内科開業医のお勉強日記: 9月 2015

2015年9月30日水曜日

ACOS

結論には、めあたらしい概念ではなく、"Dutch hypothesis"(1961年)（Orieら）から臨床で多く遭遇する病態・問題であり、時を経てあらためて提起された課題。

Phynotypingさかんなタイミング、COPD薬剤マーケット開発など、注目される歴史的必然といったところか・・・

The Asthma–COPD Overlap Syndrome
Dirkje S. Postma, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1241-1249September 24, 2015

喘息とCOPDは世界の住民の12名に1人が関係している病気。喘息とCOPDは全く異なる疾患分類だが、これら２つの病気はheterogenousでしばしばオーバーラップする。
"Asthma-COPD overlap syndrome" (ACOS)は、喘息・COPDの両者の臨床特性を同時にもつ患者において適応される病名である。

Asthma is an inflammatory disease that affects the large and small airways.・・・・

COPD is also an inflammatory airway disease, one that affects the small airways in particular・・・

喘息とCOPDの気道炎症は異なり、喘息は好酸球性炎症、Th2リンパ球関連炎症で特徴づけられ、COPDは好中球炎症とCD8リンパ球の関与する炎症で特徴付けられる。

高齢者の場合特に、喘息とCOPDは臨床的に類似してくる。喘息気道リモデリング患者では時と共に非可逆性気道閉塞が存在し、COPDに類似する。COPD患者での可逆性気道閉塞の場合も喘息類似COPD患者のそれと類似する。

http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/ACOS_2015.pdf

GINAとGOLDで、ACOSジョイント文報告
どちららしいかということを因子にて評価

閉塞性肺疾患の15％〜45％に存在すると推定。だが、二重盲検前向き研究報告無く、当然治療法に関する情報はなく、未知のままである。

・・・・

このレビューは、２つの疑問
１）喘息、COPD、ACOSの適正な診断ラベルづけをどのように決定すべきか
２）ACOS診断をうけた患者の治療方法をいかにすべきか
について議論

・進行性気道閉塞：ヒトの肺の成長は成人なりたてまで続き、30歳までで成長が終了する。肺容積が増加しFEV1測定の肺機能は改善する。その後成人初期では1年間に25から50mｌずつFEV1正常でも減少し、喘息患者では年に80ml、COPD患者では150ml低下する場合もある。FEV1年次減少速度で喘息、COPD鑑別できるかのエビデンスは乏しい。・・・寿命延長に伴い小児期喘息発症などの長期喘息暴露と重症喘息患者の存在増加がACOSの疫学に関わる可能性がある・・・

・気道過敏性

・気道可逆性

・アトピー

・気道炎症

・FeNO

・臨床実践上明確？

・現行治療
・喘息と付随COPD患者
・COPDと付随喘息患者

気道過敏のある群ではFEV1/FVC比低下急峻

http://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/22014/96S.pdf

気道過敏性と喫煙の相互関連はクリアに存在する

コロトコフ音：spring-mass-damper model

spring-mass-damper modelというのが「Korotkoff音」のtime domain waveformとして最適らしい

The origin of Korotkoff sounds and the accuracy of auscultatory blood pressure measurements Charles F. Babbs, MD, PhDcorrespondenceemail
JASH　
Published Online: September 22, 2015
Manuscript DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jash.2015.09.011

さっぱりわかりませんが・・・

ステレオ聴診器は良かったけど、結局は、元に戻った
携帯性が良くて満足
↓
http://www.mmm.co.jp/hc/littmann/stethoscope/m_cardiology/

血圧計るにはぺらぺらの聴診器の方が良いといってたゲストの医師・・・同意

タモリ倶楽部　9月4日放送～最新医療ギアカタログ
http://halohalo-online.blog.jp/archives/1039180494.html

2015年9月29日火曜日

Stiotoloレスピマット（LABA/LAMA）トライアル　ENERGITO研究・OTEMTO 1 and 2 解析

Stiotolo ^TM Respimat ^TM

Inhalation spray: Each actuation fr om the mouthpiece contains 3.124 mcg tiotropium bromide monohydrate, equivalent to 2.5 mcg tiotropium, and 2.736 mcg olodaterol hydrochloride, equivalent to 2.5 mcg olodaterol.

要するに、チオトロピウムとオロダテロールの合剤吸入スプレー

ERSで以下２つ報告

ENERGITO研究()

６週間I ENERGITO^® ランダム化・二重盲検・２重ダミー・アクティブ対照・４治療期間・完全交差研究
STIOLTO RESPIMATは、すべての肺機能エンドポイントに到達(FEV₁ AUC_0–12がプライマリエンドポイント　; FEV₁ AUC_0–24, FEV₁ AUC_12–24 とトラフ FEV₁がセカンダリエンドポイント、いづれも記載日のみ評価 )
FEV₁ AUC_0-12 は、１日１回のSTIOLTO RESPIMAT６週後、１日２回２倍量　LABA/ICS salmeterol/fluticasone propionate (50/500 µg: 129 mL; 50/250 µg: 125 mL)と比較して増加。

OTEMTO　1 & 2 post-hoc analysis (/),

GOLD stage 2のCOPD患者において、プラシーボ、チオトロピウム単独と比較して SGRQ total scoreは、スコア平均低下（すなわち、改善）

スピリーバ・レスピマットの安全性危惧は、TIOSPIRトライアルでなかったことになってる。日本語訳、ついにされなかった。安全性疑惑・・・逃げ切ったわけかぁ・・・。感慨深いなぁ・・・。

UK BiLEVE：タバコ吸うのに肺機能低下しない、タバコ吸わないの肺機能低下する　１秒量低下関連共有遺伝子;喫煙習慣関連遺伝子も・・・

英国のBiobankでの肺機能極端値調査で、肺機能と喫煙行動との新しい遺伝的知見をみつけたとの報告。

喫煙者の中には肺疾患発症するものもいれば、しないものもいる。遺伝子要素がその鍵となるであろうことは想像されていたが、具体的な遺伝子シグナルの報告。

ただ、プレスリリースにも書かれているが、喫煙関連疾患、たとえば、COPD、がん、心疾患のようなものの予防の一番は禁煙というのは事実。

Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank Louise V Wain, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine
http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600%2815%2900283-0/abstract

２００６年３月１５日から２０１０年７月７日までのUK Biobank登録者
UK BiLEVE study（２０１２年１１月２２日開始、２０１２年１２月２０日終了）からサンプル選択。尿サンプル５万８個、FEV1低値１万２例、重度喫煙者・喫煙既往なし両群からFEV1高値５千２例。

FEV1低値の共有遺伝子原因を、重度喫煙・喫煙既往なし群両群で見出し(p=2·29 × 10−16)、医師診断喘息有無共有でも見出した(p=6·06 × 10−11)

FEV1極端例と関連する新しいゲノムワイド有意シグナルは、４つの新発見Locusのシグナル(KANSL1, TSEN54, TET2, RBM19/TBX5)を含み、報告済みの２つのlocusでの独立したシグナル (NPNT and HLA-DQB1/HLA-DQA2)であった。

これらの変異は、COPDと相関示し、喫煙既往なしでも認める。

KANSL1の5'末端を含む150 kb regionのコピー数は、エピジェネティック遺伝子制御上重要な遺伝子で、FEV1異常値と関連する。

同時に、喫煙行動と関連する５つの新しいゲノムワイド有意シグナルを見出し、脳組織でのNCAM1発現にtrans effectを示す　NCAM1 (chromosome 11)の変異、第２染色体の変異　(between TEX41 and PABPC1P2)がそれ。

運動トレーニング：レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系への効果

renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS)への運動トレーニング効果についてのシステマチック・レビュー

血圧は、運動トレーニング効果として、収縮期・拡張期とも減少、血中レニン活性も低下するが、相互に関連性認めず

アルドステロン、アンジオテンシンIIには影響ないため、RAAS抑制による調整ではない

Effect of exercise training on the renin–angiotensin–aldosterone system in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis
Karla Goessler, et. al.
Hypertension Research , (24 September 2015) | doi:10.1038/hr.2015.100

