2021年健康・医学breakthrough top 10
https://silvercat57.sakura.ne.jp/wp/?p=42
｢イノベーション・オブ・ザ・イヤー｣は “ COVID-19のための2つの画期的なワクチン”
２位：Zokinvy：Hutchinson-Gilford progeria syndrome治療薬
３位：遺伝子治療のbig step：CRSPR技術によるtransthyretin amyloidosis治療
４位：Ebolaのgame-changing shot Inmazeb
５位：COVID-19の自宅検査
６位:：ACL損傷治療の改善 BEAR Implant
７位：CTスキャンがより正確に Photon-counting CT「Naeotom Alpha」
８位：今までで一番お求めやすい価格のインスリン：bio-similar製剤のこと
９位：マラリアの初めてのワクチン グラクソ・スミスクライン社のMosquirix
１０位：イースト菌感染症を追放する新しい方法 Brexafemme
ブログ投稿意欲減衰甚だしい1年だったが、BMJは今年もクリスマス特集やってたらしい。元気だわ
Heavy metal toxicity and mortality—association between density of heavy metal bands and cause specific hospital admissions and mortality: population based cohort study
BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067633 (Published 15 December 2021) Cite this as: BMJ 2021;375:e067633
目的 ヘビーメタルバンドの地域レベルの密度と、原因別の入院および死亡率との関連を評価すること。
デザイン 縦断的な登録ベースのコホート研究。
フィンランドの311の自治体。
参加者 2001年末時点でフィンランドに居住していた15歳から70歳の3,644 944人。
主要アウトカム評価項目 全死因、内因、アルコール起因、事故による傷害および暴力、自殺または自傷、精神衛生関連の原因による入院および死亡率。虫垂炎と金属の毒性は負のコントロールアウトカムとした。
結果 2002～17年の5040万人年の追跡期間中に，入院を伴う4 237 807人年が観察され，221 912人が死亡した
ヘビーメタルバンドの密度が中程度（人口1万人あたり5.7人未満）の自治体の死亡率は、ヘビーメタルバンドがない自治体よりも低かった。
入院率は、ヘビーメタルバンドのない自治体に比べ、ヘビーメタルバンドのある自治体で低かった。これらの関連は、これらの自治体の住民の社会人口学的特性の違いによって部分的に説明されるかもしれない。
個人の特性および地域レベルの文化的・経済的特性（無宗教人口の割合，失業率，文化・教育に対する 1 人当たりの支出）を調整すると，ヘビーメタルバンドの密度が高い大都市（1 万人当たり 8.2～11.2 人）では死亡率の優位性が認められた（ハザード比 0.92，95％ 信頼区間 0.88～0.96 ）．
一方、入院との関連は完全に減衰していた（発生率比0.99、95％信頼区間0.92～1.06）。原因別解析でも同様の結果が得られ、完全調整モデルでは、アルコール起因性死亡（ハザード比0.83、95％信頼区間0.75～0.93、ヘビメタバンド高密度都市）およびアルコール起因性入院（発生率比0.84、95％信頼区間0.74～0.97、ヘビメタバンド高密度都市）で関連が最も顕著に見られた。
陰性対照転帰として虫垂炎を用いた解析では、ヘビーメタルバンド密度との関連は認められなかった。
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健康寿命（けんこうじゅみょう）
/ healthy longevity /
WHOが提唱した新しい指標で、平均寿命から寝たきりや認知症など介護状態の期間を差し引いた期間。
https://www.e-healthnet.mhlw.go.jp/information/dictionary/alcohol/ya-031.html
朝日新聞は社全体として馬鹿だからこういう記事を書く
長野県の「健康寿命」 男女とも全国1位に - 朝日新聞デジタル
https://www.asahi.com › articles
2020/08/08 — 介護などの必要がなく、日常生活を支障なく過ごせる期間を示す「健康寿命」について、長野県が男女ともに全国1位になったことがわかった。
https://www.asahi.com/articles/ASN883GFGN87UOOB008.html
多くの人が気づいていると思うが、朝日新聞の定義は日本の｢健康寿命｣の定義とは異なるのである 朝日新聞は“発行日の日付以外は真実を書かない” というのはホント。朝日新聞のようなWHOとやらの定義と日本国内の調査の違いをまだ理解してない人もおおいのでは？特に朝日新聞読者・・・
Winter of Omicron—The Evolving COVID-19 Pandemic
Carlos del Rio, et al.
JAMA. Published online December 22, 2021. doi:10.1001/jama.2021.24315
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2787609
2021年12月20日現在、米国では、約7万人が入院し、1日平均1300人がCOVID-19に起因する死亡を記録しています。全米では、3週間足らずでオミクロンが優勢となり、2021年12月18日までの1週間のサンプルの73%に存在するようになりました。南アフリカやヨーロッパ、そして米国での経験を踏まえると、Omicronは世界の多くの地域でDeltaに代わって優勢な変異体となる可能性が高いです。
現在、入院や死亡のほとんどはワクチン未接種の人たちによるものですが、いわゆるブレイクスルー感染と呼ばれるものが、ワクチンを完全に接種した人たち、さらにはブースターを接種した人たちの間でも診断されるようになってきています。現在までのところ、これらの感染症のほとんどは臨床的に重篤な疾患には至っていない。ワクチン接種がすべての感染症を防ぐわけではないが、これまでのところ、ワクチン接種は重症化、入院、死亡を防いでいる。現在のワクチンが、オミクロン変異型に関連する重症化に対してどの程度予防効果があるか、注意深く観察する必要がある。
オミクロン変異体の特徴
オミクロンは、受容体結合ドメイン（RBD）とN末端ドメイン（NTD）に複数の変異を有し、より効率的な細胞侵入、免疫回避、感染力増強に関連しています。まだ情報は少ないものの、オミクロンはデルタの2〜3倍の感染力を持つことが確実視されており、オミクロンに対するワクチン効果も低下している可能性があります。それでも、BNT162b2（ファイザー・バイオテック）ワクチンを2回接種すると、入院を要するCOVID-19の重症化に対しては70％の予防効果があるが、SARS-CoV-2の実験室で確認された症状感染に対しては33％しか予防できない（症状のあるOmicron患者581人、Delta患者5643人、検査陰性の対照130867人の非学者報告によるデータより）5。SARS-CoV-2感染歴のある30人を対象とした非専門家評価による別の報告では、感染歴による免疫では防御できないが、COVID-19感染歴がありmRNAワクチンを少なくとも1回接種した人は、Omicronに対しても防御されることが示唆されている。
重症度に関してはデータが限られていますが、現在のところ、オミクロンがより重症化するという明確な証拠はなく、南アフリカからの報告では、デルタ型に関連する病気よりも軽症である可能性が示唆されています7。
しかし、重症度が低いという報告は、初期の症例患者の年齢が若いことと、症例と入院や死亡の増加との間にタイムラグがあることによって、混乱が生じる可能性があります。SARS-CoV-2 Omicron変異体の785例を含むデンマークからの最近の報告では、OmicronはDeltaによる感染より重症度が低いとは限らないことが示唆されている。
もう一つの懸念は、現在米国食品医薬品局で認可されているモノクローナル抗体のほとんど（ソトロビマブを除く）が、オミクロンに対して試験管内でほとんどあるいは全く活性を示さないことである。
remdesivir、molnupiravir、nirmatrelvirなどの抗ウイルス剤の有効性に関するバリアント固有のデータはまだありませんが、これらの抗ウイルス剤の作用機序から、その活性に影響を与えることはないと考えられています。
オミクロンへの対応
オミクロンへの対応として、バイデン政権は16歳以上へのブースターを許可し、米国行きの国際線に搭乗する際に必要なCOVID-19検査結果が陰性である時間を72時間から24時間に短縮し、SARS-CoV-2の迅速検査をすべての米国居住者に無料で容易に提供できるように取り組んでいる。さらに、連邦政府の対応として、サーベイランスとワクチンの有効性の監視に向けた取り組みが強化されている。
“Fully Vaccinated：完全なワクチン接種 "の定義
オミクロン変異体の拡散により画期的な症例が増える中、感染をワクチンの "接種 "とみなすかどうかが一つの検討材料となります。SARS-CoV-2の既感染者では、少ない接種回数で高い免疫反応が得られることを示唆するエビデンスもあるが、現在の疾病管理予防センター（CDC）の勧告では、breakthrough感染やワクチン接種前の感染の場合にはワクチンの接種を省くことは支持されていない。
また、「完全なワクチン接種」の定義にmRNAワクチンの3回接種（1次接種＋ブースター）を含めるべきかどうかも疑問視されています。海外旅行、食事、室内イベントへの参加、あるいは義務化によってワクチン接種の状況が求められる場合、「完全なワクチン接種」をどのように定義するかが問題となります。現在CDCは、ジョンソン・エンド・ジョンソン／ヤンセンワクチンの1回接種またはmRNAワクチンの2回目の接種から2週間後に完全接種とすることを示しています。しかし、多くの大学やスポーツ団体、そして現在ではニューメキシコ州でも、1次接種＋ブースターを完全接種と定義するところが増えてきています。
今後の展望 冬の風物詩
ワクチンや治療法の進歩にもかかわらず、米国はパンデミックのこれまでで最も危険な局面を迎えている可能性があります。今後数週間は、呼吸器系ウイルスの3重の脅威がやってくるかもしれません。デルタ、オミクロン、そして季節性インフルエンザです。COVID-19に加えて、インフルエンザの活動が異常に低かった昨年とは異なり、今年の冬は重要なインフルエンザの季節をもたらす可能性があります。インフルエンザA(H3N2)の発生は、すでにいくつかの大学キャンパスで報告されています。これまでのところ、全国的なインフルエンザ患者数はまだ少ないですが、CDCのサーベイランスによると、すでに2020-2021年シーズン全体を上回る2000以上の呼吸器検体がインフルエンザに陽性であることが分かっています。
この影響、特に医療資源への負担を軽減するためには、ブースター投与を含め、インフルエンザとCOVID-19の両方に対するワクチン接種を増やすための強力な取り組みが必要です。ワクチン未接種者にとっては、冬の数ヶ月は重症化や死亡のリスクが高まる時期であろう。ワクチン接種者、特にブースター接種者の場合、感染症は軽度で済み、医療措置を必要としない可能性が高くなります。
オミクロン型の起源は不明であるが、SARS-CoV-2が世界的に広がり続けていることから、さらなる変異型が出現する可能性は高い。したがって、COVID-19を制御するための国内の取り組みが成功するかどうかは、出現する変種に対する効果的な監視と、世界的なワクチンへのアクセスにも依存することになる。したがって、世界的なワクチン供給を安定させ、供給とワクチン摂取を強化する努力は、資源に乏しい国々における罹患率と死亡率の削減（および経済の維持）に不可欠なだけでなく、高所得国での対応を支援するものである。パンデミックは明らかに終わっていませんが、拡大を抑制し、必要不可欠な活動を継続するためのツールは利用可能であり、今すぐにでも緊急に利用しなければなりません。
いわゆるモデルナ社製Covid-19ワクチン: mRNA-1273の青年使用での評価
" No cases of myocarditis or pericarditis have been reported at the time of this report."ということで話題の心筋炎・心外膜炎の報告はこれでは無かった
Evaluation of mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine in Adolescents
Kashif Ali, et al.
