2200万年以上の生命が失われ、これは2810万年（95％信頼区間2680万～2950万）年、予想より多く失われた（男性1730万年（1680万～1780万）、女性1080万年（1040万～1130万）である）。人口10万人当たりの過剰生命喪失年数が最も高かったのは、ブルガリア（男性：7260、95％信頼区間6820〜7710、女性：3730、2740〜4730）、ロシア（男性：7020、6550〜7480、女性：4760、4530〜4990）、リトアニア（男性：3760、2740〜4730）であった。5430、4750から6070、女性2640、2310から2980）、アメリカ（男性4350、4170から4530、女性2430、2320から2550）、ポーランド（男性3830、3540から4120、女性1830、1630から2040）、ハンガリー（男性2770、2490から3040、女性1920、1590から2240）であった。65歳未満では、ロシア、ブルガリア、リトアニア、米国で10万人あたり2000年を超えた以外は、失われた余命年数が比較的少なかった。

【結論】2020年には31カ国で2800万年以上の超過生命が失われ，女性よりも男性でその割合が高かった。2020年のcovid-19パンデミックに関連する過剰生命喪失年は，2015年の季節性インフルエンザの流行に関連する過剰生命喪失年の5倍以上であった。

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COVID-19ワクチンの有害事象：初回76％、２回目52％がノセボ効果

Over 60% of Adverse Reactions to COVID-19 Vaccines May Just Be The Nocebo Effect

Over 60% of Adverse Reactions to COVID-19 Vaccines May Just Be The Nocebo Effect (sciencealert.com)

人間の心というのは、どうやらとても強力なもののようだ。

45,000人以上の患者を対象とした新しい研究によると、COVID-19ワクチン接種後に経験した副作用のほとんどは、ノセボ効果によるものである可能性があることがわかりました。

ノセボ効果とは、プラシーボ効果の「悪魔の双子」のようなもので、患者が期待していたために、治療に対して否定的な副作用を経験することをいう。

ボストンのベス・イスラエル・ディーコネス医療センター（BIDMC）の研究チームは、12の無作為化プラセボ対照臨床試験のメタ分析で、副作用の最大64％がこの種の心配に起因する可能性があることを発見した。

「プラセボ治療後の有害事象は、無作為化比較試験でよく見られることです」と、BIDMCのプラセボ研究者Julia W. Haasは言う。

"特に、副作用への懸念は、ワクチン接種を躊躇する理由であると報告されているため、ワクチン試験におけるこれらのノセボ反応に関する系統的な証拠を収集することは、世界中のCOVID-19ワクチン接種にとって重要である。"

研究チームが調査した12の臨床試験には、合計45,380人の患者が含まれています。そのうち、22,802人が本物のワクチンを接種された。残りの22,578人はプラセボ、つまり生理食塩水のような治療効果のない無害な物質が投与された。ワクチンかプラセボか、患者さんは誰も知らない。

最初の注射の後、ワクチン患者の46.3％が全身に影響する有害事象を報告し、最も多かったのは頭痛と疲労であった。さらに、66.7％の患者さんが、注射部位の痛みや腫れなどの局所的な有害事象を訴えました。

しかし、プラセボの患者さんも有害事象を経験しており、35.2%が全身への影響を、16.2%が局所への影響を報告しています。

研究チームの分析によると、両群の比率を比較すると、初回ワクチン接種後の全身性有害事象の76％、局所性有害事象の24％までがノセボ効果によるものでした。しかし、この数字は2回目の投与では減少した。プラセボ群では有害事象の報告は少なく、全身への影響は31.8％、局所への影響は11.8％であった。一方、ワクチン投与群では、有害事象は増加し、61.4%の患者が全身性、72.8%の患者が局所性の影響を報告している。

つまり、2回目の接種後の有害事象の52%までがノセボ効果によるものであることが示唆された。

つまり、全副作用の64パーセントがノセボ効果によるものである可能性があり、このことは、ノセボ効果について何かできるかもしれないことを示唆している、と研究者は述べている。

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Frequency of Adverse Events in the Placebo Arms of COVID-19 Vaccine Trials

A Systematic Review and Meta-analysis

Julia W. Haas, et al.

JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2143955. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.43955

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788172

January 18, 2022

キーポイント

疑問点 COVID-19ワクチン試験のプラセボ群における有害事象（AE）の発生頻度はどの程度であったか？

結果 この系統的レビューとメタ分析では、45 380人の試験参加者のAEレポートを含む12の論文の中で、プラセボ投与者の35％が初回投与後に、32％が2回目以降に全身性AEを経験した。ワクチン群で有意に多くのAEが報告されたが、プラセボ群でのAE（「ノセボ反応」）は、COVID-19ワクチン初回投与後の全身性AEの76％、2回目投与後の52％を占めた。

意義　本研究は，COVID-19ワクチン試験のプラセボ群におけるnocebo responseの割合が大きいことを明らかにした。この知見は，公的なワクチン接種プログラムにおいて考慮されるべきものである。

要旨

【重要性】 プラセボ投与後の有害事象（AE）は、無作為化臨床薬物試験においてよく見られることである。特にCOVID-19のワクチン接種においては，AEに対する懸念がワクチン接種をためらう理由の一つであると報告されており，ワクチン試験におけるこうしたnocebo反応に関する系統的なエビデンスは重要である．

【目的】 COVID-19ワクチンの臨床試験において，プラセボ群とワクチン群で報告されたAEの頻度を比較する。

【データソース】 この系統的レビューおよびメタ分析のために、Medline（PubMed）およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）データベースを、医学小見出し用語およびフリーテキストキーワードを用いて系統的に検索し、2021年7月14日までに発表されたCOVID-19ワクチンの臨床試験について調べた。

【試験選択】 16歳以上の成人を対象としたCOVID-19ワクチンの無作為化臨床試験は、注射後7日以内に勧誘AEを評価し、不活性プラセボ群を含み、ワクチン群とプラセボ群を別々にAEレポートを提供するものを選択した。全文は、2名の独立した査読者によって適格性が確認されました。

【データの抽出と統合】 データの抽出と質の評価は、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses）ガイドラインに準拠し、Cochrane risk-of-bias toolを使用して、2名の査読者が独自に行った。メタアナリシスはランダム効果モデルに基づいて行われた。

【主要評価項目と測定方法】 主要評価項目は、プラセボ投与群における全体、全身、局所（注射部位）の AE を報告した割合と、群間差を評価するための対数オッズ比（OR）であった。結果は、z検定と95％CIを用いて有意に検定された。

【結果】 45 380人（プラセボ投与者22 578人、ワクチン投与者22 802人）のAE報告がある12件の論文を分析した。 

初回投与後、プラセボ投与者の35.2%（95% CI、26.7%-43.7%）が全身性のAEを経験し、頭痛（19.3%、95% CI、13.6%-25.1%）と疲労（16.7%、95% CI、9.8%-23.6%）が最も多くみられました。 

2回目の投与後、プラセボ投与者の31.8%（95% CI、28.7%-35.0%）が全身性のAEを報告しました。 

プラセボ群とワクチン群の比率では，COVID-19ワクチン初回投与後の全身性AEはノセボ反応が76.0%，2回目投与後は51.8%を占めた． 

有意に多くのワクチン接種者がAEを報告したが，全身性AEに関する群間差は，初回接種後では小さく（OR，-0.47；95％CI，-0.54～-0.40；P＜0.001；標準化平均差，-0.26；95％CI，-0.30～-0.22），2回接種後には大きく（OR，-1.36；95％CI，-1.86～-0.86；P＜0.001；標準化平均差，-0.75；95％CI，-1.03～-0.47）なっていた．

【結論と妥当性】 今回の系統的レビューおよびメタ解析では、プラセボ群と比較してワクチン群で有意に多くのAEが報告されたが、プラセボ群におけるAE報告率は依然としてかなりのものであった。公的なワクチン接種プログラムでは、プラセボ群におけるこれらの高いAE発生率を考慮する必要がある。

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台湾からの問題提起：女性非喫煙者CT肺がん検診の問題点を問う

