2021年2月26日金曜日

TNR4は、COVID-19症例に対する多剤併用療法（イベルメクチン、アジスロマイシン、モンテルカスト、ASA）
TNR4は外来COVID-19の場合、回復の可能性が3.4倍になりました。多剤併用療法TNR4は入院のリスクを75％減少させました。
多剤併用療法TNR4は、死亡リスクを81％減少させた。

Ivernectinはウィルスのreplication減少、TNFα、IL-16の産生抑制、CRP産生増加、好中球活性抑制など期待、モンテルカストはIL-4、IL-5、IL-13産生抑制、Tヘルパー type-2サイトカイン抑制効果期待など

“TNR4” (Ivermectin, Azithromycin, Montelukast and ASA),

TNR4 consists offour drugsadministered orallytoCOVID-19 cases with mildor moderate symptoms:

(1) Ivermectin, 12 mg single dose;

(2) Azithromycin 500 mg for 4 days;

(3) Montelukast, 60 mg on the first day and then 10 mg between days 2 to 21; and

(4) acetylsalicylic acid, 100 mg for 30 days.

All four　medications are approved by the Federal Commission for Protection against Health Risks (COFEPRIS, in Spanish)

Effectiveness of a multidrug therapy consisting of ivermectin, azithromycin, montelukast and acetylsalicylic acid to prevent hospitalization and death among ambulatory COVID-19 cases in Tlaxcala, Mexico
René Lima-Morales , et al.
International Journal of Infectious Diseases
Open AccessPublished:February 09, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.02.014

https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(21)00100-4/fulltext

https://www.ijidonline.com/action/showPdf?pii=S1201-9712%2821%2900100-4

目的：COVID-19関連の肺、全身性炎症、血管内皮炎症、血栓症を予防または軽減するための効果的な治療法が急務。Tlaxcala(メキシコ)において COVID-19外来を受診した18～80歳のSARS-CoV-2確定症例768例を対象に，イベルメクチン，アジスロマイシン，モンテルカスト，アセチルサリチル酸からなる多剤併用療法（TNR4療法）の入院・死亡予防効果を検討

研究デザインと研究方法：18−80歳のSARS-CoV-2確認症例768名(Ministry of Health of Tlaxcala.の外来ケア)で比較有効性研究。合計481例がTNR4治療を受け、287例が他の治療を受けた（比較群）。参加者全員が登録後14日間、自宅訪問や電話による臨床評価を受けた。

結果：TNR4を投与された症例の85％近くが14日以内に回復したのに対し、比較群では59％であった。

14日以内に回復する可能性は、TNR4投与群では比較群の3.4倍であった。

TNR4治療を受けた患者では、入院または死亡のリスクは、比較群と比較してそれぞれ75％および81％低かった。

結論：TNR4治療は外来COVID-19症例の回復を改善し、入院と死亡のリスクを予防した。

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卵と代替品比較の有益性/有害性評価：黄身が悪い？

コレステロール論争の定番の一つ　“卵”

考えてみれば、“卵”論議は他の食品摂取との関連無視して行われてた気がする

リアルワールドでは卵摂食を増やせば他食品が減り、減らせば逆が起きるのが自然なのかもしれない。卵と代替品の比較での卵摂取の有益性/有害性評価としては妥当なのかもしれない。

気味が悪い結果？

コレステロール食事摂取増加による全死亡率さらなる増加は補正次第ではその統計学的意義ある関連性を認めない
食事性コレステロール1日300ｍｇ追加毎、全死亡率19％増加、全卵半個追加毎全死亡率7％増加
卵白/卵代替品摂取は全死亡率減少と関連し、全卵1/2個を卵白/代替置き換えで心血管死亡率3％減少

2021年2月10日水曜日

舌の筋肉組織の電気刺激装置によるいびき治療　eXciteOSA(R)

なまえにOSAとついているが、あくまでいびき治療としての承認

eXciteOSA(R)

https://exciteosa.com/

https://aasm.org/fda-authorizes-exciteosa-device-snoring-sleep-apnea/

いびきと軽度の睡眠時無呼吸症候群に対するeXciteOSAデバイスをFDAが承認

2021年2月5日、FDAはいびきや軽度の閉塞性睡眠時無呼吸症候群を軽減する新しい処方デバイス「eXciteOSA（旧Snoozeal）」の販売を承認した。eXciteOSAは、睡眠中に使用される初めての装置で、舌の筋肉機能を改善することを目的としており、やがて睡眠中に舌が後方に倒れて気道を塞ぐのを防ぐことができる

eXciteOSAについて
Signifier Medical Technologies社が製造したeXciteOSAは、18歳以上の患者のいびきと軽度の睡眠時無呼吸を軽減するために、舌に神経筋刺激を提供する取り外し可能な舌筋刺激装置である。

eXciteOSAデバイスは、無呼吸低呼吸指数が15以上の中等度または重度の睡眠時無呼吸がある、またはその疑いがある患者を対象としたものではない。

このデバイスは、舌の周りに座るマウスピースを介して電気的な筋肉刺激を提供することによって動作します。eXciteOSAマウスピースは、4つの電極、2つは舌の上に位置し、2つは舌の下に位置しています。デバイスは、間に休息期間を持つ一連の電気パルスで構成されているセッションで電気的な筋肉刺激作用を提供します。覚醒状態で1日1回20分、6週間、その後1週間に1回使用する。

睡眠時無呼吸について
米国では約3,000万人の成人が睡眠時に上気道が繰り返し崩れる慢性疾患である閉塞性睡眠時無呼吸症候群を患っています。一般的な兆候としては、いびきや日中の過度の眠気が挙げられます。一般的な治療法はCPAP療法で、睡眠中にマスクを使って軽度の空気圧をかけ、のどを開いた状態に保つものです。その他の治療法としては、口腔内装置療法、体位療法、上気道刺激などがあります。

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SnooZeal©装置（Snoozeal Limited, London, GB）のイラスト。左の2枚の画像は口腔内装置要素を正面と背面から、右の2枚の画像はそれぞれコントロールユニットとリモコンを示している。