N Engl J Med 2021; 385:2241-2251
DOI: 10.1056/NEJMoa2109522
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109522
【序文】 2021年4月1日から6月11日までの12歳から17歳までの思春期のコロナウイルス感染症2019（Covid-19）の発生率は，人口10万人あたり約900人であった。思春期におけるmRNA-1273ワクチンの安全性，免疫原性，有効性は不明である。
【方法】 現在進行中の第2-3相プラセボ対照試験では，健康な青年（12～17歳）を2：1の割合で無作為に割り付け，28日後にmRNA-1273ワクチン（各100μg）またはプラセボを2回注射した。主要目的は、青年期におけるmRNA-1273の安全性の評価と、青年期の免疫反応が若年成人（18～25歳）と比較して非劣性であることを第3相試験で確認することでした。副次的な目的として、mRNA-1273のCovid-19または無症候性重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2感染症の予防効果を検討した。
【結果】 合計3732名の参加者が、mRNA-1273（2489名）またはプラセボ（1243名）の投与に無作為に割り付けられた。
mRNA-1273投与群では，1回目または2回目の注射後に発現した主な副作用は，注射部位の痛み（それぞれ93.1％，92.4％），頭痛（それぞれ44.6％，70.2％），疲労（それぞれ47.9％，67.8％）であった．
プラセボ群では、1回目および2回目の注射後に最も多く認められた副作用は、注射部位の痛み（それぞれ34.8％および30.3％）、頭痛（それぞれ38.5％および30.2％）、疲労感（それぞれ36.6％および28.9％）であった。）
mRNA-1273およびプラセボに関連する重篤な有害事象は認められなかった。
思春期の若年成人に対するシュードウイルス中和抗体価の幾何平均力価比は1.08（95％信頼区間［CI］，0.94～1.24），血清反応の絶対差は0.2％ポイント（95％CI，-1.8～2.4）であり，非劣性基準を満たしていた．2 回目の注射から 14 日後に発症した Covid-19 の症例は，mRNA-1273 群では報告されず，プラセボ群では 4 例発生した．
【結論】mRNA-1273 ワクチンは，青年期において許容できる安全性プロファイルを有していた．また，免疫反応は若年成人と同様であり，本ワクチンはCovid-19の予防に有効であった。
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対象：試験開始日に50歳以上で、5カ月以上前にBNT162b2の2回投与を受けたCHSの全会員を対象 CHSは、イスラエルの人口の約52％をカバーしており、義務的な医療を提供するイスラエルの4つの医療機関の中で最大の医療機関
BNT162b2の2回目の投与から少なくとも5カ月後にブースターを受けた参加者は、ブースターを受けなかった参加者に比べて、短期的にCovid-19による死亡率が90％低いことが示された。しかし、ブースターの有効性と安全性を評価するためには、より長期の追跡期間を設けた研究が依然として必要
研究の主な限界は、比較的短い研究期間（54日）。しかし、この期間中、イスラエルにおけるCovid-19の発生率は世界で最も高い状態。さらに、イスラエルでは一般市民に課せられた社会的分散の制限は限られていた。そのため，SARS-CoV-2への曝露は相当なものであり，したがって，ブースターの使用とCovid-19による死亡率の低下との間の有意な関連性を示すのに十分なCovid-19による死亡者数が得られた。
％FVCって、被験者や検査者のスキルで随分変動する。薬剤開始基準には頼りないなぁって思う
QILDスコア
The QILD score included the sum of all abnormally classified scores, including fibrosis (e.g., reticular opacity with architectural distortion), ground glass opacity (e.g., increased parenchymal attenuation), and honeycombing (e.g., clustered air-filled cysts with dense walls).
SSc-ILDの臨床試験で最も一般的に採用されている代用エンドポイントは強制バイタル容量（FVC）ですが、肺疾患の直接的な指標としてのこのパラメータの信頼性は、肺以外の症状がその測定と解釈に大きな影響を与えるSScでは限界があり、臨床現場や研究におけるFVCの再現性はさらに低下する。SSc患者の死亡率を一貫して予測できる、信頼性と再現性のある新しいSSc-ILD研究のエンドポイントを発見することが、アンメットニーズとなっている
ILDのX線写真上の範囲を客観的に定量化することは、肺実質の疾患負担をより直接的に評価することになり、肺外の疾患、患者の努力、FVCの測定を変化させる技術的な要因、さらにはX線写真上の変化を視覚的に評価する際の読影者間のばらつきなどの影響を排除できる可能性があります10。また、治
Early Radiographic Progression of Scleroderma Lung Disease Predicts Long-term Mortality
Elizabeth R. Volkmann, et al.
Open AccessPublished:December 07, 2021
DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.11.033
https://journal.chestnet.org/action/showPdf?pii=S0012-3692%2821%2904435-4
【背景
】全身性硬化症-間質性肺疾患（SSc-ILD）の治療試験では、X線撮影による評価がよく行われているが、これらの評価と長期死亡率との関係は明らかになっていない。
【研究課題】全身性硬化症-間質性肺疾患（SSc-ILD）を対象とした臨床試験において、X 線画像の短期的な変化は長期的な生存率を予測するか？
【研究デザインと方法】Scleroderma Lung Study（SLS）IおよびIIでは、SSc-ILDの治療としてシクロホスファミド（SLS IおよびII）とミコフェノラート（SLS II）の安全性と有効性が評価されました。ILDの範囲の経時的変化は、高解像度の胸部CTスキャンで定量的画像解析により評価されました。定量的画像解析とは、コンピュータベースのアルゴリズムを適用して、ILDのX線写真の範囲の変化を客観的に評価する手法です。参加者はその後、最長で12年（SLS I）および8年（SLS II）にわたって追跡調査を受けました。Cox比例ハザードモデルを用いて、既知の生存予測因子を調整した上で、ILDのX線写真の定量的な範囲の変化が生存を予測するかどうかを判定した。
【結果】SLS IおよびIIの参加者のうち、それぞれ82人と90人がフォローアップの画像スキャンを受けており、解析に含まれていた。両試験の参加者のうち、12ヵ月後（SLS I）または24ヵ月後（SLS II）にX線画像による定量的なILDの範囲の合計スコアが2％以上増加した者は、変化スコアが2％未満の者に比べて長期生存率が有意に悪かった（P≤0.01、log rank test）。多変量Coxモデルでは、SLS I（P=0.089）およびSLS II（P=0.014）において、X線写真の進行は引き続き長期生存率の悪化と関連していた。
【解釈】独立した2つの臨床試験コホートから得られたデータによると、治療群とプラセボ群において、12～24ヵ月間のILDのX線撮影による進行は、SSc患者の長期死亡リスクの増加を予測できることが示されました。これらの知見は、X線画像によるエンドポイントがSSc-ILDにおける死亡率の代替指標となることを示唆しています。
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ちょっと暇が無くて、これって何？と思っていた。
一次資料らしいもの
Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion
mutation of putative viral or human genomic origin
A.J. Venkatakrishnan, et al.
ins214EPEをコードするヌクレオチド配列は、SARS-CoV-2と同じ宿主細胞に感染する他のウイルスのゲノムや、SARS-CoV-2に感染した宿主細胞のヒトトランスクリプトームを含むテンプレートスイッチングによって獲得された可能性がある
Leeらが、ILDとCOVID-19の関係を調査。彼らは、COVID-19患者8070人の韓国全国コホートと、1210人の被験者から得られた年齢、性別、地域をマッチさせたコホート報告。
8070人のCOVID-19患者のうち、67人（0.8％）がILDを有していた。この結果から、ILD患者はCOVID-19に罹患するリスクと転帰が悪くなるリスクの両方が高いことが示唆された。
ILD患者が明らかに感受性を高めている理由は不明である。しかし、COVID-19のコホートには、ILD患者が多く含まれており（0.8％対0.4％）、調整オッズ比は2.02（95％CI 1.54-2.61）だった。
ILDの既往症がある患者がSARS-CoV-2に感染する頻度が高いという理論的な理由はないため、この観察結果は、ILDがより症状のある疾患を発症しやすいことを示唆している。
Interstitial lung disease increases susceptibility to and severity of COVID-19
Hyun Lee, et al.