健診システムの問題点は一度基準拡大すると縮小困難というのは日本だけではないらしい。アジア各国でも共通の問題点のようだ。日本は終身雇用のため業務形態が固定化するだけでなく肥大化しやすいのは公的指摘を問わず健診業務関連事業の問題点だと思う

日本の肺がん検診、LDCTは喫煙歴問わず行われ、公的補助も通常であり、行政事業化されている。

台湾からの問題発議はおそらく日本の専門家・行政は無視するだろうが重要な事象を示していると思う。

以下論文の序文から・・・

2000年の国際がん研究機関の推計によると、男性の肺がんの85％、女性の肺がんの47％が喫煙に起因するとされています。米国でタバコの喫煙が減少するにつれて、喫煙に起因する肺がんの割合も増加し、一部の病院ではすでに報告されています。この変化は、今後、非喫煙者への肺がん検診をさらに拡大する大きな圧力となる可能性があります。　アジアでは、中国、日本、韓国、、台湾で非喫煙者を対象とした病院ベースの肺がん検診が行われており、一旦拡大した検診基準を覆したり狭めたりすることは困難な場合が多い。この報告では、台湾の女性集団（95％が喫煙歴なし）における日和見的スクリーニングが、肺癌の過剰診断という予期せぬ副作用とどのように関連するかを考察する。　台湾では、肺がんに対する低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）検診は、現在、国民健康保険（NHI）の対象外である。しかし、医療従事者や検診によって命を救われたと考える著名人の双方から、NHIに肺がん検診を含めるよう強く求められてきた。 台湾の病院や医師は医療サービスを直接宣伝できないが、メディアや病院のウェブサイトではLDCT検診が宣伝されてきた。検診の価格は低く設定され（約150-230ドル）、特定のグループ（例：教師、消防士、中・低所得の女性、先住民）には無料の慈善事業として提供されてきた。病院は、その後のフォローアップ検査、生検、NHIが適用される外科的処置から収益を得ることができる。

Association of Computed Tomographic Screening Promotion With Lung Cancer Overdiagnosis Among Asian Women

Wayne Gao, et al.

JAMA Intern Med. Published online January 18, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2021.7769

キーポイント

疑問点 喫煙率5％未満の集団に肺がん検診を推進した場合、肺がん発生率はどうなるのか？

所見 台湾女性約1200万人を対象とした人口ベースの生態学的コホート研究において、肺がん検診の推進は、2004年から2018年にかけて早期（ステージ0-I）肺がんの発生率が6倍増加したのに対し、後期（ステージII-IV）肺がんの発生率は変化がなかった。肺がん死亡率が安定しているにもかかわらず、5年生存率は2倍以上の40%に達しています。

意味づけ 大部分が非喫煙者である集団における肺がん検診は、かなりの過剰診断と偽りなく高い5年生存率に関連していた。

概要

重要性 多くの先進国で喫煙が減少し続ける中、非喫煙者の肺がんの割合は増加すると考えられる。この変化は、肺がん検診をより低リスクのグループにまで拡大する大きな圧力となる可能性がある。

目的 大部分が非喫煙者である集団において、肺がん発生率と検診の推進との関連を明らかにすること。

デザイン、設定、参加者 この病期別肺がん発生率の人口ベースの生態学的コホート研究では、台湾がん登録を使用して、2004年1月1日から2018年12月31日に肺がんと診断された女性を特定した。台湾女性の喫煙率は、1980年以降5％未満である。2020年2月13日から2021年11月10日までのデータを解析した。

被検者 肺がんに対する低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）検診を2000年代初頭に開始した。

主な成果と測定 病期別肺がん罹患率の変化。効果的ながん検診プログラムは、早期がんの発生率を高めるだけでなく、末期に現れるがんの発生率も低下させる。

結果 約1200万人の台湾人女性のうち、合計57 898人が肺がんと診断された。LDCT検診の導入後、女性の早期（ステージ0-I）肺がん発生率は2004年から2018年にかけて人口10万人あたり2.3人から14.4人（絶対差、12.1［95％CI、11.3-12.8］）と6倍以上増加した。 

しかし、後期（II～IV期）肺がんの発生率には変化はなく、10万人あたり18.7人から19.3人（絶対差、0.6［95％CI、-0.5～1.7］）であった。早期癌が10万人あたり12.1人増えたが、それに伴って後期癌が減少したわけではないので、事実上、追加検出された癌のすべてが過剰診断である。死亡率が安定しているにもかかわらず、5年生存率は2004年から2013年にかけて18％から40％へと2倍以上に増加しており、これは間違いなく世界で最も高い肺がん生存率であると言える。

結論と関連性 この人口ベースの生態学的コホート研究は、ほとんどが非喫煙のアジア人女性に対する低線量コンピュータ断層撮影スクリーニングが、かなりの肺癌の過剰診断と関連していることを明らかにした。5年生存率は、低悪性度早期肺癌のLDCTによる検出の増加によって偏っている。無作為化試験で低リスク群に対する何らかの価値を証明できない限り、LDCTスクリーニングは重喫煙者のみを対象としたままであるべきである。

非侵襲的換気(CPAP,HFNO)療法は感染性環境汚染生じず

この報告が正しいなら、少なくともCOVID-19重症者にはより積極的な非侵襲的人工換気導入が必要だったのではないか？

意外な報告 

生命を脅かすCOVID-19疾患のために非侵襲的な呼吸補助を必要とする患者の周辺環境に関するサンプリング研究では，CPAP/HFNOの使用や咳にかかわらず，空気および表面のサンプルに測定可能なウイルスRNA汚染がほとんどないことがわかった．さらに、鼻咽頭からのものを含む、RT-qPCRによってウイルスRNAを検出したサンプルは、1つの鼻咽頭サンプルを除いて、細胞培養における生物学的生存率を実証することができなかった。これらのデータは、補助酸素の使用と比較して、「エアロゾルを発生させる」と考えられるCPAPおよびHFNOの使用に関連するHCW/その他の患者への重大な追加リスクについて疑問を投げかけている。

重要なことは、HFNO参加者の鼻咽頭サンプル1個（E遺伝子Ct値21.99）を除いて、陽性または陽性の疑いのあるサンプルからは、細胞培養で生物学的に生存できるウイルスは見つからなかった。これは、培養を試みた他の環境サンプリング研究からの共通の所見であった。これは、ウイルスを不活性化し、ウイルス感染性に影響を与えることが知られている空気サンプリング方法によるものかもしれないが表面および鼻咽頭サンプルはすべて（1つを除く）細胞培養でも陰性であった。さらに、Ct 値が低いほど培養に成功する可能性が高いことが知られており、臨床サンプルと実験的に汚染された表面からは、それぞれ Ct 値が 24 以下と 30 以下の場合にのみ生存ウイルスが培養されることが実証されている。 陽性／陽性の疑いのある環境サンプルはすべて、Ct 値が 30 以上でした。このことは，呼吸補助療法を受けている COVID-19 患者の周辺環境にはウイルス RNA が不足しており，また HCW に対する感染リスクとして検出可能な生ウイルスが存在しないことを示唆している． 

本研究における環境汚染のレベルは、CPAP/HFNO療法および/または咳によって有意な影響を受けなかった。これらの知見は、非侵襲的陽圧換気とHFNOが（他の呼吸活動に比べて）有意に多くのエアロゾルを生成しなかったか、実際には非侵襲的陽圧換気、HFNOおよびCPAPの排出量が減少したことを報告している健康成人ボランティアでのエアロゾル生成研究データを広く反映しています。これは、CPAP送達と鼻と口の上に同時に呼気圧の正の終止をかける半密閉システムの影響を受け、呼吸分泌物からエアロゾル/液滴拡散が制限されていると思われます。HFNOを供給するための高流量鼻カニューレは、感染性分泌物を排出する可能性があるため、口を開けたままである。Hamiltonらの報告によると、HFNOはエアロゾル放出量の増加（流量および機械に依存する）と関連していたが、これは患者ではなく機械によって生成されたため、SARS-CoV-2ウイルスを運ぶことはなさそうである。さらに、これらの研究では、エアロゾル放出が最も高いのは、呼吸補助の方法に関係なく、少なくとも3倍の増加で咳からであると一貫して報告している

