過敏性腸症候群の一部:ヒスタミンsuper-producer bacteriaの関与

 

マクマスター大学とクイーンズ大学の研究者らは、過敏性腸症候群（IBS）患者の一部に痛みの再燃を引き起こすヒスタミンの "super-producer" 腸内細菌を発見した。

Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE VOL. 14, NO. 655

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj1895

腹痛における細菌性ヒスタミンの役割

腸内細菌は、慢性疼痛疾患の発症に関与していると考えられているが、その基礎的なメカニズムは依然として不明である。今回、De Palmaらは、神経免疫調節因子として知られるヒスタミンが腸内細菌によって産生され、過敏性腸症候群（IBS）モデルマウスの腹痛を誘発することを明らかにした。細菌性ヒスタミンは、ヒスタミン4受容体の活性化を通じて、肥満細胞を大腸に引き寄せることで作用する。著者らは、多くのIBS患者の腸内細菌叢に存在するKlebsiella aerogenesが、ヒスタミンの主な産生菌であることを突き止めた。これらの結果は、細菌性ヒスタミンが慢性腹痛の治療ターゲットとなる可能性を示唆している。

要旨

過敏性腸症候群（IBS）を含む慢性疼痛疾患は、腸内細菌叢の関与が指摘されているが、その具体的な病態生理は未だ不明である。IBS患者において発酵性糖質の摂取量を減少させると腹痛が改善し、これに伴って腸内細菌叢が変化し、尿中ヒスタミン濃度が低下することを明らかにした。ここでは、IBS患者の糞便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスを用いて、内臓知覚過敏における腸内細菌と神経活性メディエーターであるヒスタミンの役割について検討した。  

尿中ヒスタミンが高値及び非低値IBS患者の糞便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスは、内臓知覚過敏とマスト細胞の活性化を起こした。 

これらのマウスに発酵性糖質を減らした餌を与えたところ、内臓過敏症と大腸のマスト細胞集積の減少が見られた。尿中ヒスタミンが高値及び非低値IBS患者の糞便微生物叢は、in vitroで大量のヒスタミンを産生することが観察された。 

このヒスタミンの主要産生菌として，ヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子変異体を保有するKlebsiella aerogenesを同定した。この細菌株は、IBS患者の3つの独立したコホートの糞便微生物叢において、健常者と比較して非常に豊富であった。 

ヒスタミン4受容体をin vivoで薬理学的に遮断すると、内臓知覚過敏が抑制され、ヒスタミン高産生IBS便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスの結腸における肥満細胞の集積が減少した。これらの結果は、細菌性ヒスタミンを標的とした治療戦略が、慢性腹痛を伴うIBS患者のサブセットにおける内臓知覚過敏の治療に役立つ可能性を示唆している。

うつ病：セロトニン関連病態の説明根拠は乏しい・・・

うつ病は脳内物質特にセロトニン(5-hydroxytryptamine or 5-HT)の異常に基づく病態でありという考えは影響力があり抗うつ薬の正当化の根拠となっている。1990年代SSRIの出現によりさらに今考えは強固となった。一般市民までもうつ病は「化学物質の不均衡 ‘chemical imbalance’」と信じられ、医師たちも賛同するものが多く、メディアでも当然のごとく取り扱われている。一方で、抗うつ薬の効果はプラシーボ増強効果やemotionのrestrictやbluntに基づくものという考えもある。

うつ病のセロトニン理論が非常に大きな影響力を持っているにもかかわらず、関連する証拠を統合した包括的なレビューはまだない。大うつ病性障害のプロスペクティブバイオマーカーを検討した同様のレビュー のモデルに従って、関連する研究の主要分野の「包括的」レビューを実施

amph-vaccineによる経鼻ワクチンの可能性

 なんか知らんけど、まともな経鼻ワクチンできそうな・・・お話

Intranasal vaccination with lipid-conjugated immunogens promotes antigen transmucosal uptake to drive mucosal and systemic immunity. 

Hartwell, L. B., Melo, M. B., Xiao, P., et al. (2022) 

Science Translational Medicine 14(654). doi:10.1126/scitranslmed.abn1413.

https://www.news-medical.net/news/20220726/Nasal-spray-highly-effective-against-HIV-and-SARS-CoV-2-in-animal-models.aspx

臨床研究により、粘膜IgAが主に上部および下部呼吸器粘膜細胞に感染するSARS-CoV-2に対して大きな防御力を持つという強い証拠が得られている。 従来の非経口的な免疫では、十分な粘膜免疫を引き起こすことができない。一方、粘膜にワクチンを接種すると、粘膜関連リンパ組織（MALT）に免疫反応が起こり、様々なウイルスから個体を保護することができる。特に、粘膜TおよびBリンパ球のプライミングは、腸関連リンパ組織（GALT）や鼻関連リンパ組織（NALT）といったMALT誘導部位で行われる。 粘膜ワクチンに関する重要な課題の一つは、粘膜バリアーを越えてワクチン成分を送達することである。粘膜免疫部位におけるワクチンの取り込み制限は、粘膜繊毛クリアランスの上昇、粘膜表面での酸性条件やタンパク質分解酵素による分解による急速な抗原損失、さらに上皮単層がタイトジャンクションでワクチンを取り込むことができないなど多くの要因で生じる。 これまでの研究で、ペプチドやToll様受容体アゴニストアジュバントを両親媒性のアルブミン結合脂質に結合させることにより、ワクチン成分の薬物動態的挙動に重要な変化を与えることができることが示されている（amph-vaccine)。この戦略の重要な利点の一つは、高濃度の抗原がNALTに到達する可能性が高いということである。さらに、この方法では、両親媒性免疫原を膜に繋ぎ止めて、NALTや鼻の部位での抗原の利用可能性を高め、その後、局所的な免疫プライミングを可能にすることができる可能性がある。また、このワクチン接種法は、局所的に併用される粘膜アジュバントの作用部位から抗原の全身への拡散を効率的に回避することができる。これらのメカニズムを組み合わせることで、強固な粘膜および全身性免疫を獲得することができる可能性がある。本研究では、小動物および大動物モデルにおいて、鼻腔内ワクチン接種によって引き起こされる全身および粘膜免疫反応に対するタンパク質抗原の修飾の効果を評価した。タンパク質抗原は、両親媒性のポリエチレングリコール（PEG）-脂質のテールを用いて修飾された。マウスおよび非ヒト霊長類に、臨床応用可能なサブユニットタンパク質免疫原とサポニンなどのアジュバントを用いてワクチン接種を行った。初期の局所反応は、T細胞のプライミング、抗原の取り込み、胚中心（GC）の誘導を分析することによって決定された。その後の免疫応答は、血漿細胞、血清および粘膜抗体を用いて評価された。また、蛍光標識タンパク質を免疫原として、鼻腔内ワクチン接種による全身および粘膜の免疫反応に関連する基礎的な機序を評価した。

結果

アンファータンパク質免疫原は、未修飾の抗原や遊離タンパク質と比較して、鼻粘膜への持続性と取り込みの程度が高く、NALTにおける濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）およびGC反応の上昇を促進させることがわかった。HIV Env gp120またはSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）タンパク質の鼻腔内免疫により、中和抗体の産生が誘発された。アンフ蛋白質免疫原は、未修飾蛋白質と比較して、マウスの血清、遠位泌尿生殖器粘膜、上部および下部呼吸器粘膜に100倍から1000倍の抗原特異的IgGおよびIgA力価を誘導した。さらに、amph-RBDのワクチン接種により、マウスのSARS-CoV-2に対する中和抗体価を上昇させることができた。また、気管支肺胞洗浄液、血清、鼻腔洗浄液にも高い抗体価が認められた。amph-proteinを経鼻免疫したアカゲザルでも同様に、抗原特異的IgGおよびIgA応答が血清および鼻粘膜で、非修飾タンパク質と比較して約10倍高い濃度で観察された。このように、amph-proteinの鼻腔内免疫では、非ヒト霊長類において全身および鼻腔内の高濃度のIgGおよびIgA反応を惹起することが可能であることが示された。しかし、amph-protein免疫化マウスとは異なり、非ヒト霊長類モデルでは膣や直腸の遠位粘膜応答が見られなかった。これは、アジュバントを適切に利用することで防ぐことができる。amph-protein免疫原は、未修飾の抗原や遊離タンパク質と比較して、鼻粘膜への持続性と取り込みの程度が高く、NALTにおける濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）およびGC反応の上昇を促進させることがわかった。HIV Env gp120またはSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）タンパク質の鼻腔内免疫により、中和抗体の産生が誘発された。アンフ蛋白質免疫原は、未修飾蛋白質と比較して、マウスの血清、遠位泌尿生殖器粘膜、上部および下部呼吸器粘膜に100倍から1000倍の抗原特異的IgGおよびIgA力価を誘導した。さらに、amph-RBDのワクチン接種により、マウスのSARS-CoV-2に対する中和抗体価を上昇させることができた。また、気管支肺胞洗浄液、血清、鼻腔洗浄液にも高い抗体価が認められた。amph-proteinを経鼻免疫したアカゲザルでも同様に、抗原特異的IgGおよびIgA応答が血清および鼻粘膜で、非修飾タンパク質と比較して約10倍高い濃度で観察された。このように、amph-proteinの鼻腔内免疫では、非ヒト霊長類において全身および鼻腔内の高濃度のIgGおよびIgA反応を惹起することが可能であることが示された。しかし、amph-protein免疫化マウスとは異なり、非ヒト霊長類モデルでは膣や直腸の遠位粘膜応答が見られなかった。これは、アジュバントを適切に利用することで防ぐことができる。