European Respiratory Journal 2021 58: 2004125;
DOI: 10.1183/13993003.04125-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/6/2004125
【背景】 間質性肺疾患（ILD）とCOVID-19の自然経過との関係についてのデータは限られています。本研究では、ILDを有する患者がILDを有さない患者に比べてCOVID-19に罹患しやすいかどうかを調査し、COVID-19患者の疾患重症度に対するILDの影響を評価した。
【方法】 韓国で2020年1月1日から2020年5月30日の間に、COVID-19患者の全国コホート（n=8070）と、年齢・性別・居住地域を1対15でマッチさせたコホート（n=121 050）を構築した。COVID-19コホートとマッチドコホートの間で、ILD患者の割合を比較するために、ネステッドケースコントロール研究を行った。また，COVID-19コホートを用いて，ILD患者とILDを持たない患者の重症COVID-19のリスクを評価した。
【結果】 COVID-19コホートでは、マッチドコホートに比べて、ILDを有する患者の割合が有意に高かった（0.8％対0.4％、p<0.001）。
COVID-19コホートでは、マッチドコホートに比べて、ILDを有するオッズが有意に高かった（調整OR 2.02、95％CI 1.54-2.61）。
COVID-19コホートの患者では、死亡率（13.4％対2.8％）を含む重度のCOVID-19を発症する可能性が、ILDを有する患者はそうでない患者よりも高かった（いずれもp<0.001）。
重度のCOVID-19のリスクは、ILD患者の方がILDでない患者よりも有意に高かった（調整OR 2.23、95％CI 1.24-4.01）。
【結論】 COVID-19および重度提示のリスクは，ILD患者ではILDでない患者に比べて有意に高かった。
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日本腎臓学会
HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation
2020 年 9 月 29 日版
https://jsn.or.jp/data/HIF-PH_recommendation.pdf
エディトリアル
type 2 innate lymphoid cells (ILC2s)は、natural helper cell や nuocyteとして知られ注目され、ILC2は胞表面受容体を発現していない（つまり、linage negative）。ILC2は、上皮由来の自然免疫系サイトカインであるIL-25、IL-33、胸腺間質性リンパポエチン（TSLP）によって刺激され、IL-5、IL-13、IL-9、さらにはIL-4などのT-ヘルパー2（Th2）細胞に典型的に関連するサイトカインを産生することができる。
重要なのは、ILC2の活性化には樹状細胞による抗原提示が必要ないことである。したがって、上皮の感染や損傷によって刺激される粘膜ILC2は、ウイルスによって誘発される喘息の表現型を媒介するのに最適な位置にあると考えられる。
ILC2が記憶反応において重要な役割を果たし、アレルゲンに反応してTh2細胞の活性化を促進することが示唆される
ライノウィルス誘発喘息中の臨床トライアル
Pulmonary Innate Lymphoid Cell Responses during Rhinovirus-induced Asthma Exacerbations In Vivo: A Clinical Trial
Jaideep Dhariwal ,et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 11
https://doi.org/10.1164/rccm.202010-3754OC PubMed: 34469272
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202010-3754OC
【論文根拠】2型自然リンパ細胞（ILC2s）は、2型サイトカインの重要な供給源であり、これらのサイトカインは喘息や喘息増悪の病因に関与している。しかし、ウイルスによる喘息増悪におけるILC2sの役割は十分に明らかにされていない。
【目的】 中等度の喘息患者と健常者を対象に、ライノウイルスの実験的暴露に伴う肺ILCの反応を特徴づけること。
【方法】中等症の喘息患者と健常者にライノウイルス16を接種し，ベースライン時，接種後3日目，8日目に気管支鏡検査を行った。気管支肺胞洗浄液中の肺ILC1sおよびILC2sをフローサイトメトリーで定量した。気管支肺胞洗浄液中のILC2とILC1の比率を評価し、ライノウイルスチャレンジに対する臨床反応と免疫反応に対する両者の相対的な寄与を明らかにした。
【測定と主な結果】ベースラインでは、喘息患者のILC2は健常者に比べて有意に高かった。8日目には、両群ともILC2sはベースラインから有意に増加し、健常者よりも喘息患者の方が有意に高かった（すべての比較はP＜0.05）。
健常者では3日目にILC1sがベースラインから増加したが（P＝0.001）、喘息患者では8日目にILC1sがベースラインから増加した（P＝0.042）。
喘息患者では、ILC2とILC1の比率がベースライン時（P = 0.024）と8日目（P = 0.005）に有意に高かった。
喘息患者におけるILC2：ILC1比の増加は、臨床的な増悪の重症度および鼻粘膜内液中のタイプ2サイトカインと相関していた。
【結論】喘息患者におけるILC2優位の炎症プロファイルは、健常者と比較してライノウイルス感染の重症度および期間の増加と関連しており、ウイルス誘発性喘息増悪の病態におけるILC2の潜在的な役割を支持するものであった。
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リモデリング治療薬開発示唆？
Crucial role of fatty acid oxidation in asthmatic bronchial smooth muscle remodelling
Pauline Esteves, et al.
European Respiratory Journal 2021 58: 2004252; DOI: 10.1183/13993003.04252-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/5/2004252?
【背景】 喘息における気管支平滑筋（BSM）のリモデリングは、ミトコンドリアの生合成の増加と喘息のBSM細胞の増殖促進に関係している。ミトコンドリアは最高レベルの細胞エネルギーを産生し、脂肪酸のβ酸化はATPを産生する最も強力な方法であることから、我々は、喘息のBSM細胞ではエネルギー代謝が脂肪酸のβ酸化にシフトしているのではないかと考えた。
【目的】 喘息のBSM細胞の代謝をin vitroおよびex vivoで解析し、BSM細胞の増殖を抑制するための新たな標的を同定することを目的とした。
【方法】 喘息患者21名と非喘息患者31名を登録した。メタボロームおよびプロテオミクスの手法を用いて、BSM細胞を調査した。酸化ストレス、ATP合成、脂肪酸のエンドサイトーシス、代謝物の生成、代謝能力、ミトコンドリアネットワーク、細胞増殖、アポトーシスをBSM細胞で評価した。脂肪酸の含有量は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法によるイメージングを用いてin vivoで評価した。
【結果】 気管支喘息のBSM細胞は、ミトコンドリア呼吸速度が上昇し、ATP産生とミトコンドリアβ酸化が促進されていることが特徴的であった。喘息のBSMでは、in vitroとex vivoの両方で脂肪酸消費量が増加していた。
喘息患者のプロテオームは、2つのミトコンドリア経路で変化した。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（CPT）2と低密度リポタンパク質（LDL）受容体は、それぞれ脂肪酸をミトコンドリア膜と細胞膜を通して内在化させるが、喘息のあるBSM細胞では両方とも増加していた。CPT2またはLDL受容体をブロックすると、喘息を持つBSM細胞の増殖が劇的かつ特異的に減少した。
【結論】 本研究は、喘息のBSMにおいてミトコンドリアのβ酸化に向けて代謝が変化していることを示し、脂肪酸代謝が喘息のBSMリモデリングを抑制するための新たな重要な標的であることを明らかにした。
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｢ロフルミラストは一般的に純有害であり、純有益である確率は、ベースラインの重度増悪リスクが22%/年以上の患者においてのみ60%以上である｣
対して、｢GOLD グレード II 以上の患者で、最大限の吸入療法を行っているにもかかわらず増悪歴があり、ベースラインの心電図で QTc 間隔が正常で、喘息の併発や既存の聴覚障害がない場合、アジスロマイシンの追加が正味の利益をもたらすことを実証｣とのこと
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2786012
キーポイント
【質問 】
症候性COVID-19感染症の非入院患者において、吸入ステロイドであるciclesonideは、COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮できるか？
【調査結果 】
400人の症候性COVID-19感染者を対象としたこの無作為化臨床試験において、ciclesonideはCOVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮しなかった。しかし、ciclesonideによる治療を受けた患者は、COVID-19に関連した理由でのその後の救急外来受診や入院が少なかった。
【意義 】
この無作為化臨床試験の結果は、疾患進行のリスクが高い患者における吸入ステロイドの有効性や、長期にわたるCOVID-19症状やSARS-CoV-2の急性期後遺症の発生率を低下させる効果を探るために、吸入ステロイドの今後の研究が必要であることを示唆している。
概要
【重要性】 全身性コルチコステロイドは重症のCOVID-19の治療によく用いられる。しかし、軽症から中等症の患者の治療における吸入コルチコステロイドの役割はあまり明確ではない。
【目的】 症状のあるCOVID-19感染症の非入院患者において、COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮するための、吸入ステロイドであるciclesonideの有効性を明らかにすること。
【デザイン、設定、参加者】 この第3相多施設共同二重盲検無作為化臨床試験は、米国内の10施設で実施され、2020年6月11日から2020年11月3日までにスクリーニングを受けた症候性COVID-19感染症の非入院患者に対する、ciclesonide定量吸入器（MDI）の安全性と有効性を評価した。
【介入】 参加者は、シクレソニドMDIを、1回の作動につき160μg、1日2回、合計2回の作動（1日の総投与量640μg）またはプラセボを30日間投与するよう無作為に割り付けられた。
【主要評価項目】30日目までにCOVID-19に関連するすべての症状（咳、呼吸困難、悪寒、熱っぽさ、悪寒を伴う繰り返しの振戦、筋肉痛、頭痛、咽頭痛、新たな味覚・嗅覚の喪失）が軽減するまでの期間とした。副次的評価項目には，COVID-19に起因する理由による，その後の救急外来受診や入院が含まれた。
【結果】413名の被験者がスクリーニングされ、400名（96.9％）が登録され、無作為化された（シクレソニド群197名（49.3％）、プラセボ群203名（50.7％）、平均[SD]年齢43.3[16.9]歳、221名（55. 3％）、女性221名（55.3％）、アジア人2名（0.5％）、黒人またはアフリカ系アメリカ人47名（11.8％）、ハワイ先住民またはその他の太平洋諸島人3名（0.8％）、白人345名（86.3％）、多人種1名（0.3％）、ヒスパニックまたはラテン系172名（43.0％））。
COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの期間の中央値は、ciclesonide群で19.0日（95％CI、14.0～21.0）、プラセボ群で19.0日（95％CI、16.0～23.0）でした。また、30日目までにすべての症状が解消されたかどうかについては、差が無かった（オッズ比、1.28、95％CI、0.84-1.97）。
シクレソニドで治療を受けた参加者は，COVID-19に関連した理由によるその後の救急外来受診や入院が少なかった（オッズ比，0.18；95％CI，0.04-0.85）．研究期間中に死亡した被験者はいなかった。
【結論および関連性】 この無作為化臨床試験の結果から，シクレソニドは，主要評価項目である COVID-19 に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間の短縮を達成できなかったことが示された．
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Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04377711
Coronavirus using lateral flow device (LFD) technology
どうも抗原検査らしい・・・
抗原検査陰性なら登校を許可した群と従来の隔離法を比較、非劣性が確認されたとのこと。ただ、連続して検査を受けても、隔離した場合と比べて登校率は向上しなかった。この結果を示すには、この試験の検出力が不足していた可能性があると著者らは述べている。
起立性低血圧（OH）は、薬剤の副作用としてよく見られる症状。起立性低血圧は、起立時の血圧（BP）の低下を引き起こし、その結果、脳血流が低下し、転倒、脳卒中、認知障害、死亡率の上昇につながると言われ、250種類以上の薬剤がOHと関連している。 しかし、異なる薬剤群がどの程度、副作用としてOHに関連しているかについては、相反するエビデンス状況にあると筆者等。 薬剤とプラセボを比較した無作為化対照試験（RCT）のシステマティックレビューとメタアナリシスを実施しました。この試験には、27,079人の参加者からなる69の試験が含まれ その結果、主に交感神経の活動を抑制する薬剤は、プラセボと比較してOHの発症確率が有意に高いことがわかった（β遮断薬、TCA、抗精神病薬、α遮断薬）。 また、主に血管拡張をもたらす薬剤（CCB、ACE阻害剤/ARB、SSRI、SGLT-2阻害剤）は、プラセボと比較して、統計的に有意ではない小さな差のみ関連。 下部尿路症状、精神疾患、疼痛、不眠症などの一般的な症状に対して広く処方されている薬剤は、OHのリスクを有意に増加させます。このリスクを管理するために、代替処方、治療期間の短縮、姿勢によるBPチェックなどを考慮する必要がある。 高血圧薬や抗糖尿病薬とOHの関係はより複雑で OHを引き起こすBP反射経路の複数の部分を標的とする薬剤は、累積的なリスクを持つ可能性があり、ポリファーマシーを持つ個人は、定期的な姿勢のBPモニタリングが有益であることが示唆された。
Drug-induced orthostatic hypotension: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials
Cini Bhanu ,et al.