Non-invasive ventilation

SARS-CoV-2 environmental contamination from hospitalised patients with COVID-19 receiving aerosol-generating procedures 

Winslow RL, et al. Thorax 2021;0; 1-9 

https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2022/01/16/thoraxjnl-2021-218035.full.pdf

SARS-CoV-2は、2020年3月11日にWHOが宣言したコロナウイルス感染症の世界的流行2019（COVID-19）につながる新型βコロナウイルスです。感染経路は、密接な接触、発生源の近くで堆積する飛沫（直径5～10μm以上）、空気中に長く浮遊し、遠くまで移動し、肺の肺胞領域に到達する可能性を持つエアロゾル（直径5μm未満）の空中吸入による感染です。空気感染は、歴史的にエアロゾルを発生させる処置の使用と関連しています。　2020年の英国のデータでは、COVID-19緊急入院患者全体の17％が高依存度または集中治療環境での呼吸サポートを必要とし、これには非侵襲的呼吸サポートと中等症／重症例に対する機械換気の使用（それぞれ全入院患者の16％および10％）が含まれると推定されました。  非侵襲的呼吸補助の種類には、一般的に持続気道陽圧（CPAP）および高流量鼻腔酸素（HFNO）装置の使用が含まれ、いくつかの研究では、死亡率および低酸素性呼吸不全に対する挿管への進展の低減と関連しています。COVID-19の治療におけるこれらの装置の有効性は、現在、無作為化比較試験で評価中である。どちらもエアロゾルを発生させる処置として広く指定されており、エアロゾル感染のリスクを軽減するために、患者のコホートや医療従事者（HCW）のFFP3マスクの使用など、さらなる空気感染予防措置が必要となる。しかし、これはSARS-CoV-1の発生からの弱い証拠に基づいているため、これらの治療への患者のアクセスを遅らせたり制限したりする可能性がある。以前のコロナウイルス集団発生（SARS-CoV-1およびMERS-CoV）の院内感染は、患者およびHCWでそれぞれ最大80%および40%と報告されており、最近の研究では、HCWは、特に空気感染予防策があまり用いられていない集中治療以外の環境で、COVID-19によるかなりの負担がかかる集団であることが示唆されています。SARS-CoV-2の環境汚染は複数の研究で広く認められているが、CPAPやHFNOの影響を具体的に評価したり、HCWへの感染リスクを証明する生物学的に生存可能なウイルスを発見したものは非常に少ない。 この分野の他の研究には、主に患者シミュレーターや健康なボランティアを用いたエアゾール生成研究がある。 ここで、空気感染およびファムによるSARS-CoV-2汚染とHCWへの曝露のリスクをより理解するために、CPAPおよびHFNOを受けているCOVID-19患者の臨床環境を、補助酸素の使用と比較してサンプリングした報告。

キーメッセージ

重要な問題とは？

持続的気道陽圧（CPAP）および高流量鼻腔酸素（HFNO）による治療を受けているCOVID-19の入院患者は、医療従事者が使用する周辺環境にウイルス汚染の重大な付加的リスクをもたらすか？

結論は何でしょうか？

中等度/重度のCOVID-19の治療にCPAPまたはHFNOを使用しても、補助酸素と比較して空気または表面のウイルス汚染が有意に増加することはありませんでした。

なぜ読み進めるのか？

SARS-CoV-2感染の入院患者からの発展的な証拠と、職業的/院内暴露のリスクは、現在「エアロゾル発生処置」とされている非侵襲的呼吸補助処置の感染予防と管理対策の証拠に基づく再評価を促すはずである。

概要

【背景】 COVID-19の治療において、持続陽圧呼吸療法（CPAP）と高流量鼻腔酸素療法（HFNO）は「エアロゾルを発生させる処置」と考えられている。

【目的】 医療従事者および患者へのウイルス感染の潜在的リスクを調査するために、CPAPおよびHFNOを使用した場合の空気および表面環境のSARS-CoV-2ウイルスによる汚染を、補助酸素と比較して測定すること。

【方法】 酸素飽和度≧94％を維持するために吸入酸素分率が0.4以上の酸素補給を必要とするCOVID-19の入院患者30名を、観察的環境サンプリング研究に前向きに登録した。参加者は，酸素補給，CPAP，HFNOのいずれかを受けた（各群10名）．鼻咽頭スワブ、空気3検体、表面3検体が、各参加者と臨床環境から採取された。ウイルスとヒトのRNAについてリアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応分析を行い、陽性/陽性の疑いのあるサンプルについては、生物学的に生存可能なウイルスの存在について培養を行った。

【結果】 全体で21/30人（70%）の参加者が鼻咽頭のSARS-CoV-2 RNAに陽性と判定された。一方、空気および表面のサンプルでは、それぞれ4/90（4%）と6/90（7%）のみがウイルスRNAに陽性（EおよびORF1aに陽性）であったが、空気および表面のサンプルの両方でさらに10件の陽性疑いサンプルがあった（EまたはORF1aに陽性）。CPAP/HFNOの使用や咳は、補助酸素の使用と比較して、有意に多くの環境汚染と関連することはなかった。鼻咽頭サンプルは1つだけ培養陽性であった。

【結論】 中等症/重症のCOVID-19を治療するためのCPAPおよびHFNOの使用は、酸素補給の使用と比較して、即時ケア環境における空気または表面のウイルス汚染レベルが大幅に高くなることとは関連していないようであった。

HDLコレステロールは完全な善玉ではない

 

勧善懲悪撲滅祈願:HDLコレステロールは善玉ではない

HDL-Cと有害な転帰との間の逆相関は疑問視されている。いくつかの大規模な集団ベースの研究の結果、この関係が代わりにU字型であることが示唆されている。

解説：https://silvercat57.sakura.ne.jp/wp/?p=102

日本人は、水戸黄門的”勧善懲悪思想”により、善玉・悪玉などとラベルを貼り、多面的な捉え方を失ってしまってきたのではないか？

コレステロールだけではなく、腸内細菌なども

善玉悪玉ではむしろ食事の多様性が失われてしまう

COVID-19入院外治療

JAMAにおける非入院患者への治療紹介と　無症状早期SARS -CoV-2感染への中和ヒト配列モノクローナル抗体(Casirivimab and Imdevimab)療法治験報告

COVID-19 Therapeutics for Nonhospitalized Patients

Rajesh T. Gandhi, et al.

JAMA. Published online January 14, 2022. doi:10.1001/jama.2022.0335

Sotrovimab. 現在、米国では、症状発現から10日以内の軽度から中等度のCOVID-19のハイリスク非入院患者さんの治療薬として、Bamlanivimabとetesevimab、casirivimabとimdevimab、およびsotrovimabの3つの抗スパイクモノクローナル抗体製品が承認されています(注2)。米国国立衛生研究所（NIH）のCOVID-19治療ガイドラインでは、オミクロンの流行が高い地域ではソトロビマブを使用し、バムラニビマブ/エテセビマブとカシリビマブ/イムデビマブは使用しないよう推奨されています。

Nirmatrelvir-Ritonavir. は、ニルマトルビルのCYP3A代謝を阻害し、治療レベルを達成するためにリトナビルと共配合されています。 第2/3相試験において、進行リスクが高く、症状発現から5日以内のCOVID-19の非入院患者2246人が、ニルマトルビル・リトナビルまたはプラセボの投与にランダムに割り当てられました。 ニルマトルビル・リトナビル投与群は、入院または死亡がプラセボ群と比較して88%減少しています。1039例中8例（0.8%） 対 1046例中66例（6.3%）であった。2021年12月22日、米国食品医薬品局（FDA）は、進行リスクの高い成人および小児患者（年齢12歳以上、体重40kg以上）において、症状発現後5日以内の軽度から中等度のCOVID-19の治療に対してニルマトルビル-リトナビルの緊急使用承認を発行しました。

リトナビルはCYP3Aを阻害するため、他の多くの薬剤の代謝を変化させる。ニルマテルビル-リトナビルは、アミオダロン（および他のいくつかの抗不整脈薬）、リファンピン、またはリバーロキサバンなどの薬剤と一緒に投与してはなりません。カルシニューリン阻害剤などの他の薬剤は、投与量の減量や綿密なモニタリングが必要な場合があります。スタチンなどの薬剤は、一時的に中止することができます。他の薬剤を服用している患者にニルマトルビル・リトナビルを処方する前に、臨床医は経験豊富な薬剤師に相談し、薬物相互作用の可能性を評価する必要があります。