結論

本研究の限界の一つは、動物モデルとヒトの間に存在する免疫学的差異である。しかし、本研究の結果は、HIVやSARS-CoV-2による感染症を含む多くの感染症に対する粘膜免疫反応を引き起こすために、アンプロパティン・ワクチンの経鼻投与が可能なアプローチであることを強く示唆している。

p16発現:特発性肺線維症の現行最良モニタリング?

特発性肺線維症の現行最優秀治療モニタリングはp16発現組織ということで良いのかな？

で、画像診断はやくだたないと・・・現実の臨床と一部合致しているのかもしれない

Digital quantification of p16-positive foci in fibrotic interstitial lung disease is associated with a phenotype of idiopathic pulmonary fibrosis with reduced survival

Jonathan Keow, et al.

Respiratory Research volume 23, Article number: 147 (2022) Cite this article 

https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-022-02067-w

背景

特発性肺線維症（IPF）は、p16やp21などのサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の発現増加と、それに続く細胞周期停止、細胞老化、線維化促進遺伝子発現の誘導と関連している。p16の発現とIPFまたは他の線維性間質性肺疾患（ILDs）の診断、X線像パターン、老化病巣特異的遺伝子発現、抗線維化療法反応、lung transplant (LTx)-free survivalとの関連を探った。

研究方法

外科的肺生検により線維化性ILD86例を同定した。p16の免疫組織化学的検査は、線維化が最も進行している切片に対して行った。p16陽性巣（p16陽性上皮を覆うp16陽性線維芽細胞のゆるい集まり）は、デジタルスライドで同定し定量化した。症例はp16-low（100mm2あたり2.1個以下）またはp16-high（100mm2あたり2.1個以上）としてスコア化された。選択された症例について、老化巣、線維化領域、正常領域を含む24の領域が、デジタル空間プロファイリング（DSP）を用いたin situ RNA発現解析により特徴づけられた。

結果

p16陽性病巣の存在はIPFの診断に特異的であり、50％の症例があらゆるレベルのp16を発現し、26％がp16-highであった。X線像のパターンとp16発現の間に関連はなかった。しかし、p16陽性病巣内ではcyclin-dependent kinase inhibitor、コラーゲン、マトリックスリモデリング遺伝子の発現が増加し、p16高発現例ではlung transplant (LTx)-free survivalが短いことがわかった。一方、抗線維化療法は有意にprotectiveであった。DSPは、線維芽細胞病巣が、正常な外見や線維化領域とも明らかに異なる転写の特徴を示すことを示した。

結論

p16陽性線維芽細胞病巣の標準化された定量化の臨床応用の可能性を証明した。この方法は、老化関連およびマトリックスリモデリング遺伝子発現の病巣特異的アップレギュレーションと関連するIPF表現型を同定する。これらの患者は lung transplant (LTx)-free survivalが短くなる一方で、抗線維化療法に対する良好な反応が観察された。

カフなし動脈血圧モニタリング:電子入れ墨

 ひと月前、日本語ニュースになっていた

「血圧」は呼吸や脈拍、体温と並ぶ生命活動の重要な指標であり、血圧の測定はさまざまな健康上のリスクを知る上で重要です。しかし、いくら血圧測定が重要とはいえ、健康診断などで使われる腕に巻くタイプの血圧計を持ち歩き、こまめに血圧測定を行うことはできません。そこでテキサス大学オースティン校の研究チームは、皮膚に貼り付けて継続的に血圧測定ができる「電子タトゥー」を開発しました。

皮膚に貼り付ける「電子タトゥー」で血圧を継続的に測定する技術が開発される - ライブドアニュース (livedoor.com) 

Continuous cuffless monitoring of arterial blood pressure via graphene bioimpedance tattoos

Dmitry Kireev,et al.

Nature nanotechnology, 

https://www.nature.com/articles/s41565-022-01145-w.epdf

非臨床（外来）環境における動脈圧（BP）の継続的なモニタリングは、心血管疾患を含む多くの健康状態を理解するために不可欠である。医療診断における重要性に加え、外来血圧モニタリングプラットフォームは、個人の行動、日々の習慣やライフスタイルと疾患の相関を進め、根本原因の分析、予後や疾患の予防を可能にする可能性があります。従来の外来血圧計も存在するが、使い勝手が悪く、かさばり、邪魔になる。本発表では、電気的生体インピーダンスに基づき、原子レベルで薄く、自己接着性があり、軽量で邪魔にならないGraphene bioimpedance tattooを人間の生体電子インターフェースとして活用したウェアラブル連続血圧モニタリングプラットフォームを紹介。

このGraphene bioimpedance tattooは、動脈血圧を300分以上モニターするために使用されており、これはこれまでの研究の10倍の時間である。血圧は連続的かつ非侵襲的に記録され、精度は拡張期血圧で0.2 ± 4.5 mm Hg、収縮期血圧で0.2 ± 5.8 mm Hgと、グレードA分類に相当する性能を有している。

Graphene bioimpedance tattooの信頼性の高いZ-BP測定を可能にするため、3組のGETを上腕動脈から分岐する橈骨動脈と尺骨動脈上の手首に設置した（図1b）。外側のGETは10kHzの交流電流（a.c. 0.2-1 mA）を組織内に注入し、内側の組はそれに対応した生体電位の変化を記録するのに使用された。特注の回路基板（XL-board；方法および補足説明3参照）を用いて周波数依存の生体Z分光を行い（補足図2）、電流注入周波数と振幅を意図的に選択して、1/fノイズ（fは周波数）の影響を軽減し、人体への電流注入の安全基準を遵守した（補足図3）36．高周波の非侵襲性信号（安全基準では10kHzで1mAと高い36；補足説明8）は、その経路上で最もインピーダンスが低い経路に沿って組織の深部まで浸透した37。血管内の豊富なイオン溶液は、周囲の脂肪や筋肉細胞よりも優れた導電体として機能するため、動脈は注入された交流信号の最も低い抵抗の経路となります（図1a-c）。Bio-Z法38は、電子材料の従来の4探針抵抗測定（すなわち、ケルビンプローブ）に類似している39。接触インピーダンス（皮膚電極、ZS-E ≒ 1-10 kΩ）と組織インピーダンス（Ztissue ≒ 10-50 Ω）を、目的の動脈生体インピーダンス（Zartery ≒ 1Ω、図1e）から分離し、後者の2つだけを検出電極で検出することが可能である。取得した信号はバンドパスフィルターをかけ、復調した（補足図4および方法）。生体インピーダンスの変動部分（ΔZartery（t）＜50 mΩ）は、脈圧波による血管内の血液量の起伏を表している。低ノイズのマルチチャンネルセンシングハードウェア（Methods）により、生体インピーダンスを1mΩの精度で検出することができた。さらに、生体インピーダンスの速い脈動変化に着目することで、参加者の日々の食事や水の摂取による組織や血液組成のゆっくりとした変化を無視することができた（補足図5）。高周波数センシング（10kHz）により、筋電図（EMG、補足図4）のような表面電位の望ましくない影響を回避することができた。

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Nature誌からみる憲法９条主義とclosed science・・・仕向けた学術会議の皆さん

 Nature誌が日本の参議院低投票率と国民の危機感のなさを警告していると思いきや、逆の主張を雑誌に展開している

科学者たちは、連立与党の地滑り的な勝利が、軍事目的に適用されかねない科学への投資を継続することを意味するのではないかと懸念している。

What Japan’s election means for controversial defence research

Scientists are concerned that the ruling coalition’s landslide victory will mean continued investment in science that could be applied for military purposes.

https://www.nature.com/articles/d41586-022-02017-y

例の”日本学術会議”の宣言の問題(Japanese scientists call for boycott of military research | Nature)を代表とする左翼コミュニティの妨害による日本の科学技術発展の妨害にも言及しながら、冒頭の主張って・・・

結果、”closed scienceとなっている日本の学術の現状”を認めてんじゃねぇかよ

COVID-19ワクチン４回目の意義：IgA・IgG抗体組み合わせが感染防御的に働き、症候性感染リスクを34％減少

mRNAベースのCOVID-19ワクチンの3回および4回投与レジメンの、SARS-CoV-2感染リスク低減効果を評価

Correlates of protection for booster doses of the BNT162b2 vaccine. 