治療期間中のすべての患者のいびきVASスコアの変化のグラフ表示（平均および標準偏差）。治療前スコア1週目と2週目、TW治療週スコア5週目と6週目、治療後スコア1週目と2週目治療終了後

文献：

E.Wessoleck et al. Intraoral electrical muscle stimulation in the treatment of snoring. Somnologie (Berl). 2018; 22(Suppl 2): 47–52
A.Sama et al. Daytime Intraoral Neurostimulation with Snoozeal® for treatment of Snoring and Mild Sleep Apnea. CHEST Annual Meeting Notes, 2018
Clinical study of 115 patients with snoring or mild OSA (Apnea- Hypopnea Index (AHI) <15 n=65) completed the trial. Objective snoring and respiratory parameters were recorded with 2 consecutive WatchPat night sleep studies before and after the use of the device. An intra-oral tongue stimulator device was used for 20mins, once a day for 6-week period. (Internal publication by SMT for educational purposes and submission.)

2021年2月9日火曜日

妊娠・授乳中女性へのCovid-19ワクチン

妊娠中・授乳中の女性に対してどうするか？喫緊の問題なのだが一次情報が限られている現状でdecision-makingかなり困難

せめて現状を知りたいと言うことで　JAMA記載の解説記事

COVID-19 Vaccination in Pregnant and Lactating Women

Emily H. Adhikari, et al.

JAMA. Published online February 8, 2021. doi:10.1001/jama.2021.1658

February 8, 2021

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776449

重症または重症のコロナウイルス疾患2019（COVID-19）に感染している妊婦は、早産や妊娠喪失のリスクが高い。COVID-19に感染した240～427人の入院妊婦を対象とした研究では、早産（異所性および自然分娩の両方）のリスクは10％～25％で、重症の女性では60％にもなる率が高いとされています1。さらに、妊娠中の女性は、妊娠していない女性と比較して、COVID-19による重症化や死亡のリスクが高い可能性があります。2020年10月3日までにCOVID-19の症状を呈する女性409,462人の妊娠状況を含む全国サーベイランスデータの分析では、妊婦（同程度の年齢で妊娠していない女性との比較）における調整後リスク比は、集中治療室入院が3.0、機械的人工呼吸が2.9、死亡が1.7でした2。

現在、新生児初期のCOVID-19感染はまれであることが明らかになっていますが、感染に対する母体の免疫反応が胎児を保護するかどうかは不明のままです。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）IgGがIgM陰性でポリメラーゼ連鎖反応で陰性の新生児に検出されたという報告にもかかわらず、SARS-CoV-2特異的抗体は、インフルエンザや百日咳に感染した後の抗体移行と比較して、第3期母体感染後の胎盤を介して非効率的に移行しているように見える3。それにもかかわらず、SARS-CoV-2特異的抗体のグリコシル化パターンの変化とこれらの抗体の胎盤選択性は、最適でない保護を補う可能性があり、ワクチン開発のための重要な教訓となる可能性があります。さらに、de novo母体の抗体産生の妊娠年齢は、臍帯血検体中に検出される SARS-CoV-2 特異的抗体のレベルに影響を与え、胎児の保護を最適化するためには出産前に母体にワクチンを接種する理想的な時期があることを示唆している。

妊娠中のワクチン接種は、他の感染症による母体および乳児の罹患を予防するために一般的に行われています。インフルエンザと百日咳の両方を予防するためにワクチン接種が特に推奨されています。インフルエンザワクチン接種の安全性と有効性に関する臨床データは豊富である。ネパールの妊婦 3693 人を対象とした無作為化試験では、インフルエンザ予防接種は、母体の発熱性インフルエンザ様疾患の相対的な減少を 19％、低出生体重児の相対的な減少を 15％、乳児のインフルエンザ疾患の相対的な減少を 30％と関連していました4 。

同様に、母体の百日咳抗体が新生児に受動的に移行して急速に減衰することを実証した初期の研究では、74 504 組の母体と胎児を対象とした研究で、第 3 妊娠期に母体のワクチン接種を受けた場合、産後と比較して乳児の百日咳症が 85%相対的に減少したことが実証されています5 。

利用可能なCOVID-19ワクチンのmRNAプラットフォームは、現在妊娠中に使用されているインフルエンザワクチンやTdapワクチンとは異なるものですが、mRNAプラットフォームは過去10年前から開発されています。同様のmRNAワクチンは、ジカなどの他の感染症や、乳がんやメラノーマなどのいくつかのタイプのがんを対象とした臨床試験で使用されています6。免疫原性はあるが感染性がなく、統合性がないプラットフォームとして、mRNAワクチンは、生ワクチン、不活化ワクチンやサブユニットワクチン、DNAベースのワクチンよりも潜在的な利点を持っています。ワクチンから感染症を獲得するリスクはありません。ワクチン接種後の胎児への脂質ナノ粒子ワクチンの到達能力を評価した具体的な研究はありませんが、局所の筋肉細胞が脂質ナノ粒子を取り込み、転写を開始して免疫応答を刺激する可能性があります。

COVID-19ワクチンや治療法の開発や臨床評価に妊娠中や授乳中の女性は含まれていませんでしたが、7 米国食品医薬品局（FDA）と予防接種実施諮問委員会は、妊娠中や授乳中の女性がワクチンを接種するという選択肢を残しています。データがなければ、妊娠中のワクチンの有効性と安全性に関するエビデンスが不足しているため、専門学会からのガイダンスは必然的に曖昧なものとなります。これらの組織は、妊娠中および授乳中の女性へのCOVID-19感染のリスクと、妊婦とその発育中の胎児、または授乳中の女性とその新生児へのワクチンによる潜在的または理論的なリスクのバランスを取らなければなりません。