１８歳以上健康成人対象の４週間以上継続ランダム化対照トライアルを検討、Fixed effects model使用、データは加重平均と９５％信頼区間限界

１１のRCT、３７５名で検討。
血中レニン活性は運動トレーニング後低下　 (n= 7 trials, standardized mean difference −0.25 (95% CL −0.5 to −0.001), P=0.049)
血中アルドステロン　((n= 3 trials; standardized mean difference −0.79 (−1.97 to +0.39)) 、angiotensin II (n=3 trials; standardeized mean difference −0.16 (−0.61 to +0.30)には、影響なし

収縮期血圧低下　　 −5.65 mm Hg (−8.12 to −3.17) 、拡張期血圧低下　−3.64 mm Hg (−5.4 to −1.91)

ネットの変化として血中レニン活性変動と血圧変動に相関認めず　(P>0.05)

運動の種類によっては、発汗→循環血液量減少→PRA増加しそうなものだが・・・

アンジオテンシンが、酸化ストレス、NO産生にもっとも影響をあたえると考えられるが、果たして・・・この結果はどう解釈したら良いのだろう？

2015年9月25日金曜日

鎖骨下静脈挿入は、他部位より血行感染・有症状血栓リスク低い　しかし、気胸リスクは高い

中心静脈カテーテル部位による合併症の違い

非トンネル化中心静脈カテーテル：成人ICUでの多施設トライアルランダム割り付け

鎖骨下、内頸静脈、大腿静脈　
・3部位穿刺可能なら　１：１：１割り付け（３選択スキーム）
；2部位穿刺可能なら　１：１割り付け（2選択スキーム）

プライマリアウトカムはカテーテル関連血行性感染と有症状性血栓症

Intravascular Complications of Central Venous Catheterization by Insertion Site
Jean-Jacques Parienti,et. al. for the 3SITES Study Group
N Engl J Med 2015; 373:1220-1229September 24, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1500964

3027名に3471カテーテル

3選択比較スキーム
プライマリアウトカムイベントは、鎖骨下　8例、頸静脈　２０，大腿静脈　22名　(1.5, 3.6, 4.6 per 1000 catheter-days; P=0.02)

pairwise 比較では、鎖骨下より大腿静脈アプローチの方がプライマリアウトカムリスクは有意に高い　(ハザード比, 3.5; 95%信頼区間 [CI], 1.5 to 7.8; P=0.003)、鎖骨下より頚静脈アプローチの方がリスク高い　(ハザード比, 2.1; 95% CI, 1.0 to 4.3; P=0.04)

しかし、大腿静脈群リスクは頚静脈群リスクと同等　(ハザード比, 1.3; 95% CI, 0.8 to 2.1; P=0.30)

3群比較では、胸腔チューブ挿入必要な気胸は鎖骨下静脈挿入で13（1.5％）、頚静脈挿入で4（0.5％）

2015年9月23日水曜日

CHAIN研究：より厳格なAsthma-COPD overlap syndromeは予後良好

GINA/GOLDジョイントより、より厳しい、より曖昧性を排除した定義のACOS

Defining the Asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort
Borja G. Cosio, et. al. on behalf of the CHAIN study
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-1055

背景: Asthma-COPD overlap syndrome (ACOS)は、国際的ガイドラインで近年記載されている。両疾患の通常の特性を用いたステップワイズアプローチが推奨されているが、現実的臨床的応用は難しいアプローチである。

方法: ACOS患者を同定するため、COPD患者で特性のはっきりしたコホートで、1年間までフォローアップされたものを解析。このCOPDコホートでの喘息関連特異的特性を評価し、メジャー・クライテリア（気管支拡張試験　400ml超及び15％超の改善と、喘息病歴既往）と、マイナー・クライテリア（血中好酸球比率　5％超、IgE　100UI/ｍｌ超、あるいは、2つの独立した拡張剤効果　200ml及び12％）を用いた。
メジャー・クライテリア一つもしくは2つのマイナー・クライテリアをACOSと定義。
ベースライン特性、健康状態（CAT)、BODE指数、急性増悪率、死亡率を1年間フォローアップまでACOSクライテリア有り無しで比較。

結果: 　831名のCOPD患者のうち、125（15％)でACOSクライテリアを満たし、1年後までこのクライテリア維持しているのは98.4％。
ACOS患者は主に男性　(81.6%)、軽症から中等症症状が多く　 (67%)、吸入ステロイド処方が多い(63.2%)
ベースライン特性では有意差認めず、1年間のフォローアップ後、非ACOSのCOPD患者では生存率悪化　(p <0 .05="" br="">
結論: 今回提案のACOSクライテリアでは、COPD患者コホートの15％で存在。これらのACOS患者では、非ACOSクライテリア無しのCOPD患者での同様な臨床重症度の状態よりむしろ1年後予後は良好。
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01122758

閉塞型無呼吸症候群：スクリーニングツール　STOP-Bang質問

STOP-Bang Questionnaire: A practical approach to screen for obstructive sleep apnea
Frances Chung, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-0903

STOP-Bang questionnaire

8つの2分質問(yes/no) 項目
・ Snoring
・ Tiredness
・ Observed apnea
・ high blood Pressure
・ BMI
・ age
・ neck circumference
・ male gender

3点以上が、AHI　15超の中等度・重症OSA感度　93％、重症OSA　100％
呼応する陰性的中率　９０％、100％

スコア　０−２から７−８と増加すると、　中等度・重症OSAの確率は、18％から60％へ増加

3-4のスコアの時は、さらなる分類クライテリアが必要
例えば、BMI　35 kg/m²以上＋STOPスコア２以上なら中等度・重症OSAのリスク高い

2015年9月19日土曜日

若年高リスク対象攻撃的降圧治療NIH主導治験　SPRINT：　糖尿病除外、卒中既往除外が貢献？ACCODより高リスクも関与

SPRINT:50歳以上高リスク高血圧　強化高圧目標により効果 http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/09/sprint50.html

https://www.sprinttrial.org/public/dspHome.cfm
Press Release:http://www.nhlbi.nih.gov/news/press-releases/2015/landmark-nih-study-shows-intensive-blood-pressure-management-may-save-lives

解説が書かれている・・・

Medscape Cardiology > Black on Cardiology
COMMENTARY SPRINT Hypertension Trial: Preliminary Results Discussed

http://www.medscape.com/viewarticle/851134?nlid=88408_1985&src=wnl_edit_medp_card&uac=46043HR&spon=2&impID=829279&faf=1

この治験はベネフィットあきらかで治験中断したもの

NIH、NHLBIスポンサーで、NIDDKD（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）、NIA（National Institute on Aging）、NINDS（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）と公的？組織も関与しいきごみを感じる。

9361名を120／-mm水銀柱以下と強化目標として、140mm/-水銀柱以下の標準目標と比較
高血圧患者だけでなく、高リスク130mm/-水銀柱以上も対象

2群間比較約5年間フォローアップ

複合アウトカム（主要）は、心筋梗塞、急性冠症候群（除く、心筋梗塞）、心不全、心血管死を含む心血管疾患アウトカム

薬剤は、サイアザイド型利尿剤、ACE阻害剤、ARB,CCB

ACCORDトライアルでも同じ降圧目標だったが、包括的ベネフィットを認めなかった。
プライマリアウトカムの死亡率減少をACCORDトライアルでは示せなかった。

この違いは？

ACCORDでも心血管アウトカムは12％減少あるも統計学的には有意ではなかった。トライアルサイズがACCODはSPRINTの半分、糖尿病患者で行われ、リスクがSPRINTより軽度。年齢も若干若い、慢性腎臓病が存在しないなど、低リスク群であったことが大きいのかもしれない。

We excluded people with diabetes because that was being looked at in ACCORD. And we excluded people who'd had a prior stroke because that was being looked at in the SPS3 post-stroke study in terms of blood pressure goals.

ACCORDトライアルで観察された糖尿病患者を除外、SP３トライアルで観察された卒中既往者を除外という周到なやり方がなされた

そして、クロルタリドンじゃなくて、なぜか広くヒドロクロロサイアザイドが使われていることも記載されている（　日本の循環器科医がアホであるという証明・・・・クロルタリドンの日本での扱い　2011年 03月 29日　；糖尿病関連の方もえぐい・・・）

One reason we did that is because we didn't want there to be a differential use of chlorthalidone and hydrochlorothiazide between the two randomized groups. So whenever a thiazide-type diuretic was used in either group, overwhelmingly it was chlorthalidone.