Hertz, T., Levy, S., Ostrovsky, D., et al. (2022). 

medRxiv. doi:10.1101/2022.07.16.22277626. 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.16.22277626v1

背景

2022年7月20日現在、SARS-CoV-2は世界中で5億6600万人以上に感染し、約640万人の死亡を引き起こした。COVID-19関連の死亡率および罹患率を減少させる世界的なワクチン接種キャンペーンの成功にもかかわらず、新たなウイルス亜種とワクチン効果の低下が新たな感染の波を永続させている。

 vaccine breakthrough caseの急増を考慮し、多くの公衆衛生機関は一般住民へのワクチン追加投与を承認しています。これらの取り組みは、3回目のワクチン投与が強固な中和抗体反応の誘導に非常に有効であること、また、COVID-19の重症化や入院のリスクを低減することを示す証拠が増えてきたことに裏付けられている。

イスラエルでは、SARS-CoV-2デルタ変種の拡大を抑制するため、2021年8月にファイザー／バイオテック社のmRNAベースCOVID-19ワクチンの3回目の投与が初めて導入された。その後すぐに、国中で急激に増加しているオミクロン症例に対抗するために、2022年1月に4回目のワクチン投与が導入された。4回目のCOVID-19ワクチン用量は、免疫不全患者、医療従事者、60歳以上の高齢者に優先的に投与されることになっている。

本調査について

今回の研究では、イスラエル国内の4つの医療機関から608名の医療従事者が登録されました。登録された全参加者のうち、365人が3回、243人が4回のワクチン接種を受けた。

90日間の追跡期間中、登録時および登録後30日目と90日目に、SARS-CoV-2感染の発生と、ワクチンによる抗体反応を測定しました。平均追跡日数は、4回投与群が76日、3回投与群が75日であった。

複数のSARS-CoV-2抗原を標的とする免疫グロブリンG（IgG）特異抗体とIgA特異抗体が、参加者から採取した血液サンプルを用いて測定された。

研究結果

90日間の追跡期間中に、3回投与群では約45％、4回投与群では約30％の被験者がSARS-CoV-2感染症を発症した。

登録後30日目に、4回接種群では登録時と比較して、SARS-CoV-2のオリジナル株に対するIgG抗体およびIgA抗体の両方が有意に高い力価を示した。さらに，SARS-CoV-2亜種に対するIgA抗体も4回接種者で有意に高値を示した．

3回接種者では，登録後30日目に野生型SARS-CoV-2株に対するIgG力価の低下，SARS-CoV-2亜種に対するIgAおよびIgG力価の低下が観察された．

4回接種者では，登録後30日目に野生型株，Delta株，Omicron株に対する中和抗体価の有意な上昇が認められた．

SARS-CoV-2感染者では，ワクチンの接種回数に関係なく，接種後30日目に抗体価の有意な上昇が認められた．しかし、4回のワクチン接種を受けた参加者では、症候性感染のリスクが約37％減少したことが観察された。

SARS-CoV-2野生株およびその変異株に対するベースラインのIgA反応は，4回接種被験者の30日目の感染リスクと最も高い相関を示した．一方，スパイク受容体結合ドメイン（RBD）に変異を有する変異型に対するベースラインIgG反応は，3回接種者において，全追跡期間を通じて感染リスクと有意な相関を示した．

3回目のワクチン接種後の抗体価が低い被験者と高い被験者を比較したところ、抗体価が低い被験者では高い被験者に比べて有意に高い感染症発生数が観察されました。

4回目のワクチン接種により，SARS-CoV-2に対する結合抗体および中和抗体が得られた．

 

 

非感染者の反応は、登録時（0日目）と30日目に複数の血清学的アッセイを用いて分析された（A）武漢株とSARS-COV-2の変種からの抗原に対するIgGとIgAの大きさ。武漢ワクチン株および懸念される他の複数の変種のRBD、S1、スパイクタンパク質をスポットした抗原マイクロアレイが、登録後0日目と30日目の反応の大きさを測定するために使用された。(B）Wuhan 抗原（緑）、懸念される変異体（赤）および RBD 変異体（青）に対する登録時（ピンク）および 30 日目（緑）の抗体価を描いたスパイダープロット。3 回または 4 回の投与を受けた個体では、各抗原に対する平均正規化された大きさがプロットされている。(C) 74人のサブセットのIgGおよびIgA抗RBD ELISA結合価 (D) パネルCの同じ個体のライブウイルス中和EC50価 (E) 4回の投与を受けた非感染者の疑似ウイルス中和価 (n=30, 青). (F) ファイザー社製ワクチンの3回接種（n=365）と4回接種（n=243）を受けた参加者におけるSARS-CoV-2感染の累積発生率。4回のワクチン投与は、3回の投与と比較して、30日目（HR=0.55、p=0.002）およびすべての中間追跡期間（HR=0.63、p=0.003）において感染率を有意に減少させることが示された。* p < 0.05; ** p < 0.001; *** p < 0.0001; **** p < 0.00001.

研究の意義

COVID-19ワクチンを3回および4回接種した後、IgAおよびIgG抗体レベルの組み合わせが、症候性SARS-CoV-2感染に対する防御に関与していることが判明した。特に、4回目のワクチン投与は、症候性感染のリスクを37%減少させることが判明した。

また、今回の研究では、3回目のワクチン接種後の抗体反応が低い人は、4回目のワクチン接種を受けても、有症状感染のリスクが高くなることが明らかになった

*重要なお知らせ

medRxivは、査読を経ない予備的な科学的報告を掲載しているため、決定的なものとみなされたり、臨床診療/健康関連行動の指針となったり、確立された情報として扱われるものではありません。

女性の声のピッチが高ければ、 ”より魅力的、より女性的、より健康的、より若いと評価され・・・

性別主義を問題にしている方々から批判ありそうなオーストラリアからの報告

日本からだとフルボッコにされるかも

女性の声のピッチが高ければ、 ”より魅力的、より女性的、より健康的、より若いと評価される”とのこと

（あの方々が）こわいから、余計なコメントしたくないけど、「マスク装着社会において・・・」

The Effects of Pitch Manipulation on Male Ratings of Female Speakers and Their Voices

Christina Krumpholz, et al.