このように、専門的な学会や機関からのガイダンスは限られており、COVID-19ワクチンの明確な推奨は行われていません。

このように、妊娠中のCOVID-19ワクチン接種を明確に推奨することなく、専門学会や機関からのガイダンスは限られたものとなっています。米国産科婦人科学会や母体胎児医学学会などの専門学会は、世界保健機関（WHO）が2021年1月26日に発表した最近の声明で、特定の状況を除き、妊婦にモデナワクチンを使用したCOVID-19ワクチンの接種を推奨した後も、妊娠中や授乳中の女性にCOVID-19ワクチンを利用できるようにすることを提唱し続けてきました。WHOの声明8は2021年1月29日に改訂され、「SARS-CoV-2に曝露されるリスクが高い妊婦（例：保健ワーカー）や、重症化のリスクを高める併存疾患を持つ妊婦は、医療提供者と相談の上、ワクチンを接種してもよい」という、より寛容な文言を含むようになりました。

授乳中のmRNAワクチンの使用に関するデータが不足していることは、母乳育児医学アカデミーの推奨事項9に反映されています。"授乳中は、ワクチンの脂質が血液中に入って乳房組織に到達することは考えにくい。もしそうなった場合、無傷のナノ粒子またはmRNAが乳汁中に移行する可能性はさらに低くなります。万が一、mRNAが乳汁中に存在していたとしても、それは子供に消化されると予想され、生物学的影響を及ぼす可能性は低いでしょう」。

同組織はさらに、未知のリスクを母乳からの抗体の受動的な転送を介して感染から新生児を保護するという潜在的な利益と比較して検討すべきであると述べています。

初期の大規模臨床効果試験に妊婦や授乳中の女性を含めることを産科学会が提唱し続けていることを考えると、なぜ、ワクチン接種の推奨を導くためのエビデンスがこれほど限られているのでしょうか？COVID-19ワクチン試験に妊婦や授乳中の女性が参加しなかった主な理由は、妊娠中に投与された新製品の胎児への潜在的な悪影響に対する責任の懸念です。10 訴訟を軽減する戦略がなければ、新しい治療法の研究にこれらのサブグループが積極的に含まれるとは考えられません。10 訴訟を軽減する戦略がなければ、新しい治療法の研究にこれらのサブグループが積極的に含まれる可能性は低いと考えられます。生殖期の女性でFDAの承認を得た新規治療薬は、妊娠中および授乳中の女性でも同じ適応症で承認されているが、データがないため、専門家団体は、既知の限界があるにもかかわらず、専門家の意見に頼らなければならない。

妊婦・授乳中の女性とその新生児に対するCOVID-19のリスクを軽減することの重要性を考えると、これらの予防接種の安全性プロファイルをリアルタイムで決定することが不可欠です。副作用および安全性プロファイルに関するデータを捕捉することは、女性にデータを提供するためにも、また正確な予想を提供するためにも重要である。発熱、悪寒、筋肉痛などの既知の副作用は、妊娠中や授乳中の女性が心配することがあるため、安心感を与えるためにも、また救急外来の負担を軽減するためにも、かかりつけ医へのフォローアップ電話が必要となる場合があります。ワクチンに関連した症状と産科的転帰の両方を記録するための積極的なデータ収集を伴う厳密に設計された研究は、これらの事象に関する現在の理解を前進させるであろう。また、現在進行中の試験では、妊娠していた女性が誤って参加してしまったことがある。これらのデータが体系的に分析されれば有用であろう。妊娠中および授乳中の女性におけるCOVID-19ワクチン接種に関する系統的かつ積極的なデータが収集されるにつれて、COVID-19による害を軽減するためのmRNAワクチン接種に関するエビデンスに基づく勧告が専門家の意見に取って代わることになるであろう。

COVID-19は重大な罹患率と死亡率を引き起こし、SARS-CoV-2に感染したすべての妊婦の5～6％で呼吸器疾患による入院を必要としています1 COVID-19ワクチンについて知られていること、予防接種を受けた妊婦や授乳中の女性におけるCOVID-19ワクチンに関する限られたデータ、および妊娠中の他のワクチンの使用を考えると、医師は女性が十分な情報に基づいた決定を下すことができます。妊娠中のワクチン接種の重要な実践、妊娠中の他のワクチンの使用、妊娠していない集団におけるCOVID-19 mRNAワクチンの有効性と安全性、および免疫反応を誘発するメカニズムを理解することで、臨床医はCOVID-19疾患の予防の利点、胎児へのリスクは不明だが限られている可能性があること、および新生児への潜在的な利点を概説することができます。議論の一環として、臨床医は、利用可能な証拠が限られていることを共感を持って認識し、ワクチン接種の潜在的な利益を、実際のものであれ理論的なものであれ、潜在的なリスクと照らし合わせて考える必要があることを認識し、神話を払拭する準備をしておくべきである。

心房細動高齢者:抗凝固薬の長期有効性と安全性　Frail指標を含め検討

心房細動（AF）を患う入院中の虚弱高齢者の大規模コホートにおいて，研究者らは，経口抗凝固療法（OAC）が長期の全生存期間と臨床的に関連する出血にどのような影響を与えるかを評価するために，この前向き観察的コホート研究を実施した。

参加者は心房細動と洞調律の2群に分けられた。

専門家は、人口統計学的特徴と臨床病歴を評価するだけでなく、包括的老年評価（comprehensive geriatric assessment (CGA)）も取得した。

その結果、抗凝固療法は臨床的に関連する出血のリスクを増加させることなく、長期の全生存期間を有意に延長することが明らかになった。

また、CGAはOAC治療の意思決定に有益な手段であることが明らかになった。

抗凝固療法を受けた心房細動患者と抗凝固療法を受けていない心房細動患者では、潜在的な交絡因子を調整した後、洞調律の患者に匹敵する3倍の長期全生存期間の延長が認められた。

Long-term effectiveness and safety of anticoagulation therapy in oldest old, frail people with atrial fibrillation
Valeria Calsolaro , et al. European Journal of Internal Medicine Published:February 04, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejim.2021.01.020
https://www.ejinme.com/article/S0953-6205(21)00020-0/fulltext

ハイライト

心房細動は高齢者の死亡の主な原因
衰弱している患者や高齢者の患者が臨床試験に参加することはほとんどない
脆弱な抗凝固患者は、抗凝固していない患者よりも長く生き残った
臨床的に関連する出血のリスクは有意に増加しなかった
老年期の包括的な評価は抗凝固療法の意思決定に役立つ可能性がある

抄録
背景

心房細動(AF)は高齢者の死亡率と罹患率の主要な原因であるが、高齢の虚弱な患者は通常臨床試験から除外されている。本研究の目的は、心房細動を有する虚弱高齢者入院患者の大規模コホートにおいて、経口抗凝固療法(OAC)が長期の全生存期間と臨床的に関連する出血に与える影響を評価することである。

患者と方法

当院老年病棟に急性疾患で連続入院した患者を評価した前向き観察的コホート研究(2013年1月~2017年7月)。参加者は心房細動と洞調律(SR)の2群に分けた。人口統計学的特徴と臨床病歴の記録に加えて,包括的な老年医学的評価(CGA)を行った.