なんだか、忘れていた怒りが・・・

2015年9月18日金曜日

EMPA-REG OUTCOME研究：SGLT2阻害剤による心血管死抑制効果

広く使われる、現代の糖尿病薬としては初めてではないかと思われるニュースと報道

すでにメーカーよりプレスリリースされていた
EMPA-REG OUTCOME：SGLT2による重大心血管アウトカム改善効果　2015／8／24

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
Bernard Zinman, et. a.
for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
N. Engl. J. Med. September 17, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Empagliflozin10mgもしくは25mgとプラシーボ1日1回

プライマリアウトカムは、心血管原因死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中組み合わせ

7020名の患者治療、観察期間中央値3.1年間

プライマリアウトカムは
Empagliflozin群　490／4687
プラシーボ群　282／2333
ハザード比　0.86；95.02％信頼区間　0.74〜0.99；ｐ＝０．０４；優越性

心筋梗塞・卒中では群間差有意でないが・・・
心血管原因死亡率低下：3.7％ vs 5.9% ; Relative Risk Reduction:RRR 38%
心不全入院減少：2.7% vs 4.1% ; RRR 35%
全原因死亡減少：5.7% vs 8.3% ; RRR 32%

セカンダリアウトカム（プライマリアウトカム＋不安定狭心症入院）は有意でない

Empagliflozin群は性器感染増加みとめるも、他の副事象イベントすくない

糖化ヘモグロビンは、Empagliflozin群で　7.81％、　プラシーボ群で8.16％で、多くは目標値に到達してない。多国トライアルでベースラインの糖尿病治療や心血管疾患治療などにばらつきがある。

VADT試験、ACCORDでも短期でむしろ増加だったがその後10年ほどで改善した
3年間程度で心血管疾患イベント改善というのはあまりに衝撃的！

駆出率低下心不全中枢型無呼吸へのASV：死亡率などプライマリアウトカム悪化

循環器系及び呼吸系の最近の話題

ASVは、中枢型無呼吸症候群に対して有益であるはずだったはず・・・
http://www.me-times.co.jp/book/pdf/Homec1.pdf

だが、実際のトライアルで芳しくない結果が示された

筆者は解釈上
・ブラインド化されてない
・女性登録がすくない
・Preserved　EFの心不全に通用しない

他、使用平均時間12ヶ月後3.4時間で、3割程度が1時間未満という使用率が、結果にどう影響をあたえたか？

Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure
Martin R. Cowie, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1095-1105September 17, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1506459

Comments open through September 23, 2015

左室駆出率45％以下、AHI　15以上、ガイドラインベースのASV治療と対象としてのガイドラインベースの薬物治療のみを比較した1325名対象

プライマリエンドポイントは、time-to-event analysisで、全原因死亡・延命心血管介入、予定外入院（心不全）

ASV群では、12ヶ月時点での平均AHI　6.6イベント/時間

プライマリエンドポイント発生はASV群と対照群で有意差認めず　 (54.1% and 50.8%; ハザード比, 1.13; 95% 信頼区間 [CI], 0.97 to 1.31; P=0.10).

全原因死亡率と心血管死亡率は、ASV群でプラシーボ群に比較して有意増加　 (ハザード比　全原因, 1.28; 95% CI, 1.06 to 1.55; P=0.01; 心血管疾患, 1.34; 95% CI, 1.09 to 1.65; P=0.006)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

2015年9月17日木曜日

未発表データを含む検討Restoring Study 329：青年期うつ　パキシル治療は無効で自殺と関連する

“restoring invisible and abandoned trials” (RIAT)は、2013年国際的な研究者グループが　未出版・未発表を含みミスリーディング出版修正のため検討された報告

青年期うつ薬物治療のトライアル、SmithKline Beecham’s Study 329 (published by Keller and colleagues in 2001)の再解析

Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h4320 (Published 16 September 2015) Cite this as: BMJ 2015;351:h4320

パロキセチンとイミプラミンの有効性は統計学的にも、事前設定プライマリ・セカンダリ有効性アウトカムに対して、臨床的にもプラシーボと比べ有意な差を認めない

HAM-D scoreは、パロキセチン　10.7 (最小自乗) (95% 信頼区間 9.1 to 12.3)、　イミプラミン　9.0 (7.4 to 10.5)、　プラシーボ　9.1 (7.5 to 10.7)ポイント　 (P=0.20).

Fig 3 Differences in HAM-D % responders in study of efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence (table 2 shows numerical values). LOCF=last observation carried forward, MI=multiple imputation

パロキセチン群では、臨床的有意な有害性増加あり、自殺思考・行動、他の重度副事象イベント増加あり、イミプラミン群では心血管障害増加あり

Timing of suicidal and self injurious events in Study 329, Keller and colleagues, and RIAT analysis

ストレス反応とアルツハイマー病：CRFストレス反応はアミロイドβ産生を亢進・・・そのメカニズム

The stress response neuropeptide CRF increases amyloid‐β production by regulating γ‐secretase activity
Hyo‐Jin Park, et. al.
The EMBO Journal (2015) 34, 1674-1686

ストレスがアルツハイマー病リスクに関わる生物学的支柱は十分判明していない。CRF、副腎皮質刺激ホルモン放出因子は、クリティカルなストレス反応メディエータであるが、これがアミロイド-β（Aβ）に影響を与えるか検討

細胞内ではCRF処置でAβ産生増加し、CRF受容体1(CRFR1)とγ-secretase internalizationのトリガーとなる

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/embj.201488795/abstract

Co‐immunoprecipitation研究で、γ｀−SecretaseとCRFR1の関連性が確立し、これはβ-arrestin結合motifで介する。

加え、CRFR１とγ-Secretazeは、lipid raft fractionにco-localizeし、CRF処置依存的にγ-secretase蓄積が生じる。CRF処置は又、in vitro でのγ-secretase活性を亢進し、２つめの受容体非依存性活性化メカニズムであることが判明した。

CRFは、内因性ニューロペプタイドで、直接γ-secretase活性を調整する。意外なことに、CRFR1アンタゴニストもまたAβを増加させる。

γ-Secretaseを介したCRFとAβ増加の集積的関連性がデータで明らかになり、アルツハイマー病リスクをストレスで増加させるメカニズムの考察に役立つこととなる

CRFを直接ターゲットとする事で、アルツハイマー型認知症への治療ベネフィットの可能性、一部にはγ-Secrretaseによる複合的作用を介したAβ42増加症例の可能性も示唆

コーヒーは体内時計への影響を与える

夜、コーヒー１杯吞むと、目が覚め続ける理由は単にカフェインの覚醒作用だけではないようだ。エスプレッソ2杯を就寝３時間前に飲むと睡眠ホルモンメラトニンが40分までに産生され、眠れなくなる。

コーヒー飲用は体内時計への影響もあたえる

アデノシン受容体に直接影響与え、細胞内メッセンジャーｃAMPを増加させ、カフェインが体内時計への生化学的影響のkey cogであることが示された。

Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro
Tina M. Burke , et. al.
Science Translational Medicine 16 Sep 2015:Vol. 7, Issue 305, pp. 305ra146

高血圧治療：黒人にはACE阻害剤つかうことなかれ？

本来はコストとエビデンスの質と量から言えば、ACE阻害剤処方が圧倒されるべきなのだが、アジア人種はACE阻害剤による咳嗽比率が高く、44％と約半数ちかくに副作用出現し、臨床の場では使いにくい薬剤となっている一方、逆に肺炎抑制効果を示す報告がある。アジア人種に於けるスペキュレーション必要だが、なんせ薬剤が古いので製薬メーカーにたかってる日本の研究者には期待できない・・・

高血圧初期治療オプションとして黒人ではACE阻害剤使用を避けるべきとされている。
http://www.medscape.com/viewarticle/407776_1

臨床トライアルでは、黒人では白人に比べ、ACE阻害剤ベースのレジメンのベネフィット落ちることが示唆されてはいるが、臨床トライアルでは確認されてないといいながら、コホート43万4656名臨床トライアル後顧的評価。

評価アウトカムは、全原因死亡、卒中、急性心筋梗塞組み合わせを、Black-ACE、Black-NoACE、White-ACE、White-No-ACEに分けて比較

Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Based Treatment on Cardiovascular Outcomes in Hypertensive Blacks Versus Whites
Gbenga Ogedegbe, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2015;66(11):1224-1233. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.021

新規ACE阻害剤使用　59,316、黒人　47%
ベースライン特性はInverse probability of treatment weighting (IPTW)法補正で同等。

組み合わせアウトカムにて、人種治療interactionは有意に存在　(p = 0.04); 黒人のACE 阻害剤使用は、心血管アウトカム悪化と相関　 (ACE vs. NoACE: 8.69% vs. 7.74%; p = 0.05) 、しかし白人ではそうではない(6.40% vs. 6.74%; p = 0.37).