Front. Psychol., 07 July 2022 

https://doi.org/10.3389/fpsyg.2022.911854

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyg.2022.911854/full

声と顔の手がかりは通常、自然環境において共存しており、声と顔の多感覚処理はそれらの同期提示に依存している。心理学的研究では、魅力に関する様々な顔や声の手がかり、また性的二型、健康、年齢に関する判断について検討されてきた。しかし、生態学的に妥当な動的刺激を用いた自然主義的条件下での魅力判断における声と顔の手がかりの相互作用について検討した研究はほとんどない。本研究では、女性がフルセンテンスを話す短いビデオまたはオーディオトラックを用い、声の高さの操作によって、顔の魅力と関連する評価に対する声の高さのクロスモーダルな相互作用を検討した。男性参加者は、音声と映像が同期した録音物または音声のみを用いて、オリジナルまたは修正された音声ピッチで、魅力、女性らしさ、年齢、健康状態を評価する必要があった。音声ピッチを上げた音声刺激は、より魅力的、より女性的、より健康的、より若いと評価されることが予想された。聴覚的判断が顔の属性判断にクロスモードの影響を与えるのであれば、音声ピッチの操作は視聴覚刺激物の評価にも影響を与えることが予想された。被験者内デザインで、男性106名を対象に2回の実験を行った。その結果、音声ピッチを上げた音声記録は、より女性的で若々しく感じられるが、より魅力的で健康的とは感じられないことがわかった。また、ビデオ録画と組み合わせた場合、声の高さは顔の年齢を下げるが、魅力、女性らしさ、健康状態の知覚には有意な影響を与えなかった。この結果は、声の高さの操作は、女性らしさや年齢の判断に大きな影響を与えるが、声や顔の魅力には影響を与えないことを示唆している。

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years of life lost (YLL):多種評価すべきとの仰せ

 生存曲線などのtime-to-event分析はあくまで相対的なもの

絶対的差が無視されたりする可能性や相対的な評価で過大評価もあり得る

、様々な指標（相対的および絶対的）を提示することで、公衆衛生との関連性という点でより広い視野で評価する必要がある

・・・ということで”years of life lost (YLL)': https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/159、日本語訳はググったところ固定してないようだが・・・

遺失生命年数だろうか？

本文中にそれぞれYLL手法のソフトウェア紹介がなされている

Estimates of years of life lost depended on the method used: tutorial and comparative investigation

Yogini V. Chudasama, et al.

Open AccessPublished:June 23, 2022D

OI:https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2022.06.012

REVIEW ARTICLE| VOLUME 150, P42-50, OCTOBER 01, 2022

https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(22)00163-9/fulltext

【目的】このレビューは、years of life lost (YLL)を推定するための主要な方法を要約し、その違いと現在のソフトウェアでの実装方法を強調し、実際の例でそれらを適用することを目的としています。

【研究デザインと設定】一般的なYLL手法である、（1）Years of potential life lost ：潜在的損失年数（YPLL）、（2）Global Burden of Disease (GBD) ：世界疾病負担（GBD）アプローチ、（3）生命表、（4）ポアソン回帰、（5） Flexible parametric Royston-Parmar regressionを検討。UK Biobankのデータを使用し、多疾病を例とした。

【結果】YPLL法とGBD法では、解析手順により、各グループ（多疾病患者あり、なし）の平均YLLとその差しか定量化できない。逆に、他の方法では、各グループ内の余命とYLLの両方を推定することができる。65歳時点において、生命表法、ポアソン回帰法、ロイストン・パーマー回帰法では、多疾病の有無によるYLLはそれぞれ1.8年、1.2年、2.7年となり、YPLLとGBD法では-0.73年と-0.05年であった。

【結論】YLL を推定するための様々な手法を選択する際、研究者は研究の目的、利用可能なデータの種類、モデルの柔軟性を考慮する必要がある

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SARS-CoV-2は冷凍肉や魚の中で最大1ヶ月間生存可能

SARS-CoV-2は冷凍肉や魚の中で最大1ヶ月間生存可能があることを代替的なウィルスにて検証

武漢肺炎ウィルスの起源は有耶無耶だが当初の食品市場からの流出の可能性があり、改めて考慮されるべきなのは食品からの感染ルートなのかもしれない

運動単独より運動＋サウナ入浴が心肺機能／脂質代謝・血圧コントロールに良好な作用を示す

運動単独より運動＋サウナ入浴が心肺機能／脂質代謝・血圧コントロールに良好な作用を示す

The effects of regular sauna bathing in conjunction with exercise on cardiovascular function: A multi-arm randomized controlled trial

https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpregu.00076.2022

https://journals.physiology.org/doi/epdf/10.1152/ajpregu.00076.2022

定期的な運動とサウナ入浴は、それぞれ臨床集団において心血管系機能を改善することが示されている。しかし、一般集団における定期的な運動とサウナ入浴を併用した場合の心血管系適応に関する実験データは不足している。そこで、マルチアーム無作為化比較試験により、通常の運動とサウナ入浴の効果を比較した。

 

身体活動レベルが低く、従来のCVD危険因子を1つ以上持つ49±9歳の参加者（n＝47）を、ガイドラインに基づく定期的な運動と運動後15分のサウナ（EXS）、ガイドラインに基づく定期的な運動（EXE）、対照（CON）に8週間ランダムに割り付けた（1：1：1）。 

主要アウトカムは、血圧（BP）および心肺機能（CRF）であった。副次的アウトカムは、脂肪量、総コレステロール値、および動脈硬化であった。EXEはCONと比較して、CRF（+6.2ml/kg/min、95%CI、+4.2. to +8.3ml/kg/min）および脂肪量に大きな変化を示したが、BPには差がみられなかった。EXSは、EXEと比較して、CRFの大きな変化（+2.7 ml/kg/min；95%CI、+0.2. to +5.3 ml/kg/min）、収縮期血圧の低下（-8.0 mmHg；95%CI、-14.6 to -1.4 mmHg）および総コレステロール値の低値を示している。 

定期的な運動は、CVD危険因子を持つ座りがちな成人のCRFと身体組成を改善した。 

運動と組み合わせた場合、サウナ入浴はCRF、収縮期血圧、総コレステロール値に対して実質的な補足効果を実証した。 

サウナ入浴は、CRFを改善し、収縮期血圧を低下させるための運動を補完する価値あるライフスタイルツールである。今後の研究では、用量反応関係を確認するために、暴露の期間と頻度に焦点を当てる必要がある。

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米国流行中新生児・乳児感染拡大 Human Parechovirus (PeV)

HAN Archive - 00469 | Health Alert Network (HAN) (cdc.gov)

パレコウイルスとは何ですか?CDCが米国の乳児の間で感染拡大する感染について警告 (medicaldaily.com) 

当局は、パレコウイルス(PeV)と呼ばれる米国の赤ちゃんの間で感染拡大している感染症を警告しています、それは非常に幼い乳児に重篤な病気を引き起こす可能性があります。

疾病管理予防センター(CDC)は、5月以来、複数の州で「新生児と幼児」のPeVの報告を受けていると、当局は火曜日に発行したHealth Alert Network(HAN)健康勧告で述べた。

このアラートは、ウイルスが米国で「現在感染拡大している」ことを医師や保健部門に知らせることを目的としている、と当局は指摘した。そのため、医療従事者は、発熱、「敗血症様症候群」、または発作や髄膜炎などの神経学的状態などの症状を呈している乳児を診断する際にPeVを考慮することが奨励されています。

ロナンという名前で識別される新生児は、コネチカット州でPeVで死亡したと言われている、とWTNHは報じた。赤ん坊のロナンの両親によると、彼は生後わずか20日で「とても怒って」泣き出し、「たくさん」泣き出した。彼はまた、顔と胸に赤みがあり、すぐに発作を起こし始め、最終的には制御が困難になりました。彼は生後わずか34日で亡くなりました。

しかし、2022年の症例が「前のシーズン」の症例とどのように一致するかは「不明」のままです。これは、「現在、米国にはPeVに対する体系的な監視がない」とCDCは述べた。 

ヒトPeVは、エンテロウイルスと同じ科に属する「一般的な小児病原体」であり、多くの小児感染症を引き起こす。CDCによると、4つのPeV種のうち、PeV-Aのみがヒトに病気を引き起こすことが知られている。また、PeV-Aタイプの中で、PeV-A3は主に重篤な症例に関連しているものです。

「今日まで、CDCで検査およびタイプされたすべてのPeV陽性検体は、PeV-A3型でした」と当局は説明しました。

PeVは、感染した人の呼吸、唾液、または糞便との接触を介して伝染する可能性がある、とHealthDirectは指摘

Covid-19再感染でリスク２倍

 Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection

This is a preprint; it has not been peer reviewed by a journal.