PLOS Published: November 9, 2021
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003821
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003821
【背景】薬剤による起立性低血圧は一般的であり，その結果として生じる脳低灌流は，転倒，脳卒中，認知機能障害，死亡率の上昇などの有害事象に関連している。特定の薬剤が起立性低血圧とどの程度関連しているのかはまだ不明である。
【方法と結果】特定の薬剤群が脳溢血とどの程度関連しているかを評価するために、システマティックレビューとメタアナリシスを行った。EMBASE，MEDLINE，Web of Scienceの各データベースを，開始から2020年11月23日までに検索した。成人（18歳以上）の副作用としてOHについて報告しているあらゆる薬剤に関するプラセボ対照無作為化比較試験（RCT）を対象とした。3人の著者が，薬剤，OH，用量，参加者の特徴，試験設定に関するデータを抽出した。エビデンスの評価には，改訂版 Cochrane risk-of-bias tool for randomised trials（RoB 2）を用いた．OHについては、固定効果Mantel-Haenszel統計を用いて要約オッズ比(OR)を推定した。OH測定の妥当性、薬剤投与量、バイアスのリスク、年齢、併存疾患に関するサブグループ解析を行った。エビデンスの確実性をまとめるために，GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）ツールを用いた．
36,940件の引用のうち、69件の適格なRCTがメタアナリシスに含まれ、27,079人が参加した。プラセボと比較して、β遮断薬と三環系抗うつ薬はOHのオッズを上昇させた（OR 7.76 [95% CI 2.51, 24.03]、OR 6.30 [95% CI 2.86, 13.91]）。
α遮断薬、抗精神病薬、SGLT-2阻害薬は、プラセボと比較してOHのオッズが最大で2倍増加した。
血管拡張薬（CCB、ACE阻害薬/ARB、SSRI）では、プラセボと比較してOHのオッズに統計的な有意差はなかった。本研究の限界は以下の通りです。
データはプラセボ対照試験に限定されており（ヘッド・ツー・ヘッドの試験を除く）、多くのRCTでは高齢者を対象としていないため、臨床現場では高齢者では結果が増幅される可能性があります。本研究のプロトコルは、PROSPERO（CRD42020168697）で公開されています。
【結論】一般的な症状（うつ病、糖尿病、下部尿路症状など）に対して処方された薬剤は、OHのオッズを有意に増加させた。交感神経抑制作用のある薬剤はOHのオッズを有意に上昇させたが、ほとんどの血管拡張剤はプラセボと比較してOHのオッズに有意ではない小さな差を伴っていた。起立性血圧（BP）反射経路の複数の部分（交感神経抑制、血管拡張、心臓抑制作用など）を標的とする薬剤は、累積的なリスクを伴う可能性があり、ポリファーマシーのある人は、姿勢によるBPモニタリングが有効であることが示唆された。
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エンレスト錠の適応拡大につき高血圧治療も可能となったが、いろいろやかましい
ACE阻害剤中止期間や術前中止など注意事項は当然として・・・
特に、添付文書外のMR口頭での第二次選択薬使用時も摘要欄記載必要というのが腹立たしい（製薬メーカー・流通メーカ側から文面ではなく口頭だけでの記載要求というのは保険診療上の情報の非対称であり、一方的に医療機関側の不利益を与える(vs. 支払機関）
エンレストのHFpEF使用において、効果は、NT-pro BNP減らしただけ？ ・・・ HFpEF治療はやはり難しい
エディトリアルから
駆出率が保たれているHF（HFpEF）がHFの大きなサブタイプであることの重要性は、1980年代後半から認識されていた。HFpEF患者の症状を軽減し、生活の質を向上させるとともに、入院を回避して長生きしてもらうための治療法を模索することは困難を極めた。HFpEF患者の多くは高齢者であり、複数の疾患を併発している。そのような患者さんの多くは、生活の量が多少犠牲になっても、生活の質が向上するような治療法を希望しています。驚くべきことに、今年になって、ある薬物療法の大規模な多国籍臨床試験が行われ、HFpEF患者に対する明確な有益性が示された。5988人のHFpEF患者を対象としたEMPEROR-Preserved（駆出率が維持された慢性心不全患者におけるエンパグリフロジンのアウトカム試験）では、ナトリウムグルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤であるエンパグリフロジンの投与により、プラセボと比較して、HFの初回入院までの期間または心血管死の複合転帰が減少しました（絶対率、それぞれ13. ハザード比[HR]、0.79、95％CI、0.69-0.90、P < 0.001）。この改善は、主にHFの入院の減少によるもので、死亡率には影響しなかった。
SGLT2iとは対照的？
Use of Fractional Exhaled Nitric Oxide to Guide the Treatment of Asthma: An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline
Sumita B. Khatri ,et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2093ST PubMed: 34779751
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202109-2093ST
【背景】 呼気一酸化窒素分画（FENO）検査は、喘息の評価に用いられるポイントオブケアの検査です。
【目的 】治療が検討されている喘息患者において，喘息治療を最適化するためにFENO検査が適応されるかどうかについて，エビデンスに基づく臨床ガイダンスを提供すること。
【方法】国際的な学際的専門家パネルを招集し、FENO の使用に関連する 1 つの質問に関するコンセンサス文書を作成した。この質問は、臨床現場への影響が最も大きいと考えられること、およびこの質問に関するエビデンスに基づく回答のニーズが満たされていないことに基づいて、3つの質問の候補から選ばれた。パネルは、2004年から2019年の間に発表された無作為化対照試験のシステマティックレビューを行い、GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）のevidence-to-decisionフレームワークに従って推奨を作成した。パネルメンバー全員が勧告を評価し、承認した。
【主な結果 】エビデンスの質が全体的に低いことを考慮した上で、パネルはFENOに基づくケアを条件付きで推奨した。治療が検討されている喘息患者において、FENO は有益であり、通常のケアに加えて使用すべきであると提案した。この判断は、おそらく介入に有利な効果、適度なコストと資源の利用可能性、および日常診療における介入の受容性と実現可能性の認識のバランスに基づいている。
【結論】 臨床家は、現在入手可能な最善のエビデンスに基づき、治療が検討されている喘息患者においてFENOを測定するこの推奨を考慮すべきである。
概念実証として、COPD初期におけるアジスロマイシンの無作為化比較試験では、マクロライド系薬の抗炎症効果の一部が、細菌由来の抗炎症性代謝物の産生に影響を与えることによる下気道マイクロバイオームへの影響によってもたらされる可能性が示された研究は、微生物叢と宿主の間の相互作用を直接分析する可能性を提供し、治療可能な特性の特定や、ICSの恩恵を受ける可能性の高い被験者の特定など、個別化されたアプローチにつながると考えられる。
吸入ステロイド使用による肺炎など感染への悪影響懸念の1つの材料として細菌叢へ影響が懸念される。ただ、急性増悪への効果など善悪二分割というわけには行かない。細菌叢への影響に軟する報告
Effects of Inhaled Corticosteroid/Long-Acting β2-Agonist Combination on
the Airway Microbiome of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary
Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial (DISARM)
Fernando Sergio Leitao Filho et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202102-0289OC PubMed: 34464242
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202102-0289OC
解説記事：
Balancing Benefits and Risks: Do Inhaled Corticosteroids Modify the Lung Microbiome?