同様に、黒人ACEグループは、黒人ACEｰNOACE群に比べ、AMI高率　 (0.46% vs. 0.26%; p = 0.04)、卒中高率 (2.43% vs. 1.93%; p = 0.05)、うっ血性心不全高率 (3.75% vs. 2.25%; p < 0.0001)

しかし、Black-ACE群はWhite-ACE群より副作用影響発症多くない

上図は相対比較なので、変な妄想をおこさないように・・・

2015年9月16日水曜日

バレニクリン：心血管イベント・うつ・自傷行為など精神疾患副作用リスク増加せず、どころか改善

英国７５３の医療施設、18-100歳を対象に、ニコチン置換療法処方、ブプロピオン、バレニクリン処方12ヶ月を超した住民調査

Cardiovascular and neuropsychiatric risks of varenicline: a retrospective cohort study
Daniel Kotz, PhDcorrespondence, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Published Online: 06 September 2015

2007年1月1日から2012年6月30日までの処方16万4766名（NRT　10万6759、ブプロフェン　6557、バレニクリン　5万1450）

ブプロフェンもバレニクリンも心血管疾患、神経精神イベントをNRTに比べ増加示せず　(all hazard ratios [HRs] less than 1）

バレニクリンは、以下リスク減少と関連

虚血性心疾患：　HR 0.80 [95%CI 0.72–0.87]

脳梗塞：　0.62 [0.52–0.73]　

心不全：　0.61 [0.45–0.83]　

不整脈：　0.73 [0.60–0.88]　

うつ：　0.66 [0.63–0.69]

自傷行為：　0.56 [0.46–0.68]　

そろそろ、バレニクリン処方制限緩和してくれないか？　薬害プロパガンダに屈した厚労省のおっさんたち・・・

コホート：高齢者認知機能衰退速度とビタミンD濃度の関連性

アフリカ系とヒスパニック系ではビタミンD欠乏と認知機能ドメイン減少速度は関連する。

血中濃度と、エピソード記憶と実行機能の衰退と関連下という事実に加え、認知症高齢者では認知機能正常高齢者より20％ほどビタミンD低値

しかし、ビタミンDサプリメントが効果あるかどうかは確認されてない

Vitamin D Status and Rates of Cognitive Decline in a Multiethnic Cohort of Older Adults
Joshua W. Miller, et. al.
JAMA Neurol. Published online September 14, 2015. doi:10.1001/jamaneurol.2015.2115

考察として、 APOE4 genotype、COMT、BDNFなどの遺伝子の関連性が示唆

修正しうるビタミンD濃度、介入トライアルで認知機能改善するならうれしいニュースだが・・・

喘息もなぁ・・・

Vitamin D, asthma prevalence and asthma exacerbations: a large adult population-based study
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.12508/abstract

前立腺癌リスク減少に関して、αカロチン摂取量・リコピン摂取量とは量的に関連性有り

【サプリメント】は、個人的に直感的にきらいだから、先に、ネガティブなことを書いておく・・・

随分昔から、ベータカロチンと肺癌リスク増加は、喫煙要素関与と共に取りざたされている（N Engl J Med 1994; 330:1029-1035）

カロテン類摂食量／血中濃度と　前立腺癌リスクのメタアナリシス

前立腺癌リスクに関して、ベータカロチン摂食・血中濃度に関連性無し
前立腺癌リスク減少に関して、αカロチン摂取量・リコピン摂取量とは量的に関連性有り

Effect of Carotene and Lycopene on the Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies
Yulan Wang , et. al.
PLOS Published: September 15, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0137427

ベータカロチン食事摂取量も血中濃度も前立腺がんリスクと相関せず

αカロチン摂取とリコピン摂取は前立腺癌リスク減少と相関(RR for dietary α-carotene intake: 0.87, 95%CI: 0.76–0.99; RR for dietary lycopene intake: 0.86, 95%CI: 0.75–0.98; RR for blood lycopene levels: 0.81, 95%CI: 0.69–0.96)

しかし、αカロチン血中濃度も、リコピン血中濃度も進行前立腺癌リスク減少と関連せず。
量依存解析にて、前立腺癌リスクは、食事性αカロチン摂取増加、0.2mg/日　毎　2％減少、同様、食事性リコピン摂取1mg/日摂取後と3％減少

【腸内細菌叢】BMI、TG、HDLへ影響あるが、LDL、総コレステロールには影響すくない

Gut microbial diversity、腸内細菌叢多様性、３４の腸内細菌はBMI高値、トリグリセライド高値、HDL低値と関連

腸内microbiota（微生物相）構成が、血中脂質値の６％ほどに影響を与える

興味あることに、microbiomeは、BMI、TG、HDLへ影響あるが、LDL、総コレステロールには影響すくないらしい

DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306807 1 The Gut Microbiome Contributes to a Substantia l Proportion of the Variation in Blood Lipids
Jingyuan Fu, et. al.
CIRCRESAHA.115.306807Published online before print September 10, 2015

LifeLines-DEEP population cohortで、893名検討。　34のbacterial taxaが、BMI、血中脂肪と関連することを見いだし、多くは新しい相関性であった

Cross-validation analysisにより、BMI変動の4.5％、　TGの６％、HDLの４％が年齢、性別、遺伝子リスク要素独立的に関連。

gut microbiomeを含む新リスクモデルで、HDL変動の25.9％まで説明可能で、microbomeなしのリスクモデル評価を凌駕するパフォーマンスであった

驚くことに、microbiomeは、LDL、総コレステロールには影響すくない。

Bacterial taxotonomy https://en.wikipedia.org/wiki/Bacterial_taxonomy

Bacterial taxonomy is the taxonomy, i.e. the rank-based classification, of bacteria.

と、Wikiではつれないが、Genome　Instituteでは主にMicrobiomeを用いている
http://genome.wustl.edu/projects/detail/human-gut-microbiome/

Microbiota https://en.wikipedia.org/wiki/Microbiota

The ecological community of commensal, symbiotic and pathogenic microorganisms that literally share our body space

Microbiome https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Microbiome&redirect=no

Older Name ;Redirected to Microbiota

2015年9月15日火曜日

アスピリン使用推奨対象者：50-59歳10年間心血管リスク10％超のみ

USPSTFにおいて、50-59歳は心血管疾患・大腸癌リスク一次予防のための低用量アスピリンの使用を推奨度”B”となった
USPSTF推奨原案では、生存予後10年以上あり10年以上アスピリンを使用する気があるなら、出血リスクのない場合を対照に、10年心血管疾患リスク10％以上の場合のみ適応とするとなっている。
60-69歳では、10年間心血管リスク10％超でもネット・ベネフィットすくなく、推奨度”C”となった

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/draft-recommendation-statement/aspirin-to-prevent-cardiovascular-disease-and-cancer

SUMMIT失敗？:心血管疾患既往・リスク状態有りのCOPDへのレルベアｐIIIトライアル　主要測定効果しめされず

大仰なトライアルネーム、それに反して、こっそりと失敗が報じられている

Study to Understand Mortality and MorbidITy (SUMMIT)

Study to Evaluate the Effect of Fluticasone Furoate/Vilanterol on Survival in Subjects With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
NCT01313676