Ziyad Al-Aly, Benjamin Bowe, Yan Xie

https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1749502/v1

SARS-CoV-2による最初の感染は、肺および肺外器官系における急性および急性後死および後遺症のリスク増加と関連している。しかし、再感染が最初の感染後に発生したリスクに加わるかどうかは明らかではない。 

米国退役軍人省の全国医療データベースを使用して、最初の感染(n = 257,427)、再感染(2つ以上の感染、n = 38,926)、および非感染対照群(n = 5,396,855)を持つ人々のコホートを構築し、全死因死亡率、入院、および事前に指定された一連のインシデント結果のリスクと6ヶ月の負担を推定。 

最初の感染を有する人々と比較して、再感染が肺およびいくつかの肺外器官系(心血管障害、凝固および血液学的障害、糖尿病、疲労、胃腸障害、腎臓障害、精神的健康障害、筋骨格障害、および神経学的障害)における全原因死亡率、入院、および有害な健康転帰のさらなるリスクに寄与することを示す。 

リスクは、ワクチン接種を受けていない人、1回の予防接種を受けた人、または2回目の感染の前に2回以上の予防接種を受けた人に明らか。 

リスクは急性期に最も顕著であったが、再感染の急性期以降も持続し、再感染後6ヶ月では依然としてほとんどが明らかであった。 

非感染対照と比較して、反復感染の累積リスクの評価は、感染数に応じて段階的にリスクおよび負担が増加することを示した。調査結果の星座は、再感染が再感染の急性期および急性期における全死因死亡率、入院、および健康への悪影響の自明でないリスクを追加することを示している。SARS-CoV-2による死亡や病気の全体的な負担を軽減するには、再感染予防のための戦略が必要。‎

 

新型コロナウィルス感染とインフルエンザの同時複合感染の場合・・・インフルエンザウィルスが新型コロナウィルス複製を阻害

SARS-CoV-2とA型インフルエンザウイルス（IAV）同時複合感染：IAVが新型コロナウィルス複製を阻害する

研究者たちは、インフルエンザAウイルスが肺でのSARS-CoV-2の複製を妨害し、研究結果によれば、インフルエンザAが治った後1週間以上たっても妨害し続けられることを発見した

The Host Response to Influenza A Virus Interferes with SARS-CoV-2 Replication during Coinfection, 

Journal of Virology (2022). 

More information: Kohei Oishi et al, 

DOI: 10.1128/jvi.00765-22

Journal information: Journal of Virology 

https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00765-22

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）とA型インフルエンザウイルス（IAV）は、パンデミックを引き起こす可能性のある、感染力の強い空気感染性病原体である。SARS-CoV-2はコロナウイルス科に属し、IAVはオルソミクソウイルス科に属するというように、これらのウイルスは別々のウイルス科に属していますが、どちらも人獣共通感染症の可能性を示し、ヒトと密接な関係を持つ動物種に大きなリザーバーが存在しています。この2つのウイルスは、ヒトの気道に感染する能力が類似しており、重大な罹患率と死亡率をもたらす併発症が報告されている。本研究では，SARS-CoV-2 USA-WA1/2020とインフルエンザH1N1 A/California/04/2009ウイルスの同時感染時の相互作用を検討した．In vivoのゴールデンハムスターモデルに加え、インターフェロンI/III型（IFN-I/-III）非応答性またはIFN-I/-III反応性の感受性細胞を用いてin vitroの競合試験を実施した。その結果、SARS-CoV-2感染は、感染のタイミングにかかわらず、in vivoでのIAVの生物学に干渉しないことがわかった。一方、SARS-CoV-2の複製は、IAVの感染後、著しく消失することが確認された。後者の表現型は、IFN-I/-IIIレベルの増加およびSARS-CoV-2複製の動態を妨害する免疫プライミングと相関している。これらのデータは、SARS-CoV-2とIAVの共循環は、疾患の重症化を招く可能性が低いことを示唆している。

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B型インフルエンザ・ユニバーサルワクチン登場？

インフルエンザB由来の構造的に安定したHA stalk antigenで二層構造タンパク質ナノ粒子の作製したものらしい

Layered protein nanoparticles containing influenza B HA stalk induced sustained cross-protection against viruses spanning both viral lineages

YufengSong,et al.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121664

Biomaterials　Volume 287, August 2022, 121664

インフルエンザの流行は、公衆衛生に大きな脅威を与えています。その中でもB型インフルエンザは、いくつかの深刻なインフルエンザの流行と重なっている。しかし、インフルエンザワクチンには抗原性の変化があるため、その効果は限定的である。本研究では、普遍的なB型インフルエンザワクチン候補として、B型インフルエンザから構造安定化されたHA茎抗原を生成し、二層構造のタンパク質ナノ粒子を作製した。In vitroの研究では、得られたタンパク質ナノ粒子は効果的に取り込まれ、樹状細胞を活性化することがわかった。ナノ粒子による免疫では、広範な反応性免疫応答が誘導され、両系統のB型インフルエンザウイルス株に対して強固で持続的な交差免疫防御を与えることがわかった。この結果は、構造安定化された定型抗原を組み込んだ層状タンパク質ナノ粒子が、免疫防御能と幅を改善した万能インフルエンザワクチンとなる可能性を示している。

COVID-19感染予防のためワクチンとともに間歇的断食を行おう！

間歇的断食の効能の可能性

絶食中のケトーシスへの移行に伴い、リノール酸を含む脂肪酸の循環レベルが上昇。リノール酸は、COVID-19の原因であるSARS-CoV-2のスパイクタンパク質と強固に結合する。 スパイクにリノール酸が結合すると、SARS-CoV-2のACE2に対する親和性が低下する。６ヶ月間のWeekly One-Day Water-only Fasting Interventional (WONDERFUL) Trialにおいて、低頻度間欠的断食により、体重変化と無関係に多面的タンパク質ガレクチン-3の増加が認められ、ガレクチン-3は、急性感染症時には炎症促進作用、感染症が治癒すると抗炎症作用を発揮し、炎症を調節する。慢性代謝疾患（糖尿病など）によるリスクを最小化し、糖尿病および心不全の患者では、おそらくリスク低減のための防御機構として上昇。ガレクチン-3は、様々な病原体に直接結合し7、自然免疫系を活性化し、呼吸器感染に影響を与え、抗ウイルス能力を有するタンパク質をコードするヒト遺伝子の発現を増加させ、ウイルスの複製を阻害するという重要な特性を持っており、ガレクチン-3に影響を受ける病原体が多岐にわたっていることから、SARS-CoV-2の感染も抑制する可能性が考えられる。 

感染症の転帰に対する絶食のこれらの直接的および間接的な影響により、SARS-CoV-2感染者における定期的な絶食は、より低いCOVID-19重症度と関連すると仮定される。

本研究の第一の目的は、被験者がSARS-CoV-2に感染し、COVID-19と診断された後、定期的な絶食が、入院および死亡という重度のCOVID-19アウトカムと関連するかどうかを検証することであった。副次的目的は、定期的な絶食がCOVID-19の発症を予測するかどうかを検証

間歇的断食は、患者が間歇的断食を行うかどうか、行ったことがある場合は生涯で何年間間歇的断食を行ったかを問う2つの調査質問に基づいて定義

Association of periodic fasting with lower severity of COVID-19 outcomes in the SARS-CoV-2 prevaccine era: an observational cohort from the INSPIRE registry 

Benjamin D Horne, et al.

https://nutrition.bmj.com/content/early/2022/06/30/bmjnph-2022-000462

【目的】 間歇的断食は、炎症反応を調節しながら、いくつかの宿主防御機構を後押しする。比較的頻度の少ない間歇的断食でより大きな生存率およびCOVID-19関連の合併症によるリスクの低下ともたらす。本研究では、間歇的断食とCOVID-19の重症度、および二次的にSARS-CoV-2による初感染との関連を評価した。

【デザイン】 前向き縦断観察コホート研究。

【設定】 米国ユタ州ソルトレイクシティの単施設の二次医療施設と24の病院からなる統合医療システムでのフォローアップ。

【参加者】 2013～2020年にINSPIREレジストリに登録された患者を対象に、2020年3月から2021年2月の間にSARS-CoV-2陽性となった場合（n=205）、または副次的アウトカムとして、いずれかのSARS-CoV-2検査結果があった場合（n=1524）を主要評価項目として検討した。

【介入】 治療の割り当ては行わず、個人は生涯にわたって間歇的断食の個人歴を報告した。

【主要評価項目】 死亡または入院の複合を主要評価項目とし、2021年2月までのCox回帰分析により、36の共変数を考慮した多変量解析により評価した。副次的アウトカムは、患者がSARS-CoV-2陽性と判定されたかどうかであった。

【結果】 

間歇的断食を行っている被験者（n=73、35.6%）は、COVID-19診断前に40.4±20.6年（最大：81.9年）間歇的断食していた。 

複合アウトカムは間歇的飢餓 11.0%、間歇的断食 28.8%(p=0.013) HR 0.61  HR=0.61 (95% CI 0.42 to 0.90) .