結果

心房細動患者[1808/5093(35.5%)、女性58.5%]はSR患者に比べて高齢で、併存疾患の負担が高かった。

退院時、HAS-BLED[OR 0.77(95%CI 0.67-0.90)]、認知障害[OR 0.92(95%CI 0.90-0.95)]、栄養失調[OR 0.74(95%CI 0.57-0.97)]、CHA2DS2VASc[OR 1.33(95%CI 1.20-1.47)]が抗凝固薬処方の有意な独立した予測因子として浮上した。

心房細動患者はSR群に比べて全生存期間(OS)が有意に減少した(11.4ヵ月 vs 19.4ヵ月、p<.001)。しかし、抗凝固薬を処方された心房細動患者(75.2%)は、抗凝固薬を処方されていない患者(15.0 vs 5.6ヵ月、p<.001)に比べてOSが3倍長く、潜在的交絡因子を調整した後の心房細動患者はSR患者に匹敵した[HR 1.04(95%CI 0.99-1.10)]。

臨床関連出血に対するED再送リスクは、抗凝固療法を受けている心房細動患者と受けていない心房細動患者では差がなかった[HR 1.04(95%CI 0.76-1.14)]。

結論

抗凝固療法は臨床関連出血のリスクを増加させることなく、長期のOSを有意に増加させることができた。CGAはOAC治療の意思決定に有用なツールとなった。

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2021年2月8日月曜日

スタチンによるCovid-19感染へのベネフィット報告多く出現中

25-ヒドロキシコレステロールが関連しているらしい。

https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2020-09-23-statins-reduce-covid-19-severity-likely-by-removing-cholesterol-virus-uses-to-infect.aspx

At first, his team was simply curious to see which genes are switched “on” in human lung cells in response to SARS-CoV-2 infection.

A gene called CH25H was “blazing hot,” Rana said. CH25H encodes an enzyme that modifies cholesterol. “I got excited because with HIV, Zika, and a few others, we know that CH25H blocks the virus’ ability to enter human cells.”

Here’s what’s happening inside our cells: CH25H’s enzymatic activity produces a modified form of cholesterol called 25-hydroxycholesterol (25HC). In turn, 25HC activates another enzyme called ACAT, found inside cells in the endoplasmic reticulum. ACAT then depletes accessible cholesterol on the cell’s membrane. It’s a normally occurring process that gets kicked into high gear during some viral infections.

The team quickly got to work examining 25HC in the context of SARS-CoV-2 from several angles. They explored what happens to human lung cells in the lab with and without 25HC treatment when they are exposed to first a noninfectious virus that carries the SARS-CoV-2 spike protein (its key to cell entry) or to live SARS-CoV-2 virus itself.

No matter which way they came at it, added 25HC inhibited the ability of the virus to enter cells — blocking infection almost completely.

“The difference between untreated cells and those treated with 25HC was like day and night,” Rana said.

While SARS-CoV-2 uses the ACE2 receptor to initially dock on a cell, Rana’s study suggests that the virus also needs cholesterol (normally found in cell membranes) in order to fuse with and enter the cell. 25HC takes away a lot of that membrane cholesterol, preventing viral entry.

In a similar way, statins are likely beneficial in preventing or reducing the severity of SARS-CoV-2 infection because, while intended to remove cholesterol from blood vessels, they are also removing cholesterol from cell membranes. As a result, the coronavirus can’t get in.

“This is already happening in our bodies on a regular basis, so perhaps we just need to give it a boost, with statins or by other means, to better resist some viruses,” Rana said. “It’s not unlike cancer immunotherapy — the idea that sometimes instead of attacking a tumor directly, it’s better to arm a patient’s immune system to do a better job of clearing away tumors on its own.”

2021年2月6日土曜日

Covid-19へのアジスロマイシン投与

結果的には利益性みとめられなかったトライアルですけどね

なぜこういうトライアルがされたか？序文に

Macrolide antibiotics, such as azithromycin, clarithromycin, and erythromycin, are widely available and their safety is well established. In addition to antibacterial properties, they are known to have immunomodulatory activity, decreasing production of pro-inflammatory cytokines and inhibiting neutrophil activation.

参照とされた文献

Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications.　Clin Microbiol Rev. 2010; 23: 590-615 Kanoh S, et al.
Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications: proposed mechanisms of action.　Pharmacol Ther. 2008; 117: 393-405 Shinkai M , et al.
The immunomodulatory effects of macrolides-a systematic review of the underlying mechanisms.　Front Immunol. 2018; 9: 302　 Zimmermann P , et al.

解説文

研究者らは、COVID-19で入院した患者の治療においてアジスロマイシンが安全で効果的かどうかを評価するために、この無作為化、対照、オープンラベル、適応プラットフォーム試験（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy [RECOVERY]）を実施した。資格のある同意を得た患者を、通常の標準治療単独または通常の標準治療＋アジスロマイシン500mgを1日1回経口または静脈内投与で10日間または退院まで投与する群（または他のRECOVERY治療群のいずれかに割り付け）のいずれかに無作為に割り付けた。28日以内に、アジスロマイシンに割り付けられた患者561人（22％）と通常ケアに割り付けられた患者1,162人（22％）が死亡した。入院期間または28日以内に生存して退院した患者の割合については、有意差は認められなかった。以上の結果から、COVID-19で入院した患者では、アジスロマイシンによる治療によって生存期間やその他の臨床的転帰の改善は見られなかったことが明らかになった。COVID-19で入院した患者の中で、アジスロマイシンの使用を明確な抗菌薬適応を有する患者に制限することが推奨された

Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial

RECOVERY Collaborative Group

The Lancet Open AccessPublished:February 02, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00149-5

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00149-5/fulltext

2021年2月5日金曜日

喫煙リスクは世代を超えて伝わる：祖母による喫煙の影響

エピジェネティック遺伝は孫へ伝わる？

Grandmaternal smoking, asthma and lung function in the offspring: the Lifelines cohort study

Gillian M Mahon, et al.