報道：http://lungdiseasenews.com/2015/09/14/gsk-and-theravances-summit-copd-cv-survival-study-fails-to-achieve-primary-endpoint/

43ヶ国、16485名のCOPD＆心血管疾患既往／リスク患者の販売承認前ｐIII試験

Relvar/Breo Ellipta(R)、すなわち、フルチカゾン・フランカルボン酸/ビランテロール

プライマリエンドポイントである死亡率は、12％低下であったが統計学的有意性がなかったようだ

セカンダリエンドポイントの心血管イベント（死亡、心筋梗塞、卒中、不安定狭心症、TIA)では減少効果認めず。

COPD重症度の重症治療指標改善は見られたらしい。

併発症ありのCOPD患者でのはじめてのトライアルという意味でかなり重要な意味あいのあるトライアルだったのだが・・・

2015年9月12日土曜日

SPRINT:50歳以上高リスク高血圧　強化高圧目標により効果

National Institutes of HealthがSystolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)と呼ぶ、50歳以上の高血圧患者群での通常よりより強化した降圧目標値設定のトライアル
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01206062

ニュースリリース
http://www.nih.gov/news/health/sep2015/nhlbi-11.htm

50歳以上の心疾患高リスクあるいは腎疾患を有する対象者に、収縮期血圧　120mm水銀柱を維持目標値にする、より強化維持目標介入トライアル
2009年秋から開始、50歳以上9300名超の被験者、約100のメディカルセンターで登録
2010年から2013年、目標値を2つに分けて、収縮期血圧　140mm水銀柱未満と上記120mm水銀柱未満に分けてコントロール

解説原文

“Our results provide important evidence that treating blood pressure to a lower goal in older or high-risk patients can be beneficial and yield better health results overall,” said Lawrence Fine, M.D., chief, Clinical Applications and Prevention Branch at NHLBI. “But patients should talk to their doctor to determine whether this lower goal is best for their individual care.”

50歳以上の高齢者でベネフィット認め、包括的に良好な結果だったそうな

The study is also examining kidney disease, cognitive function, and dementia among the patients; however, those results are still under analysis and are not yet available as additional information will be collected over the next year. The primary results of the trial will be published within the next few months.

腎疾患、認知機能、認知症への検討がなされ、今後報告される

論文発表が待たれる

2015年9月11日金曜日

【リンゴと青トマト】加齢関連筋力低下・萎縮原因メディエータ：ATF4　と　その抑制物質ウルソール酸とトマチジン

ウルソール酸（リンゴの成分；五環トリテルペノイド）とトマチジン（緑トマト由来ステロイド骨格アルカロイド）

リンゴとトマトに注目！　・・・　ってことになりそうだけど

Identification and Small Molecule Inhibition of an ATF4-dependent Pathway to Age-related Skeletal Muscle Weakness and Atrophy
Scott M. Ebert , et. al.
The Journal of Biological Chemistry　First Published on September 3, 2015,

加齢は骨格筋筋肉量と筋力低下をもたらす、しかし、その分子的メカニズムは未知のままである。加齢関連骨格筋力低下・萎縮の分子学的メカニズムを、新しい介入手法と共にマウスモデルで検証

骨格筋力、質、筋肉量減少と関連する 2つの小分子、ウルソール酸（リンゴの成分；五環トリテルペノイド）とトマチジン（グリーン・トマト由来ステロイド骨格アルカロイド）を同定

小分子阻害剤は、疾患プロセスのメカニズム的考察に寄与する可能性を考え、実験。

ウルソール酸　0.27％、トマチジン　0.05％をマウスに投与

2ヶ月後、ウルソール酸とトマチジンは加齢骨格筋でｍRNA値のすこし変化。

２つの成分によるｍRNA発現 signatureは、ほぼ同等

興味深いことに、ウルソール酸とトマチジンによるｍRNAは、加齢筋肉において、 transcription factor ATF4による正に調整される。

これらの所見をベースに、ATF4を加齢関連筋肉脆弱性・萎縮のメディエーター候補として検討。

ウルソール酸とトマチジンによるｘ骨格筋内の ATF4発現ターゲット化低下により、骨格筋筋力、質、量の加齢関連低下を抑制させた。

上記の結果、ATF4が加齢関連筋力低下・萎縮のクリティカル・メディエータとしての役割明確となった。加え、ウルソール酸とトマチジンがATF4活性減少のための成分もしくはリード成分となる可能性示唆。

かつての「あるある大事典」、今の「ためしてガッテン」の大喜びしそうな話題

米英とも、肺癌の非喫煙者比率増加

どの国でも、タバコはなぜか1箱20本が基本らしい
これを10本にすれば禁煙や自己管理しやすくなるという・・・

Smaller Cigarette Pack as a Commitment to Smoke Less? Insights from Behavioral Economics
Joachim Marti ,et. al.
PLOS Published: September 10, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0137520

一方、非小細胞肺癌に於ける非喫煙者比率がユニバーサルに高くなってるらしい

従来13％程度だったのが、2014年調査では28％にまで増加しているというロンドンのRoyal Brompton HospitalのEric Lim氏の報告、米国3ヶ所のメディカルセンターでは1990年から2013年にかけて小細胞癌での比率は不変だったが、やはり非小細胞肺癌で2倍に、という報告

なぜ？

Lung Cancer on the Rise in Nonsmokers – But Why?
Rates in U.S. and U.K. doubled since 2008 without obvious clues
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/IASLC/53476

英国での調査では、喫煙歴無しの患者の５２％が、診断時非特異的症状で、34％咳嗽、18％感染、36％は無症状、単独で最も多い症状は血痰で11％

肺癌の約半数がインシデンタルな画像診断で、胸部レントゲン14％、CT　30％、PET/CT　７％、MRI　１％
Stage 1が大部分、Stage 1A　３３％、Stage 1B　21％
進行癌、Stage IIIとIVは17％

米国の調査、非小細胞肺癌（NSCLC)　1万593名、　小細胞癌（SCLC)　1510名のデータ解析で、非喫煙者比率は1990から1995年の　8.9％、2011年から2013年　19.5％に増加。NSCLCでは統計学的有意（p＜0.0001）だが、SCLCでは有意でない

インシデンタルな早期発見で説明可能？

2015年9月10日木曜日

【人騒がせなNature誌？】アルツハイマー病が手術で感染？

ロンドン大学研究者の報告で、Creutzfeldt Jakob病と同様に、伝播する可能性を報告
だが、アイルランドのアルツハイマー協会は、この解釈について疑念を示している。

1958年から1985年ヒト成長ホルモン注射された医原性CJDで死亡した8名の患者の脳を調査の際、4名でアミロイドβ蛋白大量検出し、アルツハイマー病特性と同様の所見であるとした。のこり3名にも少量。だが、だれも認知症発症してないし、長生きしている（http://www.independent.ie/irish-news/health/scientists-fear-alzheimers-may-be-passed-on-in-surgeries-31515689.html　から引用）

Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy
Zane Jaunmuktane, et. al.
Nature 525, 247–250 (10 September 2015) doi:10.1038/nature15369

Kanuma（Sebelipase Alfa）:リソソーム酸リパーゼ欠損への酵素補完治療治験

リソソーム酸リパーゼ欠損は、Wolman病などの病態と関連

sebelipase alfaによる enzyme-replacement therapyの治験

A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency
Barbara K. Burton, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1010-1020September 10, 2015

https://www.rarediseasefoundation.org/research/lal_deficiency

Lysosomal Acid Lipase Deficiency (LALD) is a genetic disease which is characterized by abnormal lipid accumulation in many parts of the body due to a marked decrease in activity of the enzyme lysosomal acid lipase (LAL). Although a single disease, LALD presents with two major forms: early onset and late onset. Early onset LALD, also known as Wolman Disease, is characterized by severe malabsorption, growth failure, and hepatic failure and is usually fatal within the first year of life.

http://www.nanbyou.or.jp/entry/199
ウォルマン病
◆常染色体性劣性遺伝
◆酸性リパーゼの欠損のために、全身臓器にコレステリルエステルおよびトリグリセリドが蓄積して症状が起こる。
◆病型と症状
・ウォルマン病：生後１週頃より肝脾腫、嘔吐、脂肪便性下痢、腹部膨満、貧血が生ずる。通常3～6ヵ月で死亡する。
・コレステロールエステル蓄積症（CESD）：より軽症で、肝腫が乳幼時期より認められて次第に増大する。成人になってはじめて気付かれることもある。高度の脂肪肝、肝線維症を続発する。若年において動脈硬化が進行する。
◆治療
軽症型に骨髄移植が試みられている。

前壁ST上昇型心筋梗塞PCI後シクロスポリン投与効果無し

前壁ST上昇型心筋梗塞へPCI後再還流障害・腫瘍サイズ縮小目的のシクロスポリン投与の効果

多施設二重盲験ランダム化トライアルで否定

Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction
Thien-Tri Cung, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1021-1031September 10, 2015

2015年9月9日水曜日

米国内推定糖尿病頻度は12％〜14％

National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)データ

2011年から2012年、米国内推定糖尿病頻度は12％〜14％

Prevalence of and Trends in Diabetes Among Adults in the United States, 1988-2012
Andy Menke, et. al.