Remdesivir. Remdesivirは、COVID-19の入院患者に対する治療薬としてFDAに承認されています。無作為化試験において、症状発現から7日以内で、疾患進行の危険因子を少なくとも1つ持つCOVID-19の非入院患者562人が、連続3日間、レムデシビルの静脈内投与またはプラセボ投与にランダムに割り付けられました。 レムデシビル投与群では、入院のリスクがプラセボ投与群と比較して減少しました。レムデシビル投与群は279人中2人 (0.7%) 、プラセボ投与群は283人中15人 (5.3%) でありました。また、両群とも死亡例はありませんでした。これらの結果に基づき、NIHおよび米国感染症学会COVID-19治療ガイドラインは、症状発現から7日以内の高リスクの非入院患者に対する選択肢としてレムデシビルを提案しました。

Molnupiravir.第3相試験において、重症化の危険因子を1つ以上有し、症状発現から5日以内の軽度から中等度のCOVID-19の非入院成人1433人が、モルヌピラビルの投与またはプラセボの1日2回5日間投与にランダムに割り付けられた。最終解析において、モルヌピラビルの投与を受けた被験者は、入院または死亡がプラセボ群に比べ、それぞれ30%減少しました（6.8%、9.7%）。この効果は、中間解析で認められた効果よりも低いものでしたが、この差の理由は明らかではありません。

モルヌピラビルは、その作用機序から、ヒトのDNAに変異を生じさせ10、新たなウイルス変異体の発生を促進する可能性が理論的に懸念されています。FDAは、本剤の遺伝毒性リスクは「低い」と結論づけましたが、メーカーに対して、新たなウイルス変異体についてゲノムデータベースを評価するプロセスを開発するよう求めています。

2021年12月23日、FDAは、進行リスクが高く、症状発現から5日以内の軽度から中等度のCOVID-19の成人の治療に、ただし、他の認可された治療オプションが "アクセスできないか、臨床的に適切でない場合のみ、モルヌピラビルの緊急使用認可を交付しました。モルヌピラビルは、妊娠中は推奨されず、小児への投与は認可されていません。FDAは、妊娠の可能性のある人は治療中および最終投与後4日間は避妊すること、また妊娠の可能性のある女性と性行為を行う生殖能力のある男性は治療中および最終投与後少なくとも3カ月間は避妊することを推奨しています。

サルコペニア：早期介入の意義 or 過剰診断 （昔、懐かしいパワーリハという言葉を思い出した）

 日本という東アジアの一地域のごく一部でしか通用しない”ロコモティブシンドローム”という概念があるらしい(ロコモティブ症候群 - Wikipedia)が・・・(一昔前、パワーリハとかいうパテントまみれの行政を巻き込みかけた（巻き込んだ）利権に群がる活動の変形版だと私は思っている 参考：パワーリハビリ反対！！！ : 内科開業医のお勉強日記 (exblog.jp)：懐かしいなぁ)

" Sarcopeni:サルコペニア"はよりユニバーサルな概念で、国際疾病分類（ICD-10-CM、ICD-11へ引き継ぎ中）でコードを与えられているが、それでも色々議論はある。

Sarcopenia: early prevention or overdiagnosis?
BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2019-052592 (Published 13 January 2022)
Cite this as: BMJ 2022;376:e052592

• 臨床背景-サルコペニアは、加齢に伴う筋肉量と機能の低下と定義され、罹患率と死亡率の上昇に関連しています。高齢者の増加に伴い、この疾患や治療法に関する関心が高まっている。
• 診断の変化-サルコペニアは、1989年に、高齢になるにつれて除脂肪体重が減少する現象として初めて報告されました。1997年に疾患としてのサルコペニアが提唱された。2010年から2014年にかけて、6つのコンセンサス定義により、身体機能の評価へと焦点が変更されました。2016年、サルコペニアは国際疾病分類（ICD-10-CM）でコードM62.84を付与された
• 変更の理由-サルコペニアの専門家グループは、ICD-10の診断があれば、疾患に対する認識と認知度が高まり、資金提供者やスポンサーが研究資源を配分することを促進し、新しい治療法の開発を支援できると主張した。
• 飛躍的な進歩-サルコペニアの早期発見と治療により、罹患率と死亡率が減少し、QOLが向上する。
• 有病率への影響：サルコペニアの最も一般的な定義に基づくと、60～70歳では5～13％、80歳以上では11～50％と推定されます。2050年までの世界的な有病率は20億人に達する可能性がある。
• 過剰診断の証拠-サルコペニアのスクリーニングに関する研究を含む現在の文献では、過剰診断のリスクは明確に考慮されていません。今のところ、治療は一般的な健康上の推奨と変わらないため、過剰診断は避けられない。
• 過剰診断による害-サルコペニアと診断されることによって、人々がどのような影響を受けるかについて調査した研究はない。間接的な証拠によると、罹患率や死亡率のリスクを高めるような診断名を付けられることは、心理的な負担になることが示されている。
• エビデンスの限界-サルコペニアの診断が予後を改善することは示されていない。サルコペニアの治療が、運動や食事に関する一般的な推奨事項よりも良い結果をもたらすことは示されていない。さらに、性別や地域の調整を含む現在の診断カットオフポイントは恣意的であり、妥当性が確認されていない。加齢に伴う筋肉量の減少を正常なものと病的なものとに区別することはできない。

COPD患者の内皮細胞は老化とSASPの増加を示す。だが、吸入ステロイドにより抑制される可能性がある

吸入ステロイド（ICS）はCOPD患者や内皮の老化が特徴的な他のグループ（例えば喫煙者）を心血管系の合併症から、またウイルス性疾患における血管内皮から始まる合併症から守ることができるかもしれない。・・・

包括的レビュー＆メタアナリシス：一般住民と気道疾患における血中好酸球数：気道疾患好酸球評価の問題点

好酸球にて慢性炎症性気道疾患を評価する場合の限界（序文から）

現在、いくつかの課題が、臨床におけるバイオマーカーとしての血中EOS数の適用を制限するものと認識されている。無作為化比較試験のデータに基づく異なる予測カットオフポイントが喘息およびCOPDで報告されており [13-17] 、最近のデータは血中EOS数が二値ではなく連続変数であることを示唆している [18, 19]。異なる集団や状態における血中EOSの「正常」レベルと見なされるものについての現在の理解を支持する強固な証拠はほとんど存在しない。健康な集団における研究は、年齢、性別、アトピーおよび環境暴露などの様々な要因からの潜在的交絡を伴う、EOS数を含む広範な血液成分を示している[20-23]。これらの因子が正常な血中EOSの範囲に潜在的に影響を及ぼす可能性がある一方で、疾患状態における基礎的な炎症もまた影響を及ぼします。炎症は喘息では好酸球性、COPDでは好中球性であるため、血中EOS値は喘息で高く、COPDで低いと、必ずしも証拠に基づくものではないが、単純に認識される結果となる可能性がある。喘息やCOPDにおいて治療効果のバイオマーカーとして血中EOS数を用いるためには、血中EOS数の分布や範囲についてより深く理解することが臨床的な背景として必要。

Blood eosinophil counts in the general population and airways disease: a comprehensive review and meta-analysis

Victoria S. Benson, et al.