BMJ, https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2021/02/04/thoraxjnl-2020-215232.full.pdf

背景/目的妊娠中の祖母の喫煙と孫の喘息リスクおよび肺機能の変化との関連については、限られた研究しか存在しない。本研究は、3世代を対象にこの関連性を調査することを目的とした。

方法オランダで実施された前向き縦断3世代コホート研究であるLifelines研究から37 291人(成人25 747人、小児11 544人)が参加した。対象となった成人および小児の 69.5%および 61.1%でspirometryが利用可能であった。

妊娠中の祖母の喫煙と(1)喘息、(2)幼児期の喘息(すなわち、6 歳前に発症)、(3)肺機能レベルとの関連を分析するために、ロジスティック回帰と線形回帰を用いた。

母方および父方の祖母の喫煙を別々に調査し、解析は成人/子供別、性別別に層別化した。解析は、性別、現在の喫煙、出生時の変数、社会経済状況で調整された。

結果

成人集団で、母系祖母の妊娠中喫煙は喘息高リスクと関連 (OR (95% CI): 1.38 (1.06 to 1.79))、同様、幼児期喘息(1.49 (95% CI 1.06 to 2.11))、低FEV1/FVC％予測比(B (95% CI): −1.04 (−1.91 to −0.16) と男児では関連。被験者小児の個別分析ではこれらの所見は認めなかった。父系祖母喫煙と喘息/肺機能の関連性有意所見無し

結論妊娠中の母方の祖母の喫煙は、男性の孫では喘息リスクの上昇と肺機能の低下と関連し、その後の世代の男性の孫では逆効果である。世代を超えたタバコ喫煙の根深い影響を浮き彫りにしている。

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特発性肺線維症への抗IL13製剤第２相治験　肺機能改善効果今ひとつ

lebrikizumabといえば、ペリオスチンやら重症喘息治験で知っていたが、「デュピクセントはIL-4、IL-13のシグナル伝達を阻害」することで、ちょっとマイナー化した？

https://en.wikipedia.org/wiki/Lebrikizumab

https://www.creativebiolabs.net/lebrikizumab-overview.htm

肺線維症で再度クローズアップ？

L-13と肺線維症の関連性

インターロイキン（IL）-13は線維芽細胞の強力な活性化因子であり、線維化における病原性のある細胞外マトリックス合成を促進する [7-10]。マウスモデルでは、IL-13欠乏またはIL-13シグナル伝達不全は肺線維化を減少させたが、IL-13の過剰発現は肺線維化を増加させた[11-15]。IPF患者の肺生検サンプルでは、IL-13、IL-13受容体、およびIL-13標的遺伝子の発現レベルが正常対照と比較して増加していた [16, 17]。IPF患者の気管支肺胞洗浄液では、IL-13レベルが正常対照と比較して上昇し、IL-13レベルは予測FVCや予測一酸化炭素拡散能（DLCO）などの肺機能の主要な指標と負の相関があり、IPF患者におけるIL-13の病原性機能を示唆している[18]。C–C motif ligand 18 (CCL18)と periostinはIL-13経路のバイオマーカーであり、IPF患者ではレベルが上昇し、肺機能の低下や死亡と関連している[19]。

Phase 2 trial to assess lebrikizumab in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
Toby M. Maher, et al.
European Respiratory Journal 2021 57: 1902442;

DOI: 10.1183/13993003.02442-2019

https://erj.ersjournals.com/content/57/2/1902442?rss=1

第 2 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、特発性肺線維症(IPF)患者を対象に、インターロイキン(IL)13 モノクローナル抗体である lebrikizumab の有効性と安全性を、単独またはピルフェニドンを併用して評価した。

年齢40歳以上の特発性肺線維症患者で、強制生命維持能力(FVC)の予測値が40%~100%、一酸化炭素拡散能の予測値が25%~90%で、治療歴のない患者(コホートA)またはピルフェニドン(2403mg/日-1、コホートB)を対象に、レブリキズマブ250mgまたはプラセボを4週間ごとに皮下投与するよう1対1で無作為化した。主要エンドポイントは、52週にわたる予測FVC低下率の年率化率であった。

コホートAでは、154人の患者がレブリキズマブ投与(n=78)またはプラセボ投与(n=76)に無作為に割り付けられた。B群では、351人のピルフェニドン投与患者がレブリキズマブ(n=174)またはプラセボ(n=177)に無作為に割り付けられた。

ベースラインの人口統計学は両コホートの治療群間でバランスがとれていた。

主要評価項目(年率予測FVC低下率)は、コホートA(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.2%対-6.2%、p=0.456)およびコホートB(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.5%対-6.0%、p=0.557)では達成されなかった。

B群では、併用療法に有利な死亡率の非統計学的に有意なアンバランスが観察された(ハザード比0.42(95%CI 0.17-1.04))。薬力学的バイオマーカーはレブリキズマブの活性を示した。安全性プロファイルは、レブリキズマブとピルフェニドンの単剤療法としての先行研究と一致していた。

レブリキズマブ単独またはピルフェニドンとの併用では、薬力学的活性が証明されたにもかかわらず、52週間にわたるFVC予測低下率の低下は認められませんでした。

レブリキズマブの忍容性は良好であり、安全性も良好であった。

これらの知見は、IL-13を阻害するだけではIPF患者の肺機能を改善するには十分ではないことを示唆している。

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システマティック・レビュー＆メタアナリシス：Covid-19における併存症と重症度　脳血管疾患・心疾患・慢性肺疾患・がん・・・糖尿病・高血圧

あらためてCovid-19の併存症と重症度の関連性

The Association between Presence of Comorbidities and COVID-19 Severity: A Systematic Review and Meta-Analysis

Honardoost M, et al.