 

多変量解析でもこの関連は確認された。入院・死亡の他の予測因子は、年齢、ヒスパニック系民族、MI歴、TIA歴、腎不全であり、人種、喫煙、高脂血症、冠動脈疾患、糖尿病、心不全、不安は傾向があったが、アルコール使用はなかった。二次解析では，COVID-19は間歇的断食の14.3％，非間歇的断食の13.0％で診断された（p＝0.51）。

【結論】 間歇的断食は，COVID-19患者の入院または死亡のリスクの低下と関連していた。絶食は，パンデミック中およびそれ以降に免疫サポートと過剰炎症制御を提供しうるワクチン接種の補完的治療法となりうる．

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Trial registration Clinicaltrials.gov, NCT02450006 (the INSPIRE registry).

"非閉塞性"慢性気管支炎：現行喫煙者の死亡リスクである

 慢性単純性(simple)気管支炎とか言われてなかったっけ？ FEV1/FVC正常なものを指定するなら非閉塞性気管支炎ということになるのかもしえない。

contextとして"非閉塞性"CBの早期死亡リスク喫煙者リスクに加えることになるのか？

"非閉塞性”CGが死亡リスクを高めるpathwayは？

中枢神経性"long COVID":アルツハイマー病などと同様脳内蛋白凝集体を形成する

 Nature誌に発表されたこの研究では、SARS-CoV-2ウイルスのタンパク質断片が蓄積し、これまでアルツハイマー病やパーキンソン病の患者で観察されていたのと同様に、脳内で凝集体を形成していることが確認された。この研究では、この塊が脳細胞に対して強い毒性を持つことも明らかになった。これは、アルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患の初期段階と驚くほど似ている。

 

ジカウイルス16や2003年に発生したSARSの原因となったコロナウイルス（SARS-COV-1）17のタンパク質は、アミロイド集合体を形成する傾向が強い配列を持つことが示されている。SARS-CoV-1とSARS-CoV-2のプロテオームには多くの類似性があることから18、SARS-CoV-2のタンパク質から形成されるアミロイドナノフィブリルがCOVID-19の神経症状に関与している可能性が示唆された。したがって、COVID-19感染者の中枢神経系に存在するSARS-CoV-2ウイルス由来のアミロイド形成タンパク質は、AD（Aβ、Tau）やパーキンソン病（α-シヌクレイン）などのアミロイド関連神経変性疾患の分子的特徴であるアミロイド集合体と同様の細胞毒性および炎症性機能を有する可能性が考えられる

ここでは、SARS-CoV-2プロテオームからオープンリーディングフレーム（ORF）と呼ばれるタンパク質を選択し、焦点を当てることにした。これらのORFタンパク質は、ウイルスの複製において明らかな役割を持たないため26、おそらく宿主の抗ウイルス反応を妨害する未知の役割を持つものとして選ばれた。配列と長さから、これらのタンパク質はほとんど非構造化されているようで、in vivoでのアミロイド形成の良い候補となります。我々は、ORFタンパク質のバイオインフォマティクス・スクリーニングを行い、アミロイド形成ペプチド配列の可能性を探った。この解析により、ORF6 と ORF10 からそれぞれ1つずつ、計2つのサブシーケンスを選択し、合成を行った。合成されたペプチドは両方とも、様々な多形の形態を持つアミロイド集合体に急速に自己集合することが分かった。

Neurotoxic amyloidogenic peptides in the proteome of SARS-COV2: potential implications for neurological symptoms in COVID-19

Mirren Charnley, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 3387 (2022) 

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30932-1

COVID-19は、主にSARS-CoV-2による呼吸器疾患として知られている。しかし、記憶障害、感覚混濁、激しい頭痛、さらには脳卒中などの神経症状が最大で30％報告されており、感染が終息した後も持続することがある（long COVID）。これらの神経症状は、ウイルスが中枢神経系に感染することで生じると考えられるが、その引き金となる分子メカニズムは解明されていない。

COVID-19の神経症状は、細胞障害性の凝集アミロイドタンパク質やペプチドが存在する神経変性疾患と共通した特徴を持っている。COVID-19の神経症状もアミロイドに起因するという仮説に従って、SARS-CoV-2プロテオームからアミロイド集合体に自己集合する2つのペプチドを同定した。

さらに、これらのアミロイドは神経細胞に対して高い毒性を示すことが示された。SARS-CoV-2タンパク質の細胞毒性凝集体がCOVID-19の神経症状の引き金になっている可能性があることが示唆された。

新型コロナウィルス：入院患者における呼吸器系ウィルスへの影響

カナダにおける新型コロナウィルスパンデミック前からの入院患者呼吸器系ウィルス寄与の推移

COPD:CLEAN AIR研究:海外基準HEPAフィルターにて健康改善効果あり、増悪・レスキュー使用改善の可能性も

HEPA、すなわち、”high-efficiency particulate air cleaners”のこと

ここのサイトだと

日本のJIS（日本産業規格）では、「定格風量で粒径0.3μmの粒子に対し、99.97%以上の粒子捕集率を持つ」という条件を満たせば、HEPAフィルターとして認められます。海外では、日本よりさらに厳格な規格が設けられています。特に国際規格であるISOや、ヨーロッパの統一規格であるENなどは、最　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　大透過粒子径（MPPS：Most Penetrating Particle Size）（※）である、0.1～0.2μmを基準としています。

この論文は当然のごとく欧米企画なので日本のHEPAフィルター付き空気洗浄機のことをそのまま述べているわけではない

Randomized Clinical Trial of Air Cleaners to Improve Indoor Air Quality and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Health: Results of the CLEAN AIR Study

Nadia N Hansel , et al.

Am J Respir Crit Care Med. 2022 Feb 15;205(4):421-430. 

doi: 10.1164/rccm.202103-0604OC.

 

【研究序文】屋内の粒子状物質は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の転帰の悪化と関連している。室内汚染物質の削減が呼吸器疾患症状罹患率を改善するかどうかはまだ不明である。

【目的】 active portable high-efficiency particulate air cleanerを設置することで、元喫煙者の呼吸器疾患症状罹患率が改善されるかどうかを明らかにすること。

【方法】 中等度から重度のCOPDを有する適格な元喫煙者は、この盲検ランダム化比較試験において、能動型または偽の携帯型高効率微粒子絶対空気清浄機の投与を受け、6か月間追跡された。主要アウトカムは，St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）の 6 ヵ月後の変化であった．副次的転帰は，増悪リスク，呼吸器症状，救助薬の使用，および 6 分間歩行距離（6MWD）とした．Intention-to-treat 分析にはすべての被験者を、per-protocol 分析には空気清浄機の使用率が 80%以上のアドヒアランスの良い被験者を対象とした。

【測定方法と主な結果】

合計116人の参加者が無作為化され、そのうち84.5％が試験を完了

SGRQの総スコアには統計的に有意な差は認められなかったが、アクティブフィルター群では 偽薬群と比較して

• SGRQ症状サブスケール減少（β、-7.7［95％信頼区間（CI）、-15.0～-0.37］）
• 呼吸器症状減少（息切れ、咳、痰の尺度、β、-0.8 [95% CI、-1.5～-0.1]）
• 中等度増悪の割合が低い（発生率比、0.32［95％CI、0.12～0.91］）
• 救助用医薬品の使用減少（発生率比、0.54 [95% CI、0.33-0.86]）（すべてP < 0.05）

プロトコルごとの解析では，アクティブフィルター群と偽薬群の主要アウトカム（SGRQ，β -4.76［95% CI，-9.2～0.34］）， 中等度増悪リスク，息切れ，咳，痰の尺度，および 6MWD に統計的有意差がみられた

室内で過ごす時間が長い参加者ほど治療効果が高い

【結論】 本試験は、COPDの元喫煙者を対象に実施された初の環境介入試験であり、携帯型高効率微粒子絶対空気清浄機の潜在的な健康効果を、特にアドヒアランスが高く、屋内で過ごす時間が長い被験者において示している。

カルニチン代謝：新規喘息治療ターゲット？

 喘息患者の尿中メタボロームから、喘息をコントロールするための新たな介入のターゲットとなりうるエネルギー代謝の根本的な違いを特定とのこと、具体的には、カルニチンらしいが・・・

Urinary metabotype of severe asthma evidences decreased carnitine metabolism independent of oral corticosteroid treatment in the U-BIOPRED study, 