European Respiratory Journal 2022 59: 2004590; 

DOI: 10.1183/13993003.04590-2020

Blood eosinophil counts in the general population and airways disease: a comprehensive review and meta-analysis | European Respiratory Society (ersjournals.com)

訳文

日本語 

背景 喘息およびCOPDの治療反応性バイオマーカーとして血中好酸球（EOS）数を使用する臨床的背景には、EOSの分布と範囲についての理解を深めることが必要である。我々は、喘息、COPD、コントロール（非喘息・COPD）および一般集団で発表されたEOSの分布と範囲について説明する。

方法 喘息、重症喘息、COPD、コントロール、一般集団におけるEOS数を含む観察研究（2008年1月～2018年11月）の包括的な文献レビューとメタ解析を行った。除外した研究は、総標本数200未満、EOSを含める基準、入院患者集団のみ、小児参加者のみであった。

結果 全体で91件の適格な研究が同定され、ほとんどが喘息（39件）、重症喘息（12件）、COPD（23件）、コントロール（7件）、一般集団（14件）の全人口レベルのデータを入手できたが、複数の集団に関するデータを報告している論文もあった。報告されたEOSの分布は右肩上がりであった（7件の研究）。報告されたEOS数の中央値は、157～280個-μL-1（喘息、22試験）、200～400個-μL-1（重症喘息、8試験）、150～183個-μL-1（COPD、6試験）、100～160個-μL-1（コントロール、3試験）、および100～200個-μL-1（一般集団、6試験）であった。メタアナリシスでは、観察されたばらつきのほとんどが、研究内というよりも研究間であることが示された。血中EOS数の上昇と関連すると報告された因子は、現在の喫煙、皮膚プリックテスト陽性、総IgEの上昇、併存するアレルギー性鼻炎、年齢≦18歳、男性性、呼吸器喘息・COPD診断、代謝症候群、脂肪率などであった。

結論 EOSの分布と範囲は研究集団によって異なり、年齢、喫煙歴、併存疾患を含む臨床的要因に影響され、重症度にかかわらず、治療方針の決定時に考慮されるべきものであった。

血中EOS数との関連因子

Çolakら[41]は、以下の因子が血中EOS数300個-μL-1以上と関連していると報告した：年齢（10年当たり高い）；性別（男性対女性）；BMI（10kg-m-2当たり高い）；喫煙歴（10パック年当たり高い）；アレルギー；気道薬の使用；パーセント予測FEV1<80%および/または正常下限（LLN）未満；FEV1/FVC比<0.70および/またはLLN未満 [41]．これらの因子は図4aに示されている。逆に、COPDの家族性素因は、血中EOS数の低下と関連していた[41]。

図 4a

 

しかし、このレビューが考案され、完了してから、さらに2つの関連する研究が発表された[23, 26]が、これらの研究は、高い血中EOS数を定義するための≧300 cells-μL-1 のカットオフを使用していないことに注意すべきである。

Lung, hEart, sociAl, boDy (LEAD) studyは、オーストリアの大規模な一般集団研究であり、11,042人の参加者を対象にしたもので、若年（18歳以下）、男性、喘息の呼吸器診断、現在の喫煙（ただし累積元喫煙20箱年以上）、皮膚プリックテスト (SPT) 陽性、および、喘息(spirometric) 診断は、喘息(respiratory)の発症を示唆するものであった。LEAD研究データ[23]の75パーセンタイルを用いて決定したカットオフ点による多変量解析では、COPD診断、メタボリックシンドロームの存在、脂肪率はすべてEOS≥210細胞-μL-1の高さと有意に関連していた（図4bおよびc）。糖尿病、高血圧および心血管疾患は、この大規模な一般集団のサンプルにおける高いEOS数とは関連しなかった[23]。さらに、付随する関連因子の数の増加は、より高いEOSカウントと関連していた[23]。

ブラジルの喘息患者と非喘息対照者（n=454）で実施されたProgram for Control of Asthma in Bahia（ProAR）研究の解析では、SPT陽性、総IgEの上昇、併存するアレルギー性鼻炎および現在の喫煙者であることはすべて、血中EOS数が高いことと関連していた［26］（図4dおよびe）。この研究では、「血中EOS数が多い」ことを定義するための特定の閾値を使用せず、代わりにどの患者サブグループが有意に異なる中央値を有するかを特定した；これらのサブグループの中央値の最高は252 cells-μL-1（現在の喫煙者）であった[26]。層別化された方法で分析すると、これら4つの同定された危険因子のいずれも持たないことは、106細胞-μL-1の血中EOS数の中央値と関連し、危険因子1つで153細胞-μL-1に増加し、さらに危険因子2～4で190～192細胞-μL-1に増加した[26]。

全体として、これらのデータは、血中EOS数を解釈する際に、個人の病歴および生活習慣に基づく個別アプローチが重要であることを示唆している。

inflammation of unknown origin (IUO)へのPET/CT検査

日本でこれやったら怒られるだろうなぁ

Diagnostic performance of 18F-FDG-PET/CT in inflammation of unknown origin (IUO): A clinical series of 317 patients

Jan Holubar ,et al.

First published: 11 January 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13452

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13452

背景

原因不明の炎症（Inflammation of unknown origin: IUO）は、内科医にとって難しい状況である。

目的

IUOの最終診断について説明し、診断戦略における18F-FDG-PET/CTの有用性を評価すること。

結果

18F-FDG-PET/CTを施行したIUO患者317名が登録された。非感染性炎症性疾患（NIID）（37.5％）、感染性疾患（18.6％）、悪性腫瘍（7.9％）、非全身炎症性その他疾患（7.9％）の228名の患者において診断に至った。 

NIIDの2大原因は、リウマチ性多発筋痛と巨細胞性動脈炎であった。18F-FDG-PET/CTの結果は、49.8％の患者でTrue Positiveに分類され、IUO患者全体の75.1％で寄与した（完全な調査セットと長期のフォローアップの後）。 

多変量解析では、CRPの最低値（≥50mg/l）のみが18F-FDG-PET/CTの寄与度と関連していた。

結論

IUOの基礎疾患は多岐にわたるが、18F-FDG-PET/CTは診断に有用であり、炎症性疾患を除外することができる。肥満の患者は、さらなる研究が必要な特定のグループを構成しています。

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COVID-19ワクチンブースター 免疫系へ懸念って ４回目ブースターの話でしょ ＆ T細胞免疫ワクチン

ブースター接種の繰り返し、免疫系に悪影響の恐れ－ＥＵ当局が警告
Bloomberg1/12(水) 4:45配信

欧州連合（ＥＵ）の医薬品規制当局は11日、新型コロナウイルスワクチンのブースター（追加免疫）接種を頻繁に行うと免疫系に悪影響を及ぼす恐れがあると警告した。

へのYahooコメント　反ワクチン者たちを勢いづかせているが・・・

ロイターにはしっかりと４回目ブースターの話だと記載

ロイター：EMA当局の懸念・・・４回目のブースター接種

The EMA official raised concerns that a strategy of giving boosters every four months hypothetically poses the risk of overloading people's immune systems and leading to fatigue in the population.

https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/eu-drug-regulator-says-more-data-needed-impact-omicron-vaccines-2022-01-11/

３回目のブースターについて言及しているものではない！

低中所得国：３つのCOPDスクリーニング法

Covid-19流行下では肺機能検査ままならないという主張もある

代わりに、質問紙法やPEFを用いるという考えも浮かぶ

この報告はそういうバックグランドではなく、COPDの健康インパクトが大きい低・中所得国でいかに広く治療インパクトが大きい症例をピックアップできるかの検討

Discriminative Accuracy of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Screening Instruments in 3 Low- and Middle-Income Country Settings

Trishul Siddharthan, et al.