Cerebrovasc Dis

DOI: 10.1159/000513288

https://www.karger.com/Article/Pdf/513288

https://www.karger.com/Article/FullText/513288

目的:いくつかの研究で、重度のCOVID-19と併存疾患との併存が報告されている。しかし、この関連性のすべての側面を系統的に評価したものはない。そこで、本メタアナリシスでは、COVID-19感染重症度におけるすべての併存疾患との関連を評価することを目的とした。

研究方法：科学的検索エンジンを用いて電子文献検索を行った。重複論文を除去し、関心のある論文を選択した後、28件の研究が組み入れられた。固定効果モデルを使用したが、不均一性が高い場合(I2が50%を超える場合)はランダム効果モデルを適用してデータを結合した。

結果：合計6,270人(重症患者1,615人、非重症患者4,655人)が評価された。年齢中央値は、重症群で63歳(95%信頼区間[CI]:49-74歳)、非重症群で47歳(95%CI:19-63歳)であった。さらに、患者の約41%が併存疾患を有していた。

重症度は、脳血管疾患の既往歴のある患者の方が高く、OR 4.85(95%CI:3.11-7.57)。

心血管疾患(CVD)の既往歴がある患者では、重症度群であることのオッズが4.81(95%CI:3.43~6.74)増加した。

慢性肺疾患では4.19(95%CI:2.84~6.19)

がんでは3.18(95%CI:2.09~4.82)であった。

糖尿病と高血圧のオッズ比はそれぞれ2.61(95%CI:2.02~3.3)、2.37(95%CI:1.80~3.13)であった。

結論：併存疾患の存在は COVID-19 感染の重症度と関連している。最も強い関連が認められたのは脳血管疾患で、次いでCVD、慢性肺疾患、がん、糖尿病、高血圧であった。

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2021年2月3日水曜日

US Preventive Services Task Force: 無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングの有害性が有益性を上回る

こういう提言て、ことごとく日本では無視されますけどね　”人間ドック”という名の下に...

US Preventive Services Task Force

Recommendation Statement

February 2, 2021

Screening for Asymptomatic Carotid Artery StenosisUS Preventive Services Task Force Recommendation Statement

US Preventive Services Task Force

Article Information

JAMA. 2021;325(5):476-481. doi:10.1001/jama.2020.26988

重要性頸動脈狭窄症は、頭蓋外頸動脈を侵すアテローム性動脈硬化性疾患である。無症候性頸動脈狭窄とは、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、または頸動脈に関連した他の神経学的症状の既往歴のない人の狭窄を指す。無症候性頸動脈狭窄症の有病率は一般人口では低いが、年齢とともに増加する。
目的 2014年の勧告を再確認すべきかどうかを判断するために、米国予防サービスタスクフォース(USPSTF)は再確認のエビデンスレビューを依頼した。再確認の更新では、無症候性頸動脈狭窄症の患者における頸動脈血流改善を目的とした再灌流術を含むスクリーニングおよび介入の潜在的な有益性と有害性に関する標的となる重要な質問に焦点が当てられた。
対象者本勧告文は、一過性虚血発作、脳卒中、または頸動脈に関連するその他の神経学的徴候や症状の既往歴のない成人に適用される。
エビデンス評価 USPSTFは、勧告を変更するような新たな実質的な証拠を発見しなかったため、無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングの有害性が有益性を上回ると、中程度の確実性で結論付けた。
勧告 USPSTFは、一般成人集団において無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングを行わないことを推奨する。(D推奨)

Covid-19:NETosisと抗リン脂質(aPL)抗体類似病態と治療候補

不勉強のため、NETosisと血栓形成の関連性がわからないのだけど、以下、リン脂質自己抗体と共に重要らしい；参照　https://www.jsth.org/publications/pdf/oyakudachi/8-1.pdf

活性化好中球・血小板からのtissue factor発現micro-particle大量放出による外因系凝固活性化と共に、このNETs放出による細胞外露出DNAによる内因系凝固活性化がさらに亢進？　（参考：https://www.jsth.org/publications/pdf/oyakudachi/8-1.pdf）

Autoantibodies May Drive COVID-19 Blood Clots

Tracy Hampton, PhD

JAMA. 2021;325(5):425. doi:10.1001/jama.2020.25699

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775690

Covid-19重症例では異常な血栓形成、肺塞栓・下肢静脈血栓を有する可能性があり、卒中や心発作発症の可能性があるが、Science Translational Medicine誌ではCovid-19患者の血液凝固異常と抗リン脂質症候群(APS)との類似性を記載し、APS患者ではリン脂質とリン脂質結合蛋白に対する自己抗体を生成するが、Knightらは様々な抗リン脂質(aPL)抗体を172名の入院Covid-19患者で検査。メーカー閾値で52％、厳格なカットオフ値を用いた場合でも32％に抗体を検出した

aPL抗体のレベルが高いほど、重度の呼吸器疾患、腎機能の低下、および好中球細胞細胞外トラップ（NET）と呼ばれる炎症性細胞残基の放出を含む免疫系の亢進と関連していることである。好中球は、クロマチン、殺微生物性タンパク質、酸化酵素の網目状のネットを放出して感染症を抑制するが、適切に制御されていない場合、トラップは過剰な炎症や血液凝固を促進する可能性がある。

実験では、SARS-CoV-2感染患者からの自己抗体と健常者からの好中球を培養したときに、NETs過剰産生を呈し、APS患者のaPL自己抗体と同じ反応が見られた。

これらの自己抗体に応答してリリースされたNETsをブロックする潜在的に COVID-19 の患者で血栓を生成するイベントのカスケードを防ぐことができます。昨年、KnightとKanthiは、抗血栓薬ジピリダモールがAPSの治療薬としての薬の可能性を支持し、マウスのNETsリリースをブロックすることを実証した。最近の研究では、彼らはまた、抗凝固薬がCOVID-19自己抗体を受けた好中球からのNET放出を減少させることを発見した。