JAMA. 2015;314(10):1021-1029. doi:10.1001/jama.2015.10029.

日本では・・・同じ内容の調査じゃないし人口構成補正もされてないから比較こんなだが、・・・日本人はほんと糖尿病が多い

男性の16.2%、女性の9.2%が糖尿病有病者

http://www.dm-net.co.jp/calendar/2014/022817.php

下肢痛にとって体脂肪量が体重・BMIより重要

「ヒトは太ってるから膝が痛くなるのか？膝が痛いから太るのか」ではなく、「脂肪量が多いから足が痛くなる」？

The association of fat mass and adipokines with foot pain in a community cohort Tom P. Walsh, et. al.
Arthritis Care Res 2015; DOI: 10.1002/acr.22719.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.22719/abstract

目的: fat mass index (FMI)、fat-free mass index (FFMI)、血中adipokine、TNFｰα、IL-6がStage 2下肢痛と関連するか、将来のStage 3下肢痛の予測要素となるか？

研究方法: 50歳以上のThe North West Adelaide Health Studyサブセット　(n=1462)を検討。この住民コホートに、もし「foot pain、 aching、stiffness」のいずれかがあれば、Stage 2（2004-2006）、Stage 3（2008-2010）を質問。

Stage 2において、血中adipokines と anthropometry 測定、体組成はDEXAで評価。

これらの変数は、合併症・社会歴とともにロジスティック回帰分析でFMI、FFMI、血中adipokineと下肢痛の相関性検討

結果: 現行、将来下肢痛はそれぞれ　20.2％、　36.4％

多変量モデリング後、Stage 2下肢痛は、FMI単位増加で　8％増加　(odds ratio (OR) 1.08 [95% 信頼区間 (95% CI) 1.04–1.12]

一方将来Stage3下肢痛オッズ比は、Stage 2疼痛時点でのFMI単位増加で　6％増加　(OR 1.06, 95% CI 1.02-1.11)

TNF-α、 IL-6 、 FFMI に疼痛との相関性認めず

結論:BMIやFFMIやTNFα、IL-6ではなく、 FMI増加が現行下肢痛・将来下肢痛と関連する
結論としては、下肢痛にとって体脂肪が体重より重要。他のadipokineの検討は将来必要。

認知症・MCI同定インスツルメント比較

Mini-Mental State Examination (MMSE) 以外の認知症検出インスツルメント比較

Cognitive Tests to Detect DementiaA Systematic Review and Meta-analysis
Kelvin K. F. Tsoi, et. al.
JAMA Intern Med. 2015;175(9):1450-1458. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2152.

11のスクリーニングテストを149研究・4万9千名超のなかから同定
多くはMMSE 　(n = 102) で、10 263名の認知症を含む

認知症検出感度・特異性は、　0.81 (95% CI, 0.78-0.84) 、 0.89 (95% CI, 0.87-0.91)

他の10の検出テストのうち、　Mini-Cog test 、 Addenbrooke’s Cognitive Examination–Revised (ACE-R)が最良の診断パフォーマンスを示し、MMSEと同等
それぞれ　Mini-Cog　感度　0.91、特異度　0.86、　ACE-R　感度　0.92、特異度　0.89

サブグループ解析にて、 Montreal Cognitive Assessmentのみが、MCI（軽度認知障害）検出において、MMSEと同等のパフォーマンスで、感度　0.89、特異度　0.75

MCIにおけるMMSE検査でのカットオフ値は？
24／25、26／27？
Amnestic MCIでは？

2015年9月8日火曜日

尿酸代謝と排泄調整

Regulation of uric acid metabolism and excretion
Jessica Maiuolo, et. al.
2015 Aug 14. pii: S0167-5273(15)30342-9.
full free : http://www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273%2815%2930342-9/fulltext

尿酸値増加は多くの病態と関連、痛風、関節性変性疾患、血管炎症、動脈硬化など
尿酸合成と排泄のバランスは、いくつかの酵素経路で起動され、遺伝的なアイソフォームとともに、代謝物質やフリーラジカル種を含めた病態生理要素などで高度に調整される。
XOR は、尿酸過剰産生多くの病態経路と関与し、高尿酸血症関連血管及び非血管性疾患治療を含めた薬物的アプローチとしてより良好な方法を与える可能性がある

呼吸器学会：65 歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方・・・国内治験の有無だけで評価

PPSV23の国内トライアルって、小規模単一施設のあれで、エビデンスレベル上Poor。
デモ、PCV13に関しては「、合同委員会としては、現時点では 65 歳以上の成人における PCV13 を含む肺炎球菌ワクチンのエビデンスに基づく指針を提示することは困難と判断した。」と、今の段階で、国内治験の結果がないということを盾にPCV13を鬼っ子扱いする呼吸器学会

http://www.jrs.or.jp/uploads/uploads/files/information/haienkyukin_intro2.pdf

不飽和脂肪酸（ω3、ω9）：Gタンパク質共役受容体GPR20を介して肥満誘導インスリン感受性を改善する

マウスモデルだが、食事由来のω３とω９脂肪酸の肥満・メタボリックへの防御的影響の報告

GPR20、GPR40 といった２つGタンパク質共役受容体がクリティカルな働きをして、肥満誘導インスリン抵抗性を改善する

登場脂肪酸

リノレン酸（C18：３）；αはω３、γはω６
EPA（C20：５）
DHA（C22：6）
オレイン酸（C18；1）：1価不飽和脂肪酸

Diets containing alpha-linolenic (omega 3) or oleic (omega 9) fatty acids rescues obese mice from insulin resistance
V Oliveiraa,b, et. al.
Endocrinology, First Published Online: August 17, 2015
http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/en.2014-1880

解説記事：http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/53408
ω3 (C18:3、C20:5、C22:6) 、ω9 (C18:1) 脂肪酸

炎症性マシーンの様々なコンポーネントをターゲット課することでメタボリック表現型を改善することができるかもしれないという報告。

最近の研究ではGPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR120といった5つのorphan GPR 受容体が、遊離脂肪酸により活性化し、抗炎症性シグナルをもたらすことが判明した。
記載では、細胞培養や数少ないがin vivoの研究で、GPR120が、ω3(C18:3 、C20:5 、C22:6）やω9(C18:1 )脂肪酸のisomerにより活性化され、これらはいくつかの古典的抗炎症性活性に関与が明確であった。治療アベニューがこの報告で開かれたという楽観的とらえ方の一方、ω３、ω9のベネフィットの背景メカニズムはまだ十分明らかでない。

亜麻仁油（あまにゆ、リンシードオイル、フラックスシードオイル）（FS）やオリーブオイルといった食事由来のαリノレン酸(C18:3) とオレイン酸 (C18:1)は、炎症カスケードの中断を示す。雄4週齢マウスを標準餌（CT)と高脂肪（飽和脂肪酸36.6％）（HF)として8週間投与。追加8週間で、CT食は、食事変更無し投与継続。2回目8週間トライアル中、HF食マウスを3群に分ける: HF maintenance, HF w/10% flax seed oil (FS), or HF w/10% olive oil (OL)。独立実験で、12時間断食後肥満マウスで食事の好みを検証、同時３つのコンテナーの同量の３つの異なる食事投与。