JAMA. 2022;327(2):151-160. doi:10.1001/jama.2021.23065

January 11, 2022

キーポイント

疑問点 3つの中低所得国でのCOPDスクリーニング手段の識別精度はどの程度か？

結果 ネパール、ペルー、ウガンダの成人10709人を対象としたこの横断研究では、COPDの3つのスクリーニング検査は実施可能で、気管支拡張後スパイロメーターを基準として、受信者動作特性曲線下の面積は0.72から0.79の範囲であった。

意味づけ　本研究では，COPDスクリーニング検査の3つの方法が低・中所得国において実施可能であることを示したが，他の環境での性能を評価し，実施が臨床転帰の改善と関連するかどうかを判断するには，さらなる研究が必要である．

概要

【重要性】 慢性閉塞性肺疾患（COPD）の世界的な罹患率と死亡率のほとんどは低・中所得国（LMICs）で発生しており、経済的にも大きな影響を及ぼしている。

【目的 LMICの3つの環境において、COPDのスクリーニングのための質問票と呼気ピーク流量（PEF）を用いた3つの機器の識別精度を評価すること。

【デザイン、設定、被験者】 2018年1月から2020年3月にかけて、ネパールの半都市Bhaktapur、ペルーの都市Lima、ウガンダの農村Nakasekeにおいて、40歳以上の人口から年齢と性別で層別したランダムサンプルを用いて実施した判別精度の横断的分析である。

【曝露】  3つのスクリーニングツール、１）COPD Assessment in Primary Care to Identify Undiagnosed Respiratory Disease and Exacerbation Risk（CAPTURE、範囲0～6、スコア5以上または低PEF［女性250 L/min未満、男性350 L/min未満］で高リスクと判定）、２）COPD in LMICs Assessment questionnaire（COLA-6、範囲2～5、スコア3未満で高リスクと判定）を用いた。範囲：0～5、スコア4以上で高リスク）、３）肺機能質問票（LFQ、範囲：0～25、スコア18以下で高リスク）を、COPDの基準診断に対して、品質保証された気管支拡張後スパイロメーターを用いて評価しました。CAPTUREとCOLA-6にはPEFの測定値が含まれている。

【主要評価項目と測定方法】  主要評価項目は、COPDを識別するためのツールの識別精度で、受信者動作特性曲線下面積（AUC）と95％CIで測定した。副次的評価項目は、感度、特異度、陽性予測値、陰性予測値であった。

【結果】  研究に参加することに同意した成人10709人（平均年齢56.3歳（SD、11.7）、女性50％）において、35％が喫煙経験があり、30％が現在バイオマス煙に暴露されていた。3地点におけるCOPDの非加重有病率は，ネパールで18.2％（642/3534人），ペルーで2.7％（97/3550人），ウガンダで7.4％（264/3580人）であった． 

COPD1000例のうち，臨床的に重要な疾患（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease分類B-D）が49.3％，重症または非常に重度の気流閉塞（強制呼気1秒量＜予測値50％）が16.4％であり，95.3％がこれまで診断されていない症例であった。 

スクリーニング機器のAUCは，ペルーにおけるLFQの0.717（95％CI，0.677-0.774）からネパールにおけるCOLA-6の0.791（95％CI，0.770-0.809）までの範囲であった．感度は，ネパールのCOLA-6で34.8％（95％CI，25.3％-45.2％），ネパールのCAPTUREで64.2％（95％CI，60.3％-67.9％）であった。機器の平均投与時間は7.6分（SD 1.11）、データの完全性は99.5％であった。

 LFQ scores 18 or less and COLA-6 scores 4 or greater signify high risk. See Table 2 for thresholds optimized to 90% sensitivity. Optimization is not possible for CAPTURE, as the instrument does not have a single threshold and is scored in 2 stages. CAPTURE indicates COPD Assessment in Primary Care to Identify Undiagnosed Respiratory Disease and Exacerbation Risk; COLA-6, COPD in Low- and Middle-Income Countries Assessment; LFQ, Lung Function Questionnaire.

【結論と課題 】 本研究により、COPDのスクリーニング検査は中低所得国3カ国において実施可能であることが示された。他の中低所得者層における機器の性能を評価し、導入が臨床転帰の改善と関連するかどうかを判断するために、さらなる研究が必要である。

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COPD：「やってる・やらない」より「できるか・できないか」が重要

quadrant : しょうげん‐ぎ〔シヤウゲン‐〕【象限儀】

 の解説

18世紀の終わりごろまで天体の高度観測に用いられた器械。円周の4分の1の目盛り環に0度から90度を目盛り、これに円の中心を通る照準尺を取り付け、回転できるようにしたもの。四分儀。

象限儀（しょうげんぎ）の意味 - goo国語辞書

“できる” or “やってるか”ということだが、後者の方が尊いと考えがちだが、

COPD患者の死亡予後に関して、やることより能力次第ということになる。

• ６分間歩行距離：身体能力（「can do」）
• 身体活動量：加速度計：身体活動（「do do」）

２つの軸と死亡予後を評価

“Can do, do do” quadrants and 6-year all-cause mortality in patients with COPD

Anouk W. Vaes, et al.

CHEST, journal, Published:January 10, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.12.657

“Can do, do do” quadrants and 6-year all-cause mortality in patients with COPD - CHEST (chestnet.org)

背景

身体能力（「can do」）と身体活動（「do do」）はCOPDの予後指標であり、COPD患者を4つの排他的サブグループ（いわゆる「can do, do do」quadrant：以下、 「象限」）に細分化するのに使用されることがある。この概念は、COPD患者の全死亡率に対する身体能力および身体活動の影響をよりよく理解するために有用であると考えられる。

研究課題

COPD患者の "can do, do do "象限における6年間の全死亡リスクはどの程度か？

研究デザインおよび方法

このレトロスペクティブ研究は、初診の外来受診時に総合評価を受けたCOPD患者のデータを用いた。身体能力は6分間歩行距離で、身体活動量は加速度計で評価した（歩数／日）。全死因死亡データは市町村個人記録データベースから入手した。受信者動作特性曲線を用いて、6年間の全死亡を予測するための身体能力および身体活動量の閾値を決定した。得られた閾値を用いて、男性患者と女性患者を4つの「できる、できる」quadrantに分けた。

結果

829名の患者データを解析に使用した。6年死亡率に対する最良の判別値は、男性では404mと4125歩/日、女性では394mと4005歩/日であった。中央値（IQR）55（37-71）ヵ月の追跡期間中に、129（15.6%）の患者が死亡した。 

 確立した予後因子補正後、"can do, don't do" quadrant 及び "can do, do do"quadrantは、"can't do, don't do" quadrantに比べ有意に死亡リスク低下 : 男性：HR (95%CI): 0.36 (0.14-0.93) と 0.24 (0.09-0.61) 、女性：0.37 (0.38-0.99) と 0.29 (0.10-0.87)  

 “can’t do, do do” と “can’t do, don’t do” quadrantの有意差認めず

解釈

身体能力が保たれているCOPD患者は、身体能力が低下している患者と比較して、身体活動レベルに関係なく、6年死亡リスクが有意に低いようである。

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オミクロンは現行の迅速抗原検査では十分補足しきれない

オミクロンは迅速抗原検査の感度低下を示すかもしれない | Naika Kaigyoi Blog 3rd. edition (sakura.ne.jp)

査読前論文なのでいつものごとく注意

オミクロン対応の迅速抗原検査開発市販急いで欲しいものだ

Rapid antigen tests show lower sensitivity for Omicron than for earlier SARS-CoV-2 variantsAnalytical sensitivity of seven SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid tests for Omicron variant

Analytical sensitivity of seven SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid tests for Omicron variant | medRxiv

SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミン

 本来は

このコホート研究の結果は、SGLT2iとSU薬の比較による全死亡リスクの実データを提供し、2型糖尿病患者における高血糖治療選択の指針になると思われる

という報告 

Comparative Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Sulfonylureas in Patients With Type 2 Diabetes

JAMA Intern Med. 2021 November; 181(11): 1544.

だが、以下の表の後半部分 SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミンの比較が気になる 

Per-Protocol Hazard Ratios(HRs) and Event Rate Reduction for All-Cause Mortality

別報告(Sodium-glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Combination with Other Glucose-lowering Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (nih.gov))でも

メトホルミンは、ビグアナイド系化合物で、糖新生を阻害することにより肝性糖産生を抑制する。メトホルミンの作用機序はSGLT2阻害薬とは異なるが、両薬剤は互いに作用を補完し合い、膵β細胞の標的化、体重増加、重大な安全性リスクはない。 14件の研究のシステマティックレビューでは、SGLT2阻害剤（ダパグリフロジン）とメトホルミンの併用により、T2DM患者においてHbA1c値の低下、体重減少、収縮期血圧の3～5mmHgの緩やかな減少が認められたと報告されている

結果、併用により心血管系イベント減少につながったのだろうともおもうが・・・

SGLT2iのベネフィットに関する機序解明は明確ではない

The mechanisms underpinning the association between SGLT2 inhibitors and risk of death are not entirely clear. Experimental and clinical evidence suggest several putative mechanisms that might explain the beneficial properties of SGLT2 inhibitors on the risk of death, including hemodynamic (eg, natriuresis and osmotic diuresis, blood pressure reduction), metabolic (eg, weight loss), reduced inflammation and oxidative stress, and improved vascular endothelial function.It is plausible that several of these putative mechanistic pathways are contributing to the observed association of SGLT2 inhibitors with risk of all-cause mortality.