ジピリダモールは安全で安価な抗血小板薬であり、免疫調節作用と潜在的な抗ウイルス作用を持つ。Kanthi氏は、「COVID-19では抑制されるであろう、頑強な抗ウイルス作用をもつI型インターフェロン免疫応答」を刺激するだろうと述べた。有望な発見として、中国の研究者は最近、ジピリダモールがSARS-CoV-2の複製を抑制することを発見した。Knight氏とKanthi氏は現在、ミシガン大学でCOVID-19に入院している患者を対象に、その有効性を検証する臨床試験を行っている。

最近の研究で得られた知見は、他のCOVID-19の潜在的な治療戦略にも関連している。例えば、プラスマフェレーシスはAPS患者の転帰を改善することができ、したがって、aPL抗体価が高いCOVID-19患者にも有効であるかもしれない。逆に、COVID-19生存者から重症患者への回復期血漿の移植もまた、血栓リスクを伝達しうる可能性がある。血漿をスクリーニングしてプロトロンボティック自己抗体を検出することで、臨床試験では期待を裏切られた治療法が改善される可能性がある。

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Covid-19:若年既感染‘５分の１’に再感染可能性

SARS-CoV-2への感染によって誘導された抗体は大部分を保護するが、その後の感染に対して効果的な免疫力を保証するものではないことが、海兵隊の若い新兵を対象とした縦断的なプロスペクティブ研究で明らかになった。血清陽性であることが確認された既感染者は、再感染の可能性があり、既感染の証拠がない者に比べて約5分の1の発生率であった。血清陽性群では、再感染者は非感染者に比べて抗体価が低く、ほとんどの者がベースラインで検出可能な中和抗体を欠いていた。以上の結果から、COVID-19ワクチンの接種は、以前に感染した若年成人におけるパンデミックを抑制するために必要である可能性が示唆された・・・SARS-CoV-2ワクチンの大量接種プログラムが開始され、以前に感染した人の割合が増加していることから、自然感染後の再感染のリスクは、パンデミックのモデル化、集団免疫の推定、ワクチン接種戦略の指針となる重要な問題である。また、若年成人の多くは無症状で感染し、感染が知られていない状態で血清陽性となるため、より脆弱な集団への感染源となる可能性がある。この年齢層の既感染者にワクチンを接種する必要性を判断するためには、血清陽性によってもたらされるSARS-CoV-2感染に対する保護を評価することが重要である。血清陽性の若年成人は、血清陰性者と比較して後続感染のリスクが約 5 分の 1 であった。初感染で誘導された抗体は大部分を保護するが、SARS-CoV-2の効果的な中和活性やその後の感染に対する免疫力を保証するものではない。これらの知見は、集団予防接種戦略の最適化に関連する可能性がある。

https://www.newswise.com/coronavirus/new-study-finds-reinfection-by-sars-cov-2-in-healthy-young-adults-is-common

SARS-CoV-2 seropositivity and subsequent infection risk in healthy young adults: a prospective cohort study

Andrew G. Letizia, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250535

medRxiv

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250535v1

This article is a preprint and has not been certified by peer review [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.

背景血清陽性の若年成人における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のその後の感染リスクをプロスペクティブに検討した。

方法研究対象者は、18~20 歳の海兵隊新兵 3,249 名であった。海兵隊管理下の2週間の検疫所に到着した参加者は、ベースラインでSARS-CoV-2 IgGの血清陽性があるかどうかを評価され、receptor binding domain and full-length spike proteinの酵素免疫吸着法(ELISA)で1:150以上の希釈度と定義された。SARS-CoV-2 感染は、隔離の開始時、中間時、終了時に PCR で評価した。検疫中に PCR 陽性者を含む適切な除外を行った後、検疫を離れて基礎訓練に入った参加者に対して、血清陽性群と血清陰性群の両方で隔週 3 回の PCR 検査を実施し、その後感染した血清陽性者と血清陽性者の中から選ばれた感染していない参加者のベースライン中和抗体価を測定した。

所見血清陽性者189人のうち、19人(10.1%)が6週間の追跡期間中にSARS-CoV-2のPCR検査で少なくとも1回の陽性を示した(1人年あたり1.1例)。一方、血清陰性者2,247人のうち1,079人(48.0%)が陽性であった(1人年あたり6.2例)。発生率比は 0.18(95%CI 0.11~0.28、p<0.00001)であった。

血清陽性の参加者では、感染はベースラインの full-length spike protein IgG値の低下と関連していた(p<0.0001)。血清陰性者と比較して、血清陽性者はウイルス負荷(ORF1ab gene、p<0.005)が約10倍低く、PCR陽性期間が短く(p=0.18)、無症状の感染が多い傾向にあった(p=0.13)。

血清陽性者では,6週間の観察期間中に,ベースラインの中和力価が非感染者54人中45人(83.3%),感染者19人中6人(31.6%)で検出された(ID50差p<0.0001).

解釈血清陽性の若年成人は、血清陰性者と比較して、その後の感染リスクが約5分の1であった。初感染時に誘導された抗体は大部分を保護するが,SARS-CoV-2の効果的な中和活性や,その後の感染に対する免疫力を保証するものではない。これらの知見は、集団予防接種戦略の最適化に関連している可能性がある。

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2021年2月2日火曜日

慢性咳嗽：気道上皮感覚神経密度が増加する

慢性咳嗽患者における神経密度の増加という示唆に富む所見は、慢性咳嗽の病態生理に関する知識を加え、気道神経の変化が重要である可能性があることを示す証拠となった

2021年2月1日月曜日

Covid-19：サイトカインストーム症候群　narrative review

Covid-19：なんでんかんでん”サイトカインストーム”と叫ぶ宗教に嵌まる方々への批判 | 内科開業医のお勉強日記 (kaigyoi.blogspot.com)

Cytokine storm has no definition. ：“サイトカインストーム”には定義がない
サイトカインストームという用語は、一般のARDSとは異なるCOVID-19 ARDSにおいて誤解を招く可能性がある