一連の実験において、FSとOL代用群では体重増加減少、肥満減少、糖ホメオスタシス改善、インスリン作用改善、食事由来炎症、肝脂肪成分変化。

FSもしくはオリーブオイルでは肝臓の外観大幅に変化

FS、オリーブオイルではGRP120 Signalingカスケード活性化評価した結果、肥満マウスにおいて、肝臓・骨格筋、脂肪組織でGRP120は活性化し、炎症改善、インスリン抵抗性改善を示した。

GPR40を介する活性化も新しいメカニズムとして報告。

USPSTFアップデート原案：あらためて無症状者へのCOPD検診推奨しない

COPD診療していると、「無自覚≠無症状」を日常実感する
果たして、このUSPSTF推奨および推奨原案は正しいのだろうか？
無自覚COPD患者の掘り起こしは重要だと思うのだが・・・

さらに、日本独特と言えるだろう、通常リスクの場合の｢人間ドックや職場検診でのスパイロメトリ｣、ユニバーサルには非常にこの取り扱い難しい。

USPSTFステートメント原案でも、無症状COPD検診あらためて非推奨としているようだ。

The USPSTF concludes with moderate certainty that screening for COPD in asymptomatic persons has no net benefit. Thus, screening is not recommended in persons who do not have symptoms suggestive of COPD.

Draft Recommendation Statement
Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Screening
This opportunity for public comment expires on September 14, 2015
http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/draft-recommendation-statement159/chronic-obstructive-pulmonary-disease-screening

厚労省2010年｢慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防・早期発見に関する検討会｣議事録でもUSPSTFの非推奨記事触れられている

AAFP解説
http://www.aafp.org/news/health-of-the-public/20150825copdscreening.html
「COPD治療とは、症状のコントロール目的であり、患者の機能改善目的である」キリっと言い放ってるが、

無自覚・肺機能低下例の存在をこいつらに知らしめる必要がある

2015年9月5日土曜日

HIV予防効果100％？

Pre-exposure prophylaxis（PrEP)としての‘Truvada‘の予防効果は以前の報告では約86％あるは92％との報告だった

同性愛性交男性高リスク対象者600名を超える登録時健康状態の良い対象者への投与にて100％HIV感染なし

Keeping Our Eyes on the Prize: No New HIV Infections with Increased Use of HIV Pre-exposure Prophylaxis
Kimberly A.Koester et. al.
Clin Infect Dis. (2015) doi: 10.1093/cid/civ783
http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2015/09/01/cid.civ783.full.pdf

2015年9月4日金曜日

医師個人所有病院は「患者選別、ケアの質、コスト、支払い」など他所有形態病院と大差ない

米国内病院での所有権は、医師個人所有の病院はごく少数、NPOや投資利益追求（For-Profit)、行政オーナーの準に多いようだ。
http://www.aha.org/research/rc/stat-studies/fast-facts.shtml

For-Profitの状況が興味深いが、個人所有の病院への風当たりが強いようで、多勢に無勢で「悪いのは個人病院」というスタンスでその所有形態が根絶されつつあるとのこと

それに反する論文が、米国外の雑誌であるBMJ誌に掲載・・・どこの国もいろいろありそうだ・・・

Access, quality, and costs of care at physician owned hospitals in the United States: observational study
Daniel M Blumenthal,et. al.
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h4466 (Published 02 September 2015)

physician owned hospitals (POHs)、すなわち、医師がオーナーの病院は、250余り米国内にあり、エビデンス上、非POHに比べ、健康状態の良い患者を治療し、エスニックや人種的にマイナーなグループやメディケイドを避け、サービス利用増加を図る。「Provisions in the Patient Protection and Affordable Care Act of 2010 」でPOH中止され、劇的にPHOの成長が止まった。

今回の調査で、PHOはやはり健康状態よりよい患者を治療するが、統計学的には、メディケイドやマイノリティを避けるのは統計学的には証明できず。さらに、ケアの総コスト、ケア支払い、ケアの質は、POHと非POHで差が無かった。

「医師個人所有の米国内病院全てが悪である」とした施策は見直されなければならない。

解説：http://khn.org/news/doctor-owned-hospitals-are-not-cherry-picking-patients-study-finds/

英国：知的障害への向精神薬処方動向

知的障害： intellectual disabilityでの向精神薬剤治療比率が、メンタル疾患での治療比率より多い

Mental illness, challenging behaviour, and psychotropic drug prescribing in people with intellectual disability: UK population based cohort study
Rory Sheehan, et. al.
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h4326
(Published 01 September 2015) Cite this as: BMJ 2015;351:h4326

コホートの21% (7065) で、研究登録時メンタル疾患記録有り

challenging behaviour（挑戦的行動）記録　25% (8300)
向精神薬処方記録　49% (16 242)

フォローアップ期間中、コホート登録時病歴のない者のうち
メンタル疾患新規症例率　 262 (95%信頼区間　254 to 271) /10 000 人年
challenging behaviou　 239 (231 to 247) /10 000 人年

向精神薬処方歴無しの者のうちの新規向精神薬処方率　518 (503 to 533) /10 000 人年

重度メンタル疾患新規処方率は　 5% (95%信頼区間　3% to 7%) /年 (P ＜ 0.001)
抗精神薬新規処方は1999年から2013年4％ (3% to 5%) /年 P ＜ 0.001)減少

新規抗精神薬処方率は、住民統計指標要素・合併症補正後も、challenging behaviourで有意に高率　 (発生頻度比率　2.08, 95%信頼区間 1.90 to 2.27; P ＜ 0.001)、同様に自閉症　 (1.79, 1.56 to 2.04; P ＜ 0.001)、認知症　(1.42, 1.12 to 1.81; P ＜ 0.003) 、高齢者で多い

UKでの知的障害成人：新規メンタル疾患・問題行動発生頻度タイムトレンド

対し、抗精神薬、不安緩和・睡眠薬、抗鬱、気分安定剤などの処方トレンド

2015年9月3日木曜日

PATHWAY2：治療抵抗性高血圧への4剤目の治療選択は　スピロノラクトン？

治療抵抗性高血圧への4剤目の治療選択は？

PATHWAYトライアル
http://www.clinpharm.medschl.cam.ac.uk/research/clinicalresearch.html

PATHWAY 2: Optimal treatment of drug-resistant hypertension

Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy (PATHWAY) number 2: protocol for a randomised crossover trial to determine optimal treatment for drug-resistant hypertension
BMJ Open 2015;5:e008951 doi:10.1136/bmjopen-2015-008951

標準3剤併用(A：ACE阻害剤/ARB+C：CCB+D：利尿剤) への、４ｔｈライン治療トライアル
標準3剤で治療目標到達しなかった18−79歳の患者（収縮期血圧　140以上；糖尿病では135以上）、家庭内血圧（HBPM) 　収縮期血圧平均　130以上の3ヶ月以上治療・ACD治療歳代投与量後、12週治療割り付け；α遮断剤、β遮断剤、スピロノラクトン、プラシーボ

ESC: Diuretic Is PATHWAY to Resistant HTN Control
Trial shows better results than with other antihypertensives
Medpage

PATHWAY2トライアルで、スピロノラクトンが治療抵抗性高血圧の多くに良好な治療効果を示したという記事

家庭内収縮期血圧にて、スピロノラクトンはプラシーボ比較　8.70 mmHg低下、ドキサゾシン、ビソプロロールに対して　4.03、4.48 mmHg低下

Primary Source

European Society of Cardiology
Source Reference: Williams B, et al "The principal results of the Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY (PATHWAY) - Optimal treatment of drug resistant hypertension - PATHWAY 2" ESC 2015.
Secondary Source

European Society of Cardiology
Source Reference: Brown M, et al "Principal results from Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY (PATHWAY): comparison of single and combination diuretics in essential hypertension - PATHWAY-3" ESC 2015.

骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症への有望治療薬

骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症
https://www.mpn-info.net/m_about/index01.html

染色体テロメラーゼ酵素ターゲット治療

Imetelstatは、 13-mer lipid-conjugated oligonucleotideで、ヒトテロメラーゼreverse transcriptaseのRNA templateをターゲットとする

18例中16例の血液学的完全寛解
JAK2　V617 F　変異患者では特に、分子学的治療効果あり
66％もの遺伝子Allele burdenの減少効果

A Pilot Study of the Telomerase Inhibitor Imetelstat for Myelofibrosis
Ayalew Tefferi, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:908-919September 3, 2015
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310523

JAK抑制を含め薬剤により寛解・部分寛解効果示されてない。
Imetelstatは、骨髄線維症患者にActiveであり、臨床的骨髄抑制を示す。

年齢中央値67歳、33名の登録クライテリア
JAK抑制治療先行48％

48% で JAK inhibitor therapy先行投与

CR/PR　7名
CRまでの期間中央値　18ヶ月(13から20ヶ月超)
PRまでの期間中央値　10ヶ月　

CR4例全例で骨髄線維化可逆。3／4で、分子学的反応。

奏功率は、JAK2変異 27% vs 変異無し　0％
ASXL1変異なし　32％、変異有り　0％　(P=0.07)

SF3B1 or U2AF1変異あり　38％、変異無し　4％　　(P=0.04)

奏功率は、ベースラインのテロメア長に相関せず

治療関連副事象イベントは、Grade 4の血小板減少、　Grade　４の好中球減少、　Grade　3の貧血、　Grade 1あるいは2の総ビリルビン増加・・・

2015年9月2日水曜日

心不全：CHA2DS2スコア：心房細動あろうがなかろうが心不全では卒中・血栓塞栓・死亡予測性高い

本来は心房細動患者の抗凝固療法判断根拠
CHA₂DS₂-VASc score
e.g. http://www.xarelto.jp/ja/home/medical-care-calculator/chadsvas/

心不全患者では、心房細動あろうがなかろうが、CHA₂DS₂-VASc scoreは、その後の虚血性卒中、血栓塞栓、死亡イベント予測性高い

むしろ、血栓塞栓合併症では、心房細動ない方が予測性高い。
ただし、正確性は中等度で、そのまんま臨床応用するには検討が必要。

Assessment of the CHA2DS2-VASc Score in Predicting Ischemic Stroke, Thromboembolism, and Death in Patients With Heart Failure With and Without Atrial Fibrillation
Line Melgaard, et. al.
JAMA. Published online August 30, 2015. doi:10.1001/jama.2015.10725

ARTS-DN研究：糖尿病性アルブミン尿へのFinerenoe（第3世代鉱質コルチコイド拮抗剤）効果

RAS blockerと非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト併用は、CKD患者の蛋白尿を減少するが、高カリウム血症など副事象イベント増加懸念で使用を控えている場合も多い。

糖尿病性腎症患者ではACE阻害剤あるいはARB服用されているのがほとんどのはず、それに、第3世代の鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、FinerenoenをAdd-onした場合のアルブミン尿減少効果検討研究

Finerenone は、新しい非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストで、ミネラロコルチコイド受容体への結合能選択性が特異的で血圧減少を伴わない薬剤

Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy
A Randomized Clinical Trial
George L. Bakris, et. al. ; for the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study–Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group
JAMA. 2015;314(9):884-894. doi:10.1001/jama.2015.10081

ランダム化二重盲検プラシーボ対照平行群研究（23ヶ国、　148サイト）

介入
ランダム割り付け
・　oral, once-daily finerenone (1.25 mg/d, n = 96; 2.5 mg/d, n = 92; 5 mg/d, n = 100; 7.5 mg/d, n = 97; 10 mg/d, n = 98; 15 mg/d, n = 125; and 25 mg/d, n = 119)
・　matching placebo (n = 94) for 90 days.

主要アウトカム
・ ratio of the urinary albumin-creatinine ratio (UACR) at day 90 vs at baseline
・Safety end points were changes from baseline in serum potassium and estimated glomerular filtration rate.

結果
被験者平均年齢　64.2歳、男性　78％
ベースラインで、アルブミン尿　300mg/g以上の比率は36.7％、eGFR 60 mL/min/1.73 m²以下は40.0％

Finerenone は、量依存的にUACRの減少を示す

プライマリアウトカムである、ベースラインと90日目比較のUACRプラシーボ補正平均比は、finerenone 7.5-, 10-, 15-, 20-mg/d 群で減少
7.5 mg/d, 0.79 [90% CI, 0.68-0.91; P = 0.004]
10 mg/d, 0.76 [90% CI, 0.65-0.88; P = 0.001]
15 mg/d, 0.67 [90% CI, 0.58-0.77; P ＜ 0.001]
20 mg/d, 0.62 [90% CI, 0.54-0.72; P ＜ 0.001])

中止必要な高カリウム血症の事前設定セカンダリアウトカムは、プラシーボと finerenone 10-mg/d群で観察されない、他、7.5 mg、　15 mg、　20 mg / d群では、2.1％、3.2％、1.7％の差

事前設定セカンダリアウトカム、eGFR　30％以上減少あるいは副事象イベント重大副事象イベント頻度においてプラシーボとfinerenone群で差を認めない

喘息：Toll-like 受容体７機能障害がライノウィルスへのインターフェロン反応障害をもたらす　喘息急性悪化のあらたな治療ターゲット？

IL5誘導気道好酸球増加は、TLR7発現への、そして、抗ウィルス反応へのnegative regulatorとして働く。

喘息急性悪化治療のメインターゲットとなるのではないか？

Toll-like receptor 7 governs interferon and inflammatory responses to rhinovirus and is suppressed by IL-5-induced lung eosinophilia
Luke Hatchwell, et. al.
Thorax 2015;70:854-861 doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205465

喘息の急性増悪は重大な病態、ライノウィルスによる事が多い。ライノウィルスがToll-like受容体（TLR）、例えばTLR7によりセンスされる。喘息患者のうち、ライノウィルスへのインターフェロン感受性障害例もあるが、臨床的なメカニズム不明であった

野生型TLR7欠損（Tlr7^-/-）マウスで、RV1B感染へのインターフェロン分泌障害、結果ウィルス複製増加、好酸球炎症増加、気道過敏性悪化を示した。
外部からインターフェロン投与、あるいは、TLR7-competent pDCのadoptive transferにてこれら炎症性反応亢進をブロックし、ホストTLR7シグナリング欠損でもインターフェロンγ遊離をboostした
肺内のTLR7発現は、アレルギー性炎症で抑制、アレルギー無しの状況でのIL5誘導好酸球で抑制

中等度から重症喘息好酸球性患者では、吸入ステロイド投与にかかわらず、気管支内生検標本でのTLR7、インターフェロンλ2／3発現増加するが、好中球性炎症では増加しない。

さらに、TLR7発現は、喀痰好酸球比率と逆相関する

2015年9月1日火曜日

睡眠時間と感冒感受性の関連：6時間未満の睡眠ではかぜにかかりやすい

ライノウィルスの人為的暴露実験での結果

Behaviorally assessed sleep and susceptibility to the common cold.
Prather AA,et. al.

SLEEP 2015;38(9):1353–1359.

164名の健康男女ボランティア（18−55歳)
7連続日リストアクチグラフィーと睡眠日記記録

ライノウィルス点鼻にて5日間の臨床的感冒発症記録（客観的症状出現を定義）

ロジスティック解析にて、アクチグラフィー評価睡眠時間は、臨床的感冒発症尤度と関連

特異的には、5時間未満の睡眠 (オッズ比 [OR] = 4.50, 95% 信頼区間 [CI], 1.08–18.69) 、5−6時間の睡眠 (OR = 4.24, 95% CI, 1.08–16.71) が、vs 7時間超の睡眠時間比較において、感冒発症リスク増加と強く関連
6.01時間から7時間はリスク増加無し　(OR = 1.66; 95% CI 0.40–6.95)

この相関性は暴露前抗体価、住民統計特性、季節、BMI、心理学的要素、健康行動と独立

睡眠断片化は、感冒感受性と無関連。

日記とアクティグラフィーによる他の睡眠指標は強い感冒感受性指標にならない

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