メトホルミンはミトコンドリアへの作用が主と考えられている。電子伝達系のエネルギーを"無駄遣い"を促す。

メトホルミンがミトコンドリアに直接作用し、クエン酸サイクル活性とOXPHOSを制限することを、単離ミトコンドリアと無傷の細胞で実証した。メトホルミンによるミトコンドリア機能の低下は、解糖の代償的な上昇を伴っていた。したがって、メトホルミンに対する細胞の感受性は、好気性解糖を行う能力に依存している。

メトホルミンはミトコンドリアに直接作用し、カップリング反応と非カップリング反応のバランスをシフトさせる。メトホルミンはトランスポーターのOCTファミリーを通じて細胞内に輸送され、そこでミトコンドリアに作用して複合体I依存性呼吸を阻害し、非結合性呼吸の割合を増加させる。細胞は解糖を増加させることで反応し、最終的に乳酸の産生を増加させる。

Metformin directly acts on mitochondria to alter cellular bioenergetics - PubMed (nih.gov)
 

この２種の薬剤とも乳酸産生性に傾く

SGLT2阻害剤にはグルコースを低下させる作用があるため、研究者らは低血糖のリスクを最小限にするために患者に投与するインスリンの量を減らした）。その結果、循環血中インスリン濃度が低下し、脂肪組織での脂肪分解と肝臓でのケトン体生成の速度が上昇し、循環血中ケトン体濃度が上昇すると予測される（図1）。ケトン体濃度の上昇に寄与する可能性のある薬物作用がさらに存在する。イヌの研究では、フロリジン（非選択的SGLT1/SGLT2阻害剤）がアセト酢酸の腎尿細管再吸収を促進することが証明された。この作用は、SGLT1/SGLT2を介したNa+再吸収の阻害により、尿細管液中のNa+濃度が上昇し、その結果、負に帯電したケトン体のキャリアを介した再吸収を促す電気化学的勾配が増加することに起因していると思われる。ケトン体産生量の増加と腎クリアランスの減少が相まって、循環ケトン体濃度が上昇するのであろう。したがって、インスリン依存性T1D患者にSGLT2阻害剤を投与すると、循環ケトン体濃度が上昇し、ケトアシドーシスを発症しやすくなるというのは、生物学的にもっともな話である。

 SGLT2阻害剤の併用療法がケトーシスを促進し、T1D患者のケトアシドーシスのリスクを増加させる可能性のあるメカニズム。SGLT2阻害剤（SGLT2i）は、インスリン非依存性の機序でグルコースを減少させます。低血糖のリスクを最小限に抑えるために、T1D患者はインスリン投与量を減らす必要があるかもしれないが、これは脂肪組織の脂肪分解および肝性ケトジェネシスの速度を増加させると予測される。さらに、SGLT2阻害剤は、T2D患者の血漿中グルカゴン濃度を上昇させることが証明されており（12、13）、おそらくグルコースの尿中排泄量の増加を補うためであろう。さらに、最近、SGLT2阻害剤が膵臓のα細胞に直接作用してプレプログルカゴン遺伝子の発現を増加させることが報告されています(14)。さらに、フロリジン（SGLT1およびSGLT2の非選択的阻害剤）は、アセト酢酸の腎尿細管再吸収を増加させることが証明されている（9）。もし、選択的SGLT2阻害剤がフロリジンのこの作用を模倣するならば、ケトン体の腎クリアランスを減少させる可能性がある。

Perspectives in Endocrinology: SGLT2 Inhibitors May Predispose to Ketoacidosis (nih.gov)

一方、イメグリミン:Imeglimin（商品名：ツイミーグ）は乳酸血中濃度酸性増加は明確ではないそうだ。

Imegliminの2つの作用機序は、上記の糖尿病病態の分子的側面を標的とした、より特異的な作用に起因していると考えられる。すなわち、グルコース刺激インスリン分泌（GSIS）の増幅によるβ細胞機能不全の回復、肝臓および骨格筋におけるインスリン作用の増強である。これらの作用の背景には、複数の細胞種で示されたミトコンドリア機能の改善がある。さらに、Imegliminは、細胞内のNAD+プールを増加させ（膵島）、Ca++の動員やGSISの増強に関連することが分かっている。

Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes - Hallakou‐Bozec - 2021 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library

 

コロナウイルス：既存のポリメラーゼ特異的T細胞が血清陰性のSARS-CoV-2不稔感染で増加する

"factor X"という言葉は因子解析などから同定されているならわかるが、直感的な思い込みで使われていることが多い。SARS-CoV-2に対する交差防御能を有する既存の記憶T細胞応答がin vivoで増大し、急速なウイルス抑制を促して不稔感染を誘導するという仮説の検証が報告されている。これも主張する人がいれば"factor X"となるのだろうか？

ただ、文中、 ”不稔感染”という言葉を使っているので、これも解釈に混乱をもたらすと思う。

不稔感染： Abortive Infection 

微生物学において、バクテリオファージによって細菌細胞が汚染され、その後、ファージ粒子の再生産と細菌の溶解（溶菌）が起こらなくなること。汚染された細胞を様々な物質で処理したり、あらかじめ細菌を飢餓状態にしたり、カルシウムイオンがないなどの影響で、細胞内でのファージの繁殖が阻害されることがある。また、ファージによる汚染が頓挫した細菌変異体も存在する。そのメカニズムは様々である。

医学の世界では、感染症が短期間で終息し、症状がほとんど出ないことを "abortive infection "と呼んでいる。

問題の報告

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に曝露された可能性のある人が、必ずしもPCR陽性や抗体陽性になるわけではない。これは、一部の人ではセロコンバージョン前に不顕性感染が消失する可能性を示唆している。T細胞は、SARS-CoV-2をはじめとするコロナウイルスの感染の迅速な除去に寄与することができる。今回、SARS-CoV-2に対する交差防御能を有する既存の記憶T細胞応答がin vivoで増大し、急速なウイルス抑制を促して不稔感染を誘導するという仮説を立てた。我々は、PCR検査、抗体結合検査、中和抗体検査で繰り返し陰性［血清陰性HCW（SN-HCW）］と判定された、集中的にモニタリングを受けた医療従事者において、SARS-CoV-2反応性T細胞［初期に転写された複製–転写複合体（RTC）に対するものを含む］を測定した。SN-HCWは、パンデミック以前の曝露歴のない人の集団（パンデミック前コホート）と比較して、より強力で多特異的な記憶T細胞を持ち、これらの細胞は、対応付けされた同時的コホートで検出可能な感染後に見られる構造タンパク質が支配的な反応よりも、RTCに対してより頻繁に反応した。最も強力なRTC特異的T細胞を持つSN-HCWでは、SARS-CoV-2のロバストな初期自然免疫シグネチャーであるIFI27が上昇しており、これは不稔感染を示唆する。RTC内のRNAポリメラーゼは、ヒト季節性コロナウイルス（HCoV）やSARS-CoV-2クレードを通じて、高い配列保存性を示す最も大きな領域であった。RNAポリメラーゼは、パンデミック前コホートやSN-HCW由来のT細胞によって（調べた領域の中では）優先的に標的化されていた。SN-HCWでは、HCoV変異株を交差認識するRTCエピトープ特異的なT細胞が見つかった。濃縮されたすでに多く存在するRNAポリメラーゼ特異的T細胞は、顕性のSARS-CoV-2感染と比較して不稔感染だと推定されるSARS-CoV-2感染の後、in vivoで拡大し、記憶応答で優先的に蓄積した。我々のデータは、RTC特異的なT細胞が、エンデミックおよびコロナウイルス科（Coronaviridae）のウイルス科の新興ウイルスに対するワクチンの標的であることを示している。