Shivani Singh , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2024ED PubMed: 34554893
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202109-2024ED
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseaseのガイドラインでは、COPDにおいてICSを使用すると肺炎のリスクが高まることから、COPDの増悪歴がある患者や末梢の好酸球増加症の患者にICSの使用を制限することが推奨されている。このように、COPDでは、グルココルチコイドがCOPD増悪を予防・治療するものの、肺感染症のリスクを高めることが認識されている。ICSの慢性使用がCOPDの肺炎リスクを高める生物学的メカニズムを解明しようとする研究がいくつかあり、例えば、ウイルスに対するIFN反応の鈍化、マクロファージを介した細菌除去の阻害、主要組織適合性複合体クラスII分子のダウンレギュレーションなどに注目している。さらに、ICSは、マウスの微生物相における連鎖球菌の増殖を促進する抗菌ペプチドを抑制する。興味深いことに、カテリシジンなどの抗菌ペプチドの濃度が低いと、COPDの増悪につながる。喀痰試料では、ICS使用によりbacteria load増加とHaemophilus and Moraxella speciesなどのいくつかのcommonな呼吸器系病原体のphylumであるProteobacteriaによるalpha diversityの減少が見られる。 これらの特定の呼吸器系病原体との関連以外にも、呼吸器系微生物叢の他の構成要素もCOPDにおけるICSの使用と関連している。
しかし、ICSの抗炎症作用は、肺マイクロバイオームと呼吸器系病原体への感受性の両方に対照的な影響を及ぼす可能性がある。
ICSの使用により気道の粘液産生が減少し、気道のクリアランスが改善され、細菌の栄養分が減少する。その結果、気道の細菌量が減少し、呼吸器系病原体への感受性が低下すると考えられる。
ICSによる抗菌ペプチドへの影響は、細菌の増殖を促し、細菌の優勢（多様性の低下）を促進し、病原体への感受性を高める可能性がある。
このように、ICSの使用が呼吸器系病原体のリスクに与える影響をより深く理解するためには、これらの薬剤が宿主だけでなく呼吸器系マイクロバイオームに与える影響を評価する必要があり肺マイクロバイオームの特徴を明らかにするために、培養に依存しないアプローチが増えてきたことで、呼吸器系薬剤の臨床的影響を調べ、気道マイクロバイオータへの影響を判断する機会が増えてきた。
慢性閉塞性肺疾患の下気道微生物宿主間相における吸入コルチコステロイド（ICS）の潜在的な二面性のある役割を模式的に示したもの。左側では、ICSの使用は、粘液の分泌と細菌の栄養分を減少させることにより、微生物に対する宿主の感受性を低下させ、微生物の負担を減らし、微生物相をより多様化させる。右側では、ICSは、抗菌分子の抑制、マクロファージの貪食作用、IFN反応の鈍化など、免疫反応に影響を与えます。これらの影響により、肺の微生物叢の中で特定の微生物が「増殖」し（つまり多様性が減少し）、感染症のリスクが高まる。
本誌の最新号では、Leitao Filhoらが、臨床的に安定したCOPDの肺マイクロバイオームに対するICS＋長時間作用型β2-アゴニスト（LABA）療法とLABA単独療法の効果を無作為化試験で検証し、これらの限界の一部を明らかにしている。
参加者全員に4週間のランイン期間を設け、その間にICSの使用を中止し、LABA（フォルモテロール）の使用を開始した。run-in期間終了後、参加者は気管支鏡検査を受けてマイクロバイオームを採取し、その後、ブデソニド／ホルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸／サルメテロール、またはホルモテロール単独に1：1：1で無作為に割り付けられ、12週間投与されました。マイクロバイオームサンプリングのためのフォローアップ気管支鏡検査は、無作為化から12週間後に行われた。主要な試験結果は、ICS/LABA群とLABAのみの群との間で、12週間の治療期間における肺マイクロバイオームのα多様性（サンプル内の分類学的多様性）またはマイクロバイオーム組成の変化であった。
著者らは、ICS/LABA使用とLABA使用の結果として、これらのマイクロバイオーム指標に有意な変化を示さなかったが、フルチカゾン/サルメテロール投与は、フォルモテロール単独投与群と比較してα多様性の相対的な減少と関連していることを観察した。この結果は、4週間のランイン期間にもかかわらず、12週間の治療期間中に対照（LABAのみ）群のα多様性が予想外に増加したことによると思われる。
副次解析では、気道マイクロバイオームのα多様性の経時的変化は、気管支拡張後のFEV1の増加と正の相関を示した。これらのデータは、微生物群集の多様性の喪失が、気管支拡張剤に対する反応性の重要な要因である可能性を示唆している。さらに、フルチカゾン/サルメテロール群では、フォルモテロール、ブデソニド/フォルモテロールの両群と比較して、ベースラインからの微生物のシフト数が多かった。ブデソニド/ホルモテロール群では同様の傾向がみられなかったことから、これらの観察結果の一部はクラス効果ではなく、ステロイドやLABAの処方に特有のものである可能性が示された。
もちろん、本研究にもいくつかの限界があり、今後の研究の余地がある。特に、ICS/LABA製剤を比較したサブグループ解析では、下気道微生物叢の違いを検出するための検出力が不足していた可能性があり、これは侵襲的な処置を必要とする研究にとって大きな課題である。また、ICSの使用歴は3群間で均等ではなく、このバランスの悪さがベースラインの結果に影響を与えている可能性がある。また、かなりの数の被験者がランイン期間中に脱落したが、これはおそらくICSの中止に耐えられなかったためであると考えられる。そのため、ICSの中止に耐えられなかった被験者のマイクロバイオームの反応が重要である可能性を認識していない。さらに、LABAの処方、薬物送達デバイス、およびステロイドの効力の違いが3つのグループに存在し、研究結果に影響を与えている可能性がある。
グルココルチコイドが免疫系に影響を与えるメカニズムが複数あり、安定したCOPDにおけるICS療法の利点と弊害が逆説的に存在することを考えると、Leitao Filho氏らが肺マイクロバイオームサンプルにおいて明確な一律のICS関連シグナルを観察しなかったことは驚くべきことではない。とはいえ、この論文は、ヒトを対象とした介入型の肺マイクロバイオーム研究の分野を前進させるものです。中等度または重度のCOPD患者を対象とした、無作為化対照法による縦断的な下気道マイクロバイオームのサンプリングは、大きな成果と言えます。今後の研究では、宿主の炎症性エンドタイプを同時に評価することが重要です。宿主と微生物環境の両方を同時に評価できる、より高度なハイスループットマルチオミクス技術を用いた縦断的研究は、COPDにおける慢性療法のマイクロバイオームへの影響をより明確にすることができます。
COPDにおけるICSのリスクとベネフィットが明らかになるにつれ、ICSが複数のメカニズムで肺マイクロバイオームを変化させることが明らかになってきました。本研究は、ICSの使用が下気道のマイクロバイオームに及ぼす影響を、縦断的に、無作為に、かつ対照的に検討した初めての試みです。ICS使用のリスクを減らし、メリットを最大限に引き出すためには、微生物をベースにした個別化医療のアプローチが、誰が最もICS使用の恩恵を受けるかを理解するのに役立つと思われる。
4m歩行速度試験：4MGS test
4MGSテストの実施時間はわずか2分で、ストップウォッチと短い講習を受けるだけなので、家庭を含むほとんどの臨床現場でCOPD患者のアウトカムツールとして利用できる可能性があります
結局、IL-33モノクローナル抗体は一定の効果はあったようだが、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体Duplilumabとの併用では思うような効果が無かったどころか、打ち消し？
食習慣というのは、ヨーロッパ圏内でも国や地域でかなり異なり、country-specific dietary questionnaires (DQs)にて評価したもの
【著者要約】
この研究はなぜ行われたのですか？
栄養価が高く、持続可能な食生活への移行を人々に促すことは、人間と環境の健康にとって重要な課題です。食生活の多様性（食品群間の多様性）: Dietary (between food group) diversityは、食生活の推奨や食品に基づく食生活のガイドラインの枠組みの中で、ますます提唱されている。
食品群間および食品群内で消費される植物、動物、その他の生物の多様性と定義される食品の生物多様性は、公衆衛生と惑星衛生の改善につながる可能性を秘めています。しかしながら、食品の生物多様性の指標と主要な健康アウトカムとの関連性を理解するためには、科学的な証拠が必要となる。
これまでのところ、食生活の種の豊かさ（DSR）、すなわち個人が摂取する固有種の絶対数と食生活の微量栄養素の適切性との間の正の関連性に関する証拠は、中低所得国（LMICs）に限られている。
研究者たちは何をして、何を見つけたのか？
本研究では、欧州9カ国の成人451,390人、1992年から2014年の間に46,627人の死亡が記録されたEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）コホートを構成する大規模で多様な欧州人集団を対象に、DSRと全死亡および原因別死亡との関係を評価した。また、本研究では、欧州9カ国における食品・飲料種の通常の消費状況を把握することができた。
DSRの高さは、食生活の質の他の確立された要素とは無関係に、総死亡率およびがん、心臓病、呼吸器疾患、消化器疾患による原因別死亡率と逆相関していた。全体として、自己申告の総エネルギー摂取量は、狭い範囲の種から得られていた。
これらの結果は何を意味するのか？
今回の調査結果は、食品群間および食品群内の両方における食品の生物多様性の関連性に関するエビデンスベースを追加するものであり、ヨーロッパ諸国において食生活（種）の多様性を擁護する公衆衛生戦略の基礎となるものである。
これらの知見は、安定した地球システムのための栄養価の高い持続可能な食生活に関する欧州および世界的な議論の中で、 biodiversity stewardshipのメリットについてコミュニケーション上、重要な役割を果たすだろう。
序文から
Food biodiversity, defined as the variety of plants, animals, and other organisms (e.g., fungi and yeast cultures) ...