Stacey N. Reinke et al, 

European Respiratory Journal (2021). DOI: 10.1183/13993003.01733-2021

https://erj.ersjournals.com/content/59/6/2101733

【序文】 喘息は、表現型の定義が曖昧な異質な疾患である。重症の喘息患者は、経口コルチコステロイド（OCS）を含む複数の治療を受けていることが多い。治療により、観察される代謝型が変化する可能性があり、疾患の基礎的なメカニズムを調査することは困難である。ここでは、喘息の重症度と投薬との関連で調節された代謝過程を同定することを目的とした。

【方法】 U-BIOPREDの横断的コホートにおいて、健常者（n=100）、軽度から中等度の喘息患者（n=87）、重度の喘息患者（n=418）からベースラインの尿を前向きに収集し、重度の喘息患者（n=305）から12-18ヶ月の縦断的サンプルを収集した。メタボロミクスデータは高分解能質量分析計を用いて取得し、単変量および多変量解析法を用いて分析した。

【結果】 合計90種類の代謝物が同定され、40種類が重症喘息で、23種類がOCS使用で有意に変化した（p<0.05、偽発見率<0.05）。 

多変量解析の結果、健常者と軽度から中等度の喘息患者で観察された metabotypeは、重度の喘息患者の metabotypeと有意に異なる（p=2.6×10^-20）。OCS治療喘息患者は非治療の患者と有意に異なる（p=9.5×10^-4）。 

metabotypeは経時的に安定であることが示された。 

カルニチンレベルは、重症喘息において、OCSに独立した、最も強い減少を示した。 

喀痰・気道ブラッシングにおいて、カルニチン値減少は、脂肪酸代謝のpathway enrichment scoreの減少、 carnitine transporter SLC22A5の発現減少を介し、ミトコンドリア機能障害と相関した。

代謝物量の階層的クラスター分析（HCA）。HCA は多変量 Spearman 相関距離法と Ward のグループ連結法を用いて行った。黒文字：一変量解析でも多変量解析でも有意でない代謝物、赤文字：一変量解析および/または多変量解析で有意な代謝物。*b) 結果として得られたクラスタの対数変換およびzスケールデータの平均値（95％CI）を臨床群に対してプロットしたもの。HC：健康な対照群、MMA：軽度から中等度の喘息、SAns：重度の喘息非喫煙者、SAs：重度の喘息元喫煙者、L：縦断的データ。

経口コルチコステロイド（OCS）の使用により層別化した重症喘息の非喫煙患者を用いた主成分-正準変量解析（PC-CVA）。クロスバリデーションにより、5つの主成分がCVAモデルで使用する最適な数であることが示された（補足図E2）。 a）臨床クラスでラベル付けされたベースラインデータのスコアプロット、b）ベースラインモデルに投影した重症喘息群の縦断的データ。赤：健常対照者（HC）、黄：軽度～中等度喘息（MMA）、緑：重症喘息非喫煙者（SAns）、青：OCS治療を受ける重症喘息非喫煙者（SAns+OCS）、L：縦断データ、黒丸：各ベースライン群の平均、黒点：各縦断群の平均、実線丸：ベースライン群の平均、黒丸：ベースライン群の平均の95％CI。実線円：ベースライン群の平均の95％信頼区間、破線円：経時的な平均の95％信頼区間。c) loadings plot は、モデルに有意に（p<0.05）寄与した代謝物を表示する。代謝物の位置は、canonical variate (CV) 1 (x-axis) と CV2 (y-axis) における効果の大きさと方向を表示します。代謝物の象限位置は、スコアプロットにおける臨床群の象限位置と関連している。つまり、代謝物は同じ象限を持つ臨床群で最も多く存在することになります。代謝物の色分けは、図1で確認された対応するクラスターに基づいて、図の凡例に従って行われています。
 

【結論】 これは、喘息における疾患とOCSに関連した代謝の違いを明らかにした最初の大規模研究である。観察された代謝型に異なる治療法が広く関連していることから、治療および代謝に特異的な潜在的調節効果を評価する必要性があることが示された。カルニチン代謝の変化は、OCS治療に依存しない潜在的な治療標的であり、重症喘息におけるミトコンドリア機能不全の役割を強調するものである。

サル痘：STIとしての側面

Demographic and clinical characteristics of confirmed human monkeypox virus cases in individuals attending a sexual health centre in London, UK: an observational analysis

Nicolò Girometti,  et al.]

The Lancet Infectious Disease

Published:July 01, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00411-X

解説記事:New Monkeypox Symptoms Discovered: What You Need To Know (medicaldaily.com)

2022年5月の最初の発生以来、サル痘ウイルスはその異常な挙動から、各地の専門家や研究者を困惑させてきた。

科学雑誌「The Lancet Infectious Diseases」に掲載された研究によると、新しいサル痘の株はより独特な症状を呈することが判明した。

問題の症状は皮膚病変で、通常は性器または肛門領域に発生する。2022年5月に12日間にわたり54名の診断者を対象に行われたこの研究では、過去のサル痘の流行と比較して、症状にバリエーションがあることが明らかになった。

サル痘は、西アフリカや中央アフリカで流行する通常軽度のウイルス性疾患で、通常、発熱、頭痛、喉の痛み、疲労、発疹が特徴である。しかし、今回の調査では、患者の約94％が膣や肛門周囲に少なくとも1つの皮膚病変を発見していることがわかった。そして、ほとんどの患者さんが自宅で安静にすることで回復したが、5人の患者さんは痛みや皮膚病変の感染症が原因で入院が必要であった。

なお、この調査では、54人のうち4分の1（いずれも男性と性交渉を持つ男性であることが判明）がHIV陽性であることも判明している。さらに4分の1は、別の種類の性感染症（STI）にかかっていた。

疫学者のデビッド・ヘイマン氏はロイターに対し、感染者に汚名を着せることなく病気の発生を抑えることが肝要だと語った。

感染症専門家は、「最もリスクの高い人々に、性器に発疹がある場合は身体的接触を避けるだけで、この感染を簡単に予防できることを理解してもらうことも重要だ」と述べた。

セントラル・ロンドン・コミュニティ・ヘルスケアNHSトラストとインペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラストに所属する研究者らは、症例の定義についてさらに検討する必要があると述べています。これは主に、猿痘が梅毒やヘルペスなどの一般的なSTIを「模倣」する可能性があると報告されているためである。

猿痘は密接な接触を介して広がるため、研究者は現在、この病気が精液を介して感染する可能性があるかどうかを確認するために取り組んでいる。

神経COVID-19の脳脊髄液バイオマーカー

 未査読文献

論文：

Chaumont, H. et al. (2022). Cerebrospinal fluid biomarkers in SARS-CoV-2 patients with acute neurological syndromes. Molecular Neurobiology. doi: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1746190/v1. https://www.researchsquare.com/article/rs-1746190/v1

米国CDC:ガバペンチンによる毒物死増加

　冒頭、ショッキングな書き出し

死後の毒物検査で、2019年から2020年にかけての米国の過剰摂取による死亡例のほぼ10件に1件からガバペンチンが検出された。CDCの過剰摂取防止部門の報告書によると、約半数のケースで、検死官または検視官がこの薬剤が死因であると判断した。

 

飲酒は肺胞マクロファージへの炎症亢進・感染防御崩壊・酸化ストレス亢進などもたらす

アルコールがもたらすマクロファージへの病的作用：転写及びエピジェネティク変化として炎症亢進・感染防御の崩壊、酸化ストレスの亢進などあきらかになった

Ethanol Consumption Induces Nonspecific Inflammation and Functional Defects in Alveolar Macrophages

Sloan A. Lewis , et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0346OC       PubMed: 35380939

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0346OC

慢性的なアルコール飲酒は、ウイルスや細菌性の呼吸器系病原菌に対する感受性の上昇と関連している。本研究では、アカゲザルのエタノール自己投与モデルを用いて、長期飲酒が肺の免疫学的ランドスケープに及ぼす影響について研究している。