コロナウイルス：既存のポリメラーゼ特異的T細胞が血清陰性のSARS-CoV-2不稔感染で増加する

2022年1月6日 Nature 601, 7891 doi: 10.1038/s41586-021-04186-8

コロナウィルスにおける replication/transcription complex (RTC) :複製・転写複合体

生命を脅かす重症急性呼吸器症候群を引き起こすSARS-コロナウイルス（SARS-CoV）は、感染した宿主細胞の細胞質で複製を行う。SARS-CoVのライフサイクルにおける重要な初期段階は、ウイルスゲノムの複製とサブゲノムmRNAの合成を駆動する複製・転写複合体（RTC）の形成である。SARS-CoVの複製と転写は、ウイルスにコードされた非構造タンパク質（nsps）を主成分とする;replication/transcription complex (RTC) :複製・転写複合体によって媒介されている。16種類のSARS-CoV nspsは、2つの大きな前駆体ポリタンパク質の自動処理によって生成される。RTCは、SARS-CoV感染細胞の細胞質における特徴的なウイルス誘導性二重膜構造と関連していると考えられている。ウイルスがコードする酵素がこのRTCの中核を形成しており、このRTCは、改変された宿主細胞膜に由来する特徴的なウイルス誘導性膜構造と関連していると考えられている。in vitro反応では、SARS-CoVゲノムRNAと8つのサブゲノムmRNAがすべて合成された。遠心分離により、RTC活性は膜構造、ウイルス酵素、RNAとともに細胞質から単離されることができた。これらの単離されたRTCの活性は、細胞質内の宿主因子に依存していた。RTC活性は洗剤処理によって破壊された。これは、プロテアーゼやヌクレアーゼの消化から複合体を保護すると思われる膜の重要な役割を示唆するものであった。我々のデータは、ウイルスRNA合成と細胞内膜の間の機能的関係を確立し、宿主因子がSARS-CoV RNA合成に重要な役割を果たすことを示している。 

SARS-Coronavirus Replication/Transcription Complexes Are Membrane-Protected and Need a Host Factor for Activity In Vitro (nih.gov)

Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial

IFI27 interferon alpha inducible protein 27 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI (nih.gov)

米国FDA ：全身型重症筋無力症治療薬 efgartigimod（Vyvgart）承認

現在のところ、全身型重症筋無力症：gMGの治療法はありません。gMGの治療法として推奨されるのは、コリンエステラーゼ阻害剤などの症状を緩和する治療薬や、免疫抑制剤や手術（胸腺摘出術）などの病状の経過を変える治療法です。 

2017年10月、eculizumab (marketed by Alexion Pharmaceuticals, Inc) は、gMGの治療薬としてFDAから承認された最初の疾患修飾薬となった。eculizumab は、アセチルコリン受容体抗体陽性（AChR ab+）gMGと呼ばれるgMGのサブタイプを持つ成人に承認され、gMG患者の80～90％が罹患するとされています。 

今回、米国食品医薬品局（FDA）は、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体が陽性の成人の全身型重症筋無力症（gMG）の治療薬として、efgartigimod（Vyvgart）の承認を付与しました。現在、VyvgartはgMGの治療薬として承認された2番目の疾患修飾薬となる。Vyvgartは、MGを引き起こす自己反応性抗体を含む、体内の抗体数を減少させるよう設計されている。Vyvgartによる治療でgMGが治癒することはないが、gMGの患者さんの日常生活を向上させる機能的改善につながる可能性がある 

Muscular Dystrophy Association Celebrates FDA Approval of Vyvgart for the Treatment of Generalized Myasthenia Gravis in Approved Populations | Muscular Dystrophy Association (mda.org)

 

VYVGART™ (efgartigimod alfa-facab) のglobal Phase 3 ADAPT trial

Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Prof James F Howard Jr,  et al.

The Lancet Neurology, Published:July, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00159-9

背景

全身型重症筋無力症の治療には、有効で、標的を絞った、忍容性の高い、幅広い患者層に使用可能な治療オプションが求められています。病原性IgG自己抗体レベルを低下させるために設計されたヒトIgG1抗体Fcフラグメントであるefgartigimod（ARGX-113）の安全性と有効性を、全身性重症筋無力症患者において評価することを目的とした。

試験方法

ADAPTは、北米、欧州、日本の15カ国、56の神経筋大学およびコミュニティセンターで行われた無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相試験である。18歳以上の全身型重症筋無力症の患者様は、抗アセチルコリン受容体抗体の有無にかかわらず、重症筋無力症日常生活動作（MG-ADL）スコアが5点以上（非眼球性50％以上）で、全身型重症筋無力症の治療薬を少なくとも1種類安定投与されていれば、試験に参加することができます。 efgartigimod （10 mg/kg）またはプラセボに1対1で無作為に割り付け、1サイクル4回（1週間に1回）投与し、前サイクルの開始後8週間以内に、臨床効果に応じて適宜繰り返し投与しました。患者、治験責任医師および治験実施医療機関のスタッフは全員、治療割り付けについてマスクされていた。主要評価項目は、アセチルコリン受容体抗体陽性患者のうち、最初の治療サイクルでMG-ADL反応（MG-ADLの改善が2点以上、4週間以上持続すること）した患者の割合とした。主要解析は、ベースラインのMG-ADL評価が有効で、ベースライン後のMG-ADL評価を少なくとも1回行ったアセチルコリン受容体抗体陽性の全患者を対象とした修正intention-to-treat集団で行われました。安全性解析では、efgartigimod またはプラセボを少なくとも 1 回または一部投与された、無作為に割り付けられたすべての患者さんを対象としました。本試験は ClinicalTrials.gov (NCT03669588) に登録されており、現在、非盲検延長試験 (ADAPT+, NCT03770403) が進行中です。

調査結果

2018年9月5日から2019年11月26日の間に、167名の患者さん（ efgartigimod 群84名、プラセボ群83名）が登録され、無作為に割り付けられ、治療を受けています。129名（77％）がアセチルコリン受容体抗体陽性であった。

 

これらの患者のうち、サイクル 1 で MG-ADL に反応した患者は、プラセボ群（64 例中 19 例［30％］）より efgartigimod 群（65 例中 44 例［68％］）の方が多く、オッズ比は 4-95（95％ CI 2-21-11-53, p＜0-0001）でした。

 

 efgartigimod 群 84 例中 65 例（77%）およびプラセボ群 83 例中 70 例（84%）に治療起因性の有害事象があり、最も頻度が高かったのは頭痛（ efgartigimod  24[29%] 対 プラセボ 23[28%] ）および鼻咽頭炎（ efgartigimod  10[12%] 対 プラセボ 15[18%] ）であり、 efgartigimod は治療起因性の有害事象の発生を抑制しました。 efgartigimod 投与群の4名（5%）とプラセボ群の7名（8%）に重篤な有害事象が発生しました。また、各治療群で 3 例（4%）の患者が試験中に治療を中止しました。また、死亡例はなかった。

解釈

 efgartigimod は、全身型重症筋無力症の患者さんにおいて、良好な忍容性と有効性を示しました。臨床反応に基づく個別化投与は ADAPT のユニークな特徴であり、より長期の安全性と有効性のデータを臨床に応用するためには、現在進行中の非盲検延長試験でさらに情報を得ることが必要です。

モルヌプラビル→モルヌピラビル：間違えんじゃねぇぜ

Omicron以降を踏まえた、あらたなワクチン候補の話とBooster接種の有効性について

↓

Omicronを含むSARS-CoV-2変異広範囲中和抗体発見　及び　３回目ブースターのOmicronへの有効性確認 

https://silvercat57.sakura.ne.jp/wp/?p=76

厚労省からの手引きについて、薬剤名間違えるなよ！

↓

英国covid-19:"隔離期間+lateral flow"の考え

pandemicにおいて、ワクチンと隔離は重要な武器であることは間違いない。さらに、人類は、covid-19に対し抗ウィルス薬という武器も手に入れつつある。

 

 Omicronに関してファイザー製ワクチン(BNT162b2)ワクチンの有効性は完璧とは言えないが、やはり有効である。

関連：Omicron感染:ファイザー製ワクチン(BNT162b2)ワクチンの中和有効性 

https://silvercat57.sakura.ne.jp/wp/?p=71