食品の生物多様性は，栽培されたものと野生のものとを問わず，飲食に使用される植物，動物，その他の生物（例えば，菌類や酵母の培養物）の多様性と定義され，多様で栄養価の高い食生活を支え，（顧みられず，十分に活用されていない）有限の遺伝資源（すなわち，生物多様性）を保全するという本質的な可能性を有している。このように，食品の生物多様性という概念は，人間と惑星の健康を横断する，食品に基づく持続可能な食生活のガイドライン（および介入策）の開発を導くための，ユニークで新しい入口を提供する可能性がある
Food biodiversity and total and cause-specific mortality in 9 European countries: An analysis of a prospective cohort study
Giles T. Hanley-Cook ,et al.
PLOS Published: October 18, 2021
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003834
【背景】飲食物として摂取される植物、動物、その他の生物の多様性を含む食品の生物多様性は、栄養価の高い多様な食生活を支え、地球システムの回復力を向上させるという本質的な可能性を持っています。食物多様性の横断的な指標として推奨されている食物種の豊かさ（DSR）は，低・中所得国（LMICs）の女性と幼児の食生活における微量栄養素の充足度と正の相関関係がある。しかし、DSRと主要な健康アウトカムとの関係については、どのような集団においてもまだ評価されていません。
【方法と結果】European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）研究（1992年～2014年、追跡期間中央値：17年）に登録され、ベースライン時にがん、糖尿病、心筋梗塞、脳卒中のいずれも発症していない成人451,390人を対象に、DSRとその後の総死亡および原因別死亡との関連を検討した。
通常の食事摂取量は、採用時に国別の食事調査票（DQ）で評価した。個人の1年間の食事のDSRは、各（複合）飲食物に含まれる固有の生物種の絶対数に基づいて算出した。関連性は、多変量調整したCox比例ハザード回帰モデルを当てはめて評価した。
EPICコホートでは、2種類の作物（一般的な小麦とジャガイモ）と2種類の動物（牛と豚）が、自己申告による総食事エネルギー摂取量の約45％を占めていた［中央値（P10-P90）：年間摂取生物種数68（40～83）］。
全体として、DSRが高いほど全死亡率と逆相関していた。DSRの第2、第3、第4、第5（最高）五分位（Qs）と第1（最低）Qの総死亡率を比較したハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、性別、年齢、研究施設で層別化し、喫煙状況、教育水準、配偶者の有無、身体活動、アルコール摂取量、総エネルギー摂取量、地中海食スコア、赤身および加工肉摂取量、食物繊維摂取量で調整した後、有意な逆相関を示した［HR（95％CI）：0. それぞれ、0.91（0.88～0.94）、0.80（0.76～0.83）、0.69（0.66～0.72）、0.63（0.59～0.66）；PWald＜0.001で傾向あり］。
DSRの最高と最低の5分の1に属する参加者の絶対的死亡率は、それぞれ65.4例／1万人年と69.3例／1万人年であった。また、DSRとがん、心臓病、消化器疾患、呼吸器疾患による死亡との間には、有意な逆相関が認められた。
本研究の重要な制限事項として、本研究結果は、ベースラインの食物摂取頻度質問票（FFQ）による自己申告の食事データを用いた観察コホートに基づいているため、曝露の誤分類や残余交絡が排除できないことが挙げられる。
【結論】 Pan-European cohortの大規模コホートにおいて，社会人口統計学的因子，ライフスタイル因子，その他の既知の食事リスク因子とは独立して，DSRの高さは総死亡および原因別死亡と逆相関していた。今回の結果は、持続可能な食生活の推奨や食品に基づく食生活のガイドラインの指針として、食品（種）の生物多様性の可能性を支持するものである。
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Thorax Online First
http://thorax.bmj.com/cgi/content/short/thoraxjnl-2020-216509v1?rss=1
Schneeberger, T., Jarosch, I., Leitl, D., Gloeckl, R., Hitzl, W., Dennis, C. J., Geyer, T., Criee, C.-P., Koczulla, A. R., Kenn, K.
Automatic oxygen titration versus constant oxygen flow rates during walking in COPD: a randomised controlled, double-blind, crossover trial
Oct 17, 2021 1:00
【根拠】
COPD患者では、定流量酸素システム（CFOS）による酸素補給では、運動時に酸素飽和度が不足することがあります（SpO2＜90％）。自動滴定酸素システム（ATOS）は、滴定しないCFOSと比較して有益であることが示されていますが、ATOSが、ガイドラインで規定されている運動中に滴定されるCFOSよりも優れているかどうかは不明です。本研究では、低酸素血症のCOPD患者の歩行能力に対するATOSの効果を、CFOSの滴定と比較して検討することを目的とした。
【方法】
50名の参加者がこの前向き無作為化対照二重盲検クロスオーバー試験に参加した。参加者は、2回の持久力シャトルウォークテスト（ESWT）を実施した。(1)運動量を調整したCFOS(ESWTCFOS)と(2)SpO2 92%を目標としたATOS(ESWTATOS)の2つの耐久シャトルウォークテスト(ESWT)を行った。主要評価項目は歩行時間。副次評価項目は、SpO2、経皮的PCO2（TcPCO2）、呼吸数（RR）、心拍数（HR）、安静時および運動終了時の血液ガスおよび呼吸困難とした。
【結果】
参加者(中央値(IQR)：年齢66(59, 70)歳、FEV1 28.8(24.8, 35.1)% predicted、PO2 54.7(51.0, 57.7)mm Hg、PCO2 44.2(38.2, 47.8)mm Hg)は、ESWTCFOSと比較して、ESWTATOSで有意に長く歩いた(効果の中央値(95% CI)+144.5(54～241.5)秒、p<0.001)。アイソタイムでは、SpO2はATOSの方が有意に高く（+3（95% CI 1～4）%, p<0.001）、TcPCO2、RR、HRは同等でした。運動終了時には、PO2（＋8.85（95％CI 6.35～11.9）mmHg）と呼吸困難（-0.5（95％CI -1.0～-0.5）ポイント）はATOSで有意に差があり（それぞれp<0.001）、PCO2は同等であった。
【結論】
重症COPDの低酸素血症患者において、ATOSの使用は、PCO2に影響を与えずに、歩行耐久時間、SpO2、PO2、呼吸困難を臨床的に有意に改善した。
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Trial registration number
NCT03803384.
肺動脈の部分的閉塞は、肺移植、心肺バイパス、肺動脈血栓除去術や塞栓除去術などの複雑な外科手術、さらには乳児の動脈管開存症の閉鎖などの後に見られる肺損傷の原因となる。同様の傷害は、心停止後の蘇生や、低灌流や細胞の酸化不全を引き起こすショック状態でも発生する可能性がある。肺動脈結紮が肺障害を引き起こす正確なメカニズムはまだよくわかっていない。さらに、組織の生存率を回復させるために重要な肺動脈の灌流を回復させると、再灌流障害が起こり、酸化ストレスや炎症の活性化がさらに組織障害を助長するという事実が、この問題を複雑にしている。
こういう状態に5%CO2を付加させることは防御的作用がはたらくのか
Addition of 5% CO2 to inspiratory gas prevents lung injury in an experimental model of pulmonary artery ligation.
Marongiu , et al.
Am J Respir Crit Care Med 2021;204:933–942.
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202101-0122OC
【根拠】 片側肺動脈結紮術は、複数のメカニズムで肺損傷を誘発する可能性があり、CO2を吸入することでその影響を和らげることができるかもしれない。
【目的】 本研究の目的は、コントロールされた機械的換気を行っている健康な豚において、片側肺動脈結紮による両側の肺傷害の特徴と、5% CO2吸入によるその予防を明らかにし、関連する病態生理学的メカニズムを調べることである。
【方法】健康な豚16頭を左肺動脈の外科的結紮（結紮群）、左肺動脈の外科的結紮と5％CO2の吸入（結紮＋FiCO2 5％）に7頭、無処置（結紮なし）に6頭を割り付けた。その後、すべての動物は、Vt10ml/kg、呼気終末圧5cmH2O、呼吸数25回/分、FiO2 50%（±FiCO2 5%）の条件で、48時間または重度の肺損傷が発生するまで機械的換気を行った。
【測定と主な結果】 組織学的データ，生理学的データ，定量的コンピュータ断層撮影データを群間で比較し，肺損傷の特徴を明らかにした。また，損傷のメカニズムを調べるために，電気インピーダンス・トモグラフィーと免疫組織化学分析を一部の動物で行った。
結紮群では，結紮＋FiCO2 5％群に比べて組織学的スコアが有意に高く，肺重量の増加も大きく，酸素化も悪く，呼吸力学的にも悪化し，両側の肺が損傷した。
結紮群では、右肺がより多くのVtを受け取り、炎症がより顕著であったが、CO2はその両方のプロセスを抑制した。
【結論】左肺動脈結紮を受けた健康なブタにおいて、機械的換気は48時間以内に両側の肺の損傷を誘発する。5％CO2の吸入は、右肺へのストレス減少と抗炎症作用により、傷害を防ぐと考えられる。
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エディトリアル
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202107-1665ED?af=R
Marongiuら（933-942頁）は、機械的に換気された大動物（ブタ）モデルにおいて、長時間（48時間）の片側（左）肺PA結紮モデルを開発したことを報告している（6）。左肺動脈結紮により、同側肺の虚脱と低換気が進行し、「正常な」肺の肺水腫と過伸展が起こり、換気の偏在が生じ、灌流した肺に換気誘導性の肺傷害が起こり、肺水腫とコンプライアンスの低下が見られ、組織学的にも率直な傷害が見られた。自然免疫系と適応免疫系の白血球が肺に浸潤していることが示された。
Marongiuらは、5％のCO2を投与することで誘発される「治療的過呼吸」(7)が、PA結紮による肺傷害を軽減する可能性があることも示した。この研究は、5～6％のCO2環境下でPA結紮後の自然呼吸動物の肺損傷を軽減したという以前の研究を発展させたものである（8）。Marongiu氏らのデータは、CO2がこのような保護効果を発揮するメカニズムについて、新たな洞察を与えている。鼓舞されたCO2は、左肺（PA結紮）と右肺の両方の機能を維持し、PA結紮に対する炎症反応を抑制した。肺動脈閉塞の結果として起こる重度の気道低酸素症は、直接的な悪影響を及ぼす可能性がある。低酸素性アルカローシスは、毛細血管の透過性を高め、虚血・再灌流（IR）による肺の損傷を悪化させ、肺を直接傷つけることが実証されている（9）。また、低酸素症は、サーファクタントの組成を変化させ、機能を低下させる(10)。これらの効果は、5％のCO2を吸入すると逆転します（10）。したがって、気道の低呼吸を回避することが、今回実証された保護効果の重要な要因であると考えられる。
吸気CO2が対側（右）の肺の傷害を軽減する効果は、過度の機械的進展によって引き起こされる肺の炎症や傷害を高炭酸ガス血症性アシドーシスにより減衰させる可能性があるためであると考えられる（11）。CO2吸入療法は、核内因子κB（NF-κB）の活性化を抑制するメカニズムにより、換気による肺の炎症を抑制する（12、13）。Wuらは、吸気CO2肺虚血再還流はNF-κB経路の抑制により障害を生じるが、一方で、NF-κB抑制は、肝臓の虚血再還流障害抑制による高炭酸ガス性アシドーシスの影響へ防御的に働く、これらはPA閉塞後のこのactionの潜在的な鍵となるメカニズムである可能性が示唆された。
今回の知見は、肺のIR誘発性傷害の治療にCO2吸入が有効であることを示唆する既存のエビデンスにも追加される。柴田らは、CO2を吸入することで、ラットの分離肺におけるIR誘発性傷害が軽減されることを初めて示した（15）。その後、CO2を吸入すると、in vivoの肺および全身のIR傷害後の肺傷害が軽減されることが報告された（16）。また、再灌流開始後にCO2を投与しても、肺の損傷が減少したことから、臨床的にも期待されている(17)。重要なことは、CO2吸入の有益な効果は、過呼吸そのものではなく、発生した全身性アシドーシスの機能であると考えられることである。実際、代謝性アシドーシスを誘発してもIR損傷は減少したが、代謝性アシドーシスや過呼吸性アシドーシスを緩衝すると、その効果は消失した(9)。
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Assessment of Allergic and Anaphylactic Reactions to mRNA COVID-19 Vaccines With Confirmatory Testing in a US Regional Health System
Christopher Michael Warren, et al.
JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2125524. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.25524
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784268
キーポイント
【質問】 米国食品医薬品局（FDA）が認可したmRNA COVID-19ワクチンに対するアレルギー反応が報告されているが、どのような危険因子やメカニズムで説明できるのか？
【所見】 ワクチンアレルギーが疑われる患者22名を対象に、ワクチン全体と主要成分（ポリエチレングリコール[PEG]とポリソルベート80）に対する臨床的皮膚プリックテスト（SPT）と好塩基球活性化試験： basophil activation testing (BAT) を実施したケースシリーズでは、SPTで成分に対する免疫グロブリン（Ig）Eを介したアレルギーを示した患者はいなかった。しかし、ほとんどの患者がPEGに対してBAT陽性であり、投与したmRNAワクチンに対しても全員がBAT陽性で、PEG IgEが検出された患者サンプルはなかった。
【意味】 これらの知見は、PEGに対する非IgE介在性のアレルギー反応が、mRNAワクチンに対するアレルギーの多くの記録された症例の原因である可能性を示唆している。
概要
【重要性】 2021年5月現在、米国では3,200万人以上のCOVID-19症例が確認されており、615,000人以上が死亡している。食品医薬品局（FDA）が認可したmRNA COVID-19ワクチンに関連したアナフィラキシー反応が報告されている。
【目的】 これらのワクチンに対するアレルギー反応の基礎となる免疫学的メカニズムを明らかにすること。
【デザイン，設定，被験者】 このケースシリーズでは，大規模な地域医療ネットワークにおいて，2020年12月18日から2021年1月27日の間に，mRNA COVID-19ワクチンに対するアレルギー反応が疑われた患者22人を対象とした．参加者は、以下の国際統計分類疾病及び関連保健問題、第10改訂版のアナフィラキシーコードのうち少なくとも1つを受けた人であった。T78.2XXA、T80.52XA、T78.2XXD、E949.9のうち、少なくとも1つのアナフィラキシーコードを受け、COVID-19ワクチン接種の記録がある人を対象としました。アレルギーが疑われる症例は特定され、フォローアップのアレルギー検査に導いた。
【暴露】 FDA 認可の mRNA COVID-19 ワクチン。
【主なアウトカムと測定法】 アレルギー反応はブライトン基準を含む標準的な定義を用いて評価した。ポリエチレングリコール(PEG)およびポリソルベート80(P80)に対する皮膚刺入試験を行った。内部検証にはヒスタミン（1mg/mL）と生理食塩水（ネガティブコントロール）を用いた。37℃で30分間刺激した後の好塩基球活性化試験も実施した。PEGに対する免疫グロブリン（Ig）GおよびIgE抗体の濃度を測定し、考えられるメカニズムを調べた。
【結果】 22名の患者（女性20名［91％］，平均［SD］年齢40.9［10.3］歳，15名［68％］が臨床的なアレルギー歴を有する）のうち，17名（77％）がBrightonのアナフィラキシー基準を満たしていた。すべての反応は完全に消失した。スキンプリックテストを受けた患者のうち，11人中0人がPEGに，11人中0人がP80に陽性反応を示し，10人中1人（10％）が，その人に接種したのと同じブランドのmRNAワクチンに陽性反応を示した。また、同じ被験者のうち、11人中10人（91％）がPEGに、11人中11人（100％）が投与されたmRNAワクチンに、それぞれ好塩基球活性化試験の結果が陽性であった。PEG IgEは検出されず、代わりにPEG IgGがワクチンにアレルギーを持つ被験者に検出されました。
【結論と関連性】 このケースシリーズによると、女性やアレルギー反応の既往歴のある人は、mRNAワクチンアレルギーのリスクが高いようです。免疫学的検査によると、ほとんどの人がPEGに対する非IgE媒介性の免疫反応が原因であると考えられる。
ワクチンの抗体価効果報告は、算術平均ではなく幾何平均で評価
Effect of Immunosuppression on the Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2
A Prospective Cohort Study
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-1757
【背景】免疫抑制剤を投与されている慢性炎症性疾患（CID）患者は，重症化するCOVID-19のリスクが高い．mRNAを用いたSARS-CoV-2ワクチンは，免疫力のある人では予防効果があるが，免疫抑制剤を投与されたCID患者における免疫原性は不明である．
【目的】CID 患者における mRNA ベースの SARS-CoV-2 ワクチンの免疫原性を明らかにすること。
【デザイン】前向き観察コホート研究
【設定】米国内の2つのCID紹介センター。
【被験者】早期COVID-19ワクチン接種の対象となるCID確定成人のボランティアサンプル（年齢を問わず病院職員と65歳以上の患者を含む）。免疫力のある参加者は病院職員とは別に募集した。参加者全員が、2020年12月10日から2021年3月20日の間に、SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンを2回接種した。被験者はワクチン接種前2週間以内と最終接種後20日以内に評価を受けた。
【測定結果】全被験者：Anti–SARS-CoV-2 spike (S) IgG+ binding 、ワクチン後の液性免疫反応評価サブセットへは neutralizing antibody titers とcirculating S-specific plasmablast
【結果】CID患者133名のほとんど（88.7％）と免疫力の高い53名の参加者全員が，mRNAベースのSARS-CoV-2ワクチン接種に反応して抗体を発現したが，CID患者の一部は抗S IgG抗体価が数値的に低かった。
ワクチン接種後の抗S IgG抗体価は，グルココルチコイドを投与されているCID患者（n＝17）の方が，投与されていない患者よりも低かった．抗S IgG抗体の幾何平均値は，プレドニゾンを投与されている患者では357（95％CI，96～1324）であったのに対し，プレドニゾンを投与されていない患者では2190（CI，1598～3002）であった．抗S IgG抗体価は、B細胞枯渇療法（BCDT）を受けた群でも低かった（n＝10）。免疫原性の測定値は、代謝拮抗薬（n＝48）、腫瘍壊死因子阻害剤（n＝39）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（n＝11）の投与を受けている人と受けていない人との間で数値的な差があったが、95％CIは広く、重なり合っていた。中和価は抗S IgG抗体の結果と概ね一致していた。
 |
| ABA = abatacept; BCDT = B-cell depletion therapy; BLyS = B-lymphocyte stimulator; CID = chronic inflammatory disease; HCQ = hydroxychloroquine; IL23 = interleukin-23; IVIg = intravenous immunoglobulin; JAKi = Janus kinase inhibitor; LoD = limit of detection; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; S = spike; SSZ = sulfasalazine; TCZ = tocilizumab; TNFi = tumor necrosis factor inhibitor. A. Quantification of circulating anti-S IgG for immunocompetent participants and those with CID before and after immunization. B. Neutralization of pseudotyped vesicular stomatitis virus with SARS-CoV-2 S protein by serum of immunocompetent participants and those with CID after vaccination。パネルAおよびBでは、箱は25〜75％の範囲を、線は中央値を、ひげは5〜95％の範囲を示す。赤紫色の円は幾何学的平均値を示し，エラーバーは95％CIを示す。丸は外れ値を示す。C. CID参加者の免疫調節療法の組み合わせのアップセットプロット。接続線付きのドットは薬の組み合わせを示す。参加者がいない組み合わせは省略した。 |
Covid-19: Antibody levels fall after second Pfizer dose, but protection against severe disease remains, studies indicate
BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2481 (Published 11 October 2021)
https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2481
Pfizer-BioNTech社製のcovid-19ワクチンの2回目の接種から6ヶ月後、医療従事者の抗体濃度が大幅に減少しており、特に高齢の男性や免疫抑制剤を使用している人の間で減少していたことが研究で明らかになった(Levin EG, et al. Waning immune humoral response to BNT162b2 covid-19 vaccine over 6 months. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114583. pmid:34614326)。
イスラエルの研究者らは、ワクチンを接種した医療従事者約4,000人を対象に、毎月抗体検査を行う6カ月間の縦断的な前向き研究を実施した。6ヵ月後の混合モデル解析では、65歳以上の参加者では、18～45歳の参加者と比較して、IgG抗体で38％、中和抗体で42％の抗体濃度の低下が見られました。また、65歳以上の男性では、同年代の女性と比較して、IgG抗体で37％、中和抗体で46％の減少が見られました。