エタノール(EtOH)飲酒動物の肺胞マクロファージ(AMs)内の炎症状況に注目し、炎症性遺伝子の調整を行い、ranscription factors AP-1, IRF8, and NFKB p-65のbiinding motifを含むintergenic regionへのchromatin accessibilityの増強を伴うことを示した。　基礎状態でのこれらの転写およびエピジェネティックな変化と同様に、EtOH飲用動物のAMは、LPSおよびrespiratory syncytial virusに対する炎症性メディエーター反応を上昇させることがわかった。 しかし、転写解析の結果、respiratory syncytial virusに対するEtOHによるインターフェロン刺激遺伝子の誘導は非効率的であり、抗菌防御の崩壊が示唆された。

これに対応して、EtOH飲用動物のAMは、酸化ストレスおよび酸化的リン酸化の増加を示す転写シフトを示し、これは細胞質活性酸素種およびミトコンドリア電位の上昇と相まっていた。

 この酸化ストレスの高まりは、細菌を貪食する能力の低下を伴っていた。バルクRNAとトランスポザーゼアクセス可能なクロマチン配列のアッセイデータから、慢性的なアルコール飲料によって、組織の修復と維持に関連する遺伝子座の発現とクロマチンアクセスが減少することがさらに明らかになった。同様に、単一細胞のRNAシーケンスデータの解析により、EtOHによって組織の維持から炎症反応へと細胞状態が変化することが明らかになった。

これらのデータから、アルコール依存症患者における慢性的な飲酒が感染症に対する感受性を高めるメカニズムについて、新たな知見が得られた。 

 

肺線維症:YAP阻害としてのスタチンとオーロラキナーゼA阻害剤MK-5108

YAP(yes-associated protein)は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路であるHippoシグナル伝達経路のkey transcription factor(Yes-Associated Protein 1: Role and Treatment Prospects in Orthopedic Degenerative Diseases - PubMed (nih.gov))である。線維芽細胞においても同様で、スタチンをYAP阻害剤として確認した。

正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達する。そのオーロラキナーゼA(Aurora kinase A)の高選択的阻害剤MK-5108が線維芽細胞においてprofibroticな作用を抑制する・・・というお創薬に繋がる話

Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis

Yang Yang, et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0428OC       PubMed: 35377835

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0428OC

特発性肺線維症は、病的な線維芽細胞の活性化と瘢痕形成を伴う異常な肺リモデリングを特徴とする、治療選択肢が限られた進行性の肺疾患である。YAP (Yes-associated protein) は、線維芽細胞の活性化を制御する機械的および生化学的シグナルを媒介する転写活性化因子である。ヒト肺線維芽細胞を用いたhigh-throughput small-molecule screenにより、HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害剤（スタチン）をYAP阻害剤として同定している。ここでは、このスクリーニングのトップヒットから、いくつかのオーロラキナーゼ阻害剤も同定されたことを報告する。AURKA (Aurora kinase A) に対する高選択的阻害剤である MK-5108 は、ヒト肺線維芽細胞において YAP のリン酸化とcytoplasmic retentionを誘導し、profibrotic 遺伝子発現を有意に低下させることが確認された。YAPの核移行とプロフィブロシス遺伝子発現の抑制効果は、AURKAの阻害に特異的であり、オーロラキナーゼBやCは阻害せず、Hippo経路キナーゼのLATS1およびLATS2（Large Tumor Suppressor 1 and 2）には依存しなかった。MK-5108の効果をさらに特徴付けると、アクチン重合およびTGFβ（Transforming Growth Factor β）シグナルへの影響を介して間接的にYAPの核局在を阻害することが示された。さらに、MK-5108の投与は、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスの肺コラーゲン沈着を減少させた。これらの結果は、線維芽細胞におけるYAPを介したプロフィブロティック活性におけるAURKAの新規な役割を明らかにし、抗線維化活性を有する新規薬剤の同定に向けたYAP阻害剤の低分子スクリーニングの可能性を明らかにするものである

SARS-CoV-2:遠距離空気感染は存在するが・・・

Long distance airborne transmission of SARS-CoV-2: rapid systematic review

Daphne Duval, et al., BMJ 2022, 

DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ bmj-2021-068743,

https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-068743

COVID-19ワクチン：メトトレキセート一時中断によるワクチン効果改善明らかに

 日本リウマチ学会はまだ現時点でコメント出してないようだ・・・とっとと仕事しろ！

関節リウマチや乾癬などの炎症性疾患に一般的に使用される薬物を服用している人々は、COVID-19ワクチンからの保護が平均よりも弱くなりますが、ブースター投与後に2週間薬物を停止すると、ランダム化試験で患者の抗体反応が2倍になった。英国の研究者は、ファイザー/BioNTech、モデルナ、またはアストラゼネカから3回目のワクチン接種を受けようとしていた254人の成人を、その状態のためにメトトレキセートを投与することを研究した。参加者は、ブースター後2週間メトトレキセート治療を中断するか、または通常どおりメトトレキセートを服用し続けるようにランダムに割り付けられた。1ヶ月後と3ヶ月後の血液検査では、メトトレキセートを2週間一時停止した患者では、メトトレキセートを服用し続けた患者の抗体レベルが2倍以上高かったことが示された。これは、メトトレキセートの投与量、炎症性疾患の種類、ワクチンの種類、および患者がSARS-CoV-2に感染したことがあるかどうかにかかわらず、真実であった。患者の疾患フレアの報告は中断群でわずかに一般的であったが、フレアの医療インプットを求める際にグループ間に差はなく、生活の質や一般的な健康への影響はなかった。

長期宇宙滞在による骨量低下と骨微小構造変化は簡単には改善せず

今後の宇宙旅行に役立つ報告w

元論文

Gabel, L, et al. (2022) Incomplete recovery of bone strength and trabecular microarchitecture at the distal tibia 1 year after return from long duration spaceflight. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-022-13461-1.

Incomplete recovery of bone strength and trabecular microarchitecture at the distal tibia 1 year after return from long duration spaceflight | Scientific Reports (nature.com)

解説記事 

https://www.nature.com/articles/s41598-022-13461-1 

3ヶ月以上の宇宙飛行を終えて帰還した宇宙飛行士は、地上での1年後でも不完全な骨回復の兆候を示すことがありますが、宇宙飛行中に抵抗系のエクササイズをより多く取り入れることで、骨量の減少を抑制できる可能性があります。Scientific Reportsに掲載された、17人の国際宇宙飛行士に関する小規模な研究では、すねの骨が部分的に回復するものの、1年後の持続的な骨量の減少は、地上での通常の加齢による骨量の減少の10年分に相当することが明らかになりました。Steven Boydらは、17人の宇宙飛行士（男性14人、女性3人）の宇宙飛行前、地球帰還時、回復後の6ヶ月と12ヶ月の画像を撮影しました。彼らは、脛骨（すねの骨）と橈骨（前腕）の骨スキャンを行い、骨折に対する抵抗力（破壊荷重）、骨組織中の骨ミネラル、組織の厚さを計算しました。また、宇宙飛行士が飛行中と飛行後に行ったサイクリング、トレッドミル走行、デッドリフティングなどの運動も記録しました。

飛行から1年後、16人の宇宙飛行士の結果の中央値は、脛骨の不完全な回復を示した。骨の強度を示す脛骨破壊荷重の中央値は、飛行前の10,579ニュートンから1年後には10,427ニュートンに152.0ニュートン減少していた。総骨密度は、飛行前の326.8mg/cm3と比較して、4.5mg/cm3減少した。全宇宙飛行士の前腕の測定値は、飛行前と比較して、回復後12ヶ月の時点では差がなかった。著者らは、6ヶ月を超えるミッションに参加した宇宙飛行士（合計8名）では、骨の回復がかなり少ないことを観察している。6ヶ月以上のミッションに参加した宇宙飛行士では、1年後の脛骨の破壊荷重の中央値が飛行前と比較して333.9ニュートン減少したのに対し、6ヶ月未満のミッションの宇宙飛行士（9名）では、破壊荷重が79.9ニュートン減少した。また、脛骨の総骨密度についても同様の違いが見られました。合計すると、9人の宇宙飛行士（長期ミッションの7人）は、12ヶ月後に脛骨の総骨密度が完全に回復していなかった。

すべての宇宙飛行士において、飛行前の個々のトレーニングに比べ、飛行中にデッドリフトのトレーニングをより多くこなした人が、脛骨の骨密度が回復した人の一部であることが確認された。著者らは、現在使用されている運動ルーチンと同様に、脚に高負荷の動的負荷を与えるジャンプ抵抗ベースの運動が、宇宙飛行ミッションにおける骨量減少の予防と骨形成の促進に役立つ可能性があることを提案しています。

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