同じJAMA internal medicine誌なのだが、narrative review掲載させやがった

"spleen atrophy and lymph node atrophy"という他の"cytokine syndrome"に見られない特徴を説明しているくせに、上記２つの疑念に対応せずにレビューを掲載

治療としては糖質コルチコステロイド、blood purification therapy, Bio製剤(IL-1抑制、IL-6抑制、JAK抑制、chloroquineとhydoroxychloroqiune）について触れている

長寿阻害遺伝要素：２型糖尿病、高血圧（収縮期・拡張期）、BMI、LDL、喫煙　vs 長寿促進遺伝要素：HDL、教育

長寿阻害遺伝要素：２型糖尿病、高血圧（収縮期・拡張期）、BMI、LDL、喫煙

長寿促進遺伝要素：HDL、教育

短命遺伝に生まれた場合は必死で上記リスク要素を改善せねばならぬ！

APPAC II；合併症のない急性虫垂炎への抗生剤投与の対虫垂切除非劣性再確認するも、最適レジメン不明

covid-19流行下にとって重要な研究結果ともなるのかもしれない。

合併症のない急性虫垂炎を管理するために抗生剤は、虫垂切除術の効果的かつ安全な代替手段であることを再確認したが、最適な抗生物質レジメンは不明

抗生物質療法は、コンピューター断層撮影（CT）で確認された、短期および長期のフォローアップでの合併症のない急性虫垂炎の患者にとって、虫垂切除術に代わる安全で効率的、実行可能、かつ費用効果の高い方法

The World Society of Emergency Surgery 2020 guideline では、“虫垂炎を伴わない合併症のない急性虫垂炎の手術の安全な代替手段として抗生物質について議論することを推奨”している (high quality of evidence; strong recommendation)。

COVID-19流行下、これは American College of Surgeons (COVID-19 Guideline for Triage of Emergency General Surgery Patientsでも認識されている

先行したAPPAC試験では、5年間の追跡調査で、最初に合併症のない急性虫垂炎を呈した256人の患者の61％が抗生物質による治療に成功し、最終的に再発性虫垂炎を発症した患者は、虫垂切除の遅延に関連する有害な結果はなかった

無作為化臨床多施設共同 Appendicitis Acuta II（APPAC II）試験は、CTで確認された合併症を伴わない急性虫垂炎の管理において、経口抗生物質単剤療法と同種の抗生物質の静脈内投与後に経口抗生物質を併用する方法を比較することを目的としている。

虫垂炎の非手術療法は現在、いくつかの臨床試験の結果に基づいて確立されていることから、本試験の主な目的は、(1)急性虫垂炎を管理するための経口抗生物質単独療法の能力と、(2)経口抗生物質の非劣性を静脈内抗生物質に続いて経口抗生物質を併用した場合と比較して実証することであった。

合併症のない急性付属器炎の治療のための経口モキシフロキサシン対静脈内エルタペネムプラス経口レボフロキサシンの効果APPACIIランダム化臨床試験

Effect of Oral Moxifloxacin vs Intravenous Ertapenem Plus Oral Levofloxacin for Treatment of Uncomplicated Acute AppendicitisThe APPAC II Randomized Clinical Trial
Suvi Sippola, et al.
JAMA. 2021;325(4):353-362. doi:10.1001/jama.2020.23525
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775227

目的:

コンピューター断層撮影で確認された合併症のない急性虫垂炎の管理において、経口抗生物質を静脈内抗生物質とその後の経口抗生物質の併用と比較すること。

設計、設定、および参加者

虫垂炎アクタ(APPAC)II多施設、非盲検、非劣性ランダム化臨床試験が、2017年4月から2018年11月までフィンランドの9つの病院で実施されました。コンピューター断層撮影で確認された合併症のない急性虫垂炎の18歳から60歳の合計599人の患者が試験に登録されました。フォローアップの最終日は2019年11月29日でした。

介入

経口単剤療法を受けるようにランダム化された患者(n = 295)は、7日間経口モキシフロキサシン(400mg /日)を受けました。抗生物質の静脈内投与に続いて経口抗生物質(n = 288)を投与するように無作為化された患者は、エルタペネム(1 g / d)を2日間静脈内投与され、続いてレボフロキサシン(500 mg / d)とメトロニダゾール(500 mgを3回/ d)を5日間投与されました。。

主な結果と対策

主なエンドポイントは、両方のグループの治療の成功(65%以上)であり、1年間のフォローアップ中に手術なしで退院し、虫垂炎が再発しなかったこと、および経口抗生物質のみが静脈内投与に劣っていないかどうかを判断することでした。経口抗生物質、差は6%のマージン。

結果

ランダム化された599人の患者(平均[SD]年齢、36 [12]歳; 263 [44%]女性)のうち、581人(99.7%)が1年間の追跡調査に利用できた。 1年後の治療成功率は、経口抗生物質で治療された患者で70.2%(片側95%CI、65.8%から∞)、静脈内で治療された患者で73.8%(片側95%CI、69.5%から∞)でした。続いて経口抗生物質。差は-3.6%([片側95%CI、-9.7%から∞];非劣性の場合はP = .26)であり、信頼限界は非劣性マージンを超えていました。

結論と関連性

合併症のない急性虫垂炎の成人では、7日間の経口モキシフロキサシンによる治療と2日間の静脈内エルタペネムとそれに続く5日間のレボフロキサシンおよびメトロニダゾールによる治療は、両方のグループで65%を超える治療成功率をもたらしましたが、静脈内抗生物質とそれに続く経口抗生物質と比較した経口抗生物質の治療成功について非劣性を示すことはできませんでした

Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03236961; EudraCT Identifier: 2015-003633-10

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2021年2月26日金曜日

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2021年2月10日水曜日

2021年2月9日火曜日

2021年2月8日月曜日

25-ヒドロキシコレステロールが関連しているらしい。

2021年2月6日土曜日

2021年2月5日金曜日

2021年2月3日水曜日

Screening for Asymptomatic Carotid Artery StenosisUS Preventive Services Task Force Recommendation Statement

2021年2月2日火曜日

2021年2月1日月曜日