NEJM誌に掲載された本研究では、免疫抑制状態にある人は、免疫抑制状態にない人に比べて、抗体濃度が65％（IgG）、70％（中和）低下し、BMIが30以上の人は、BMIが30未満の人に比べて、中和抗体濃度が31％高くなったと報告している。
研究者らは、IgG抗体濃度は一定の割合での減少速度なのに対し、中和抗体濃度は2回目の投与後3カ月間は急速に減少し、その後3カ月から6カ月の間は減少が緩やかになった。 また、麻疹、おたふくかぜ、風疹などの他のワクチンと比較して、ファイザー社のcovid-19ワクチンを接種した後の抗体濃度の低下は、より顕著で急速であった。 この研究の限界は、医療従事者のみを対象としており、そのほとんどが健康であったため、より広い集団を代表していない可能性がある。また、この研究ではcovid-19の症例は調査しておらず、抗体レベルのみを調査している。
重度病態に対する持続的な予防効果
同じくNew England Journal of Medicine誌に掲載された2つ目の研究(Waning of BNT162b2 vaccine protection against SARS-CoV-2 infection in Qatar. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114114. pmid:34614327)は、カタールでのSARS-CoV-2の感染と発病に対するファイザー社製ワクチンの効果を調べたもの。
この研究では、2回目の接種後1カ月目に78％の効果がピークに達した後、徐々に減少し、4カ月目以降は減少が加速し、5カ月目から7カ月目には20％に達する。一方、重症、重篤、致死的な症例に対する効果を見ると、2回目の投与から2ヵ月後に約96％のピークを迎え、その後6ヵ月間はこのレベルで推移したと報告。
本研究では、PCR陽性の人とPCR陰性の人を、性別、10歳代、国籍、PCR検査を行った理由、PCR検査を行った週暦に従って照合。国のcovid-19データベースを用いて、2021年1月1日から9月5日までの症例を調べた。ファイザー社のワクチンを1回接種した参加者では、合計8203件のブレイクスルー感染が記録され、2回接種した参加者では10543件の感染が記録された。
研究者らは、全体的な感染防御効果は2回目の投与から1カ月後に急速に低下したものの、入院や死亡に対する防御効果は2回目の投与から少なくとも6カ月間は「強固なレベルで持続する」と結論づけた。
この論文では、既往症に関する個人データが得られなかったこと、研究対象者のうち重篤な既往症を持つ人はごく一部に過ぎないこと、50歳以上の高齢者は全体の9％に過ぎないことなど、いくつかの限界を認めています。そのため、今回の結果は、高齢者が総人口に占める割合が高い他の国には一般化できないだろうとしている。
universal ブースターのcaseは弱く、その効果は不明確
ワクチンプログラムが進んでいる高所得国でcovid-19が再流行したことで、特に感染力の強いdelta型に対するワクチンの効果が持続するかどうかが懸念されている。そのため、効果の明確な証拠が出ていない一般住民へのブースター接種を支持する意見もありますが、これは誤った考えであると考えます。
covid-19ワクチンの主な目的は、感染ではなく重症化を防ぐことであり、よくデザインされた複数の研究では、ほとんどの成人に対して重症化したcovid-19に対するワクチンの効果が持続することがわかっています。プレプリントとして発表された英国のある大規模な研究では、PCRの結果に基づいたケースコントロールデザインを用いて、特に重篤な基礎疾患を持たない人々において、ワクチン接種後5ヶ月以降も非常に高いレベルの重症化防止効果が持続することが示された。
一方、ワクチンによる感染予防効果の低下の推定値は、大きく異なり、その解釈はより困難です。研究や国によって異なるこれらの動的な推定値は、有病率、行動、流通している亜種に大きく影響されるため、これらを比較しても、免疫防御力の経時的な変化を判断するには信頼できません。例えば、イスラエルのある研究では、ワクチン接種後、時間の経過とともに感染の相対的な割合が増加することがわかりましたが、ワクチン接種の時期はランダムではなく、コビド19にさらされるリスクや検査を求める傾向などの要因が、ワクチン接種後の時間と感染との関連性を混同するため、いくつかの潜在的なバイアスが生じます。これらの例は、日常的なサーベイランスデータを用いて感染症に対する有効性を評価する際の基本的な課題を示しており、体系的なサンプリング、測定済みおよび未測定の交絡因子の包括的な検討、そして慎重な解釈の必要性を強調しています。
Covid-19 vaccination: evidence of waning immunity is overstated
BMJ 2021; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2320 (Published 23 September 2021) Cite this as: BMJ 2021;374:n2320
https://www.bmj.com/content/374/bmj.n2320
長期的な免疫反応
免疫学的な観点からは、血漿中和抗体価はワクチン接種後、最終的には低下することが予想されますが、mRNAワクチン接種後、形質芽細胞や胚芽B細胞による強固で長期的な反応が示されており、記憶B細胞は少なくとも6ヶ月以上にわたって増加し、機能的にも向上し、変異を超えた保護を提供することが示されています。 血漿中和抗体価は、症候性感染からの保護をある程度予測することができますが、この関係の長期的な強さについての理解はまだ限られています。重症疾患と感染症に対する持続的な効果の違いが報告されていることから、中和抗体が唯一の保護メカニズムであるとは考えられず、重症疾患に対する長期的な保護には細胞性免疫がより重要であると考えられます。
最も重要なことは、ブースターの長期的な効果が、感染、伝播、入院を減少させるかどうかは不明であるということです。ブースターは血漿中の抗体レベルを上昇させ、一時的に抗体を介した防御を拡大させる可能性はありますが、ほとんどの免疫力の高い人々に重症疾患に対する長期的な防御を提供することが期待されるメモリーB細胞やT細胞の反応を増強することは示されていません。 追加接種の潜在的な効果、特に症状のある病気や重症の病気に対する効果は、長期的なデータ、理想的には無作為化比較試験で評価されるべきです。
追加接種は、免疫抑制や高齢のために一次予防接種で十分な効果が得られない人にとっては合理的ですが、一般の人々の免疫力低下の証拠を誇張して扱うことは、ワクチンの信頼性に影響を与えるなど、すでに重要な影響を及ぼしています。さらに、高所得国における免疫の衰えに焦点を当てることは、特に中低所得国において、免疫を持たない人々への一次予防接種の緊急の必要性から、注意と限られたワクチンの供給をそらすことになります。これでは、受け入れがたいワクチンの不公平感が悪化し、パンデミックとその壊滅的な公衆衛生および社会経済的影響が長引き、新たな亜種のリスクが高まることになります。
ワクチン時代に初めて発生した大規模な流行の波は、感染率の高い国であっても、より伝達性の高い亜種がcovid-19の制御に挑戦する能力があることを示しています。このことは現在、免疫力の低下よりも大きな脅威となっています。一般集団で抗体レベルを高めることができることを示しても、それを長期的な有効性の証拠とみなすべきではなく、追加接種の必要性を評価するためにはしっかりとした臨床データが必要です。ワクチンを接種しないままでいることのリスクは明らかであり、一般集団に再接種することで得られる未知の利益をはるかに上回っています。ワクチン接種率を世界規模で迅速に拡大することは、公衆衛生上の最も緊急な課題です。
"免疫保有＝ワクチン接種完了＋感染既往"
武漢肺炎ウィルス感染も家庭内感染が主となっていることを考えると、家庭内のワクチン接種＋自然感染による免疫保有比率が新たな感染リスクに関連するのは当然なのだろう
以下の論文の記述
｢免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた｣
は、かなり意義のあるメッセージ性を持つと思う
ただ、これら知見はデルタ型での検討ではないので、注意が必要
（序文から）
現在のワクチン接種率からすると、世界人口の70～85％に完全に接種するには最大5年かかると考えられている。SARS-CoV-2は主に人と人との接触によって伝播するため、家族は感染のリスクが高い環境であると言える。 家族内での感染の動態を研究することで、家族内で獲得した免疫が、免疫を持たない家族の感染リスクとどの程度関連しているのかという有益なデータを得ることができる。この知見は、ワクチンの供給が限られている低所得国におけるワクチン接種の戦略を決定する上で重要である。
今回の全国規模のコホート研究では，スウェーデンの国別登録簿のデータを用いて，非免疫者のCOVID-19感染リスクと，COVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種によって既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べた．また，免疫が獲得されたのが，過去の感染，1回のワクチン接種，または完全なワクチン接種（2回のワクチン接種）のいずれであったかによるリスクの違いについても調べた．
Association Between Risk of COVID-19 Infection in Nonimmune Individuals and COVID-19 Immunity in Their Family Members
Peter Nordström, et al.
JAMA Intern Med. Published online October 11, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5814
October 11, 2021
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785141
キーポイント
【疑問点】 家族内でのCOVID-19の免疫と、ワクチン非接種の感染リスクはどのように関連しているのか？
【所見】 スウェーデンの814 806家族の1 789 728人を対象としたこのコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45%から97%低下した。
【意義】 これらの結果は、COVID-19ワクチンが家族内でのウイルス感染を減少させる上で重要な役割を果たしていることを示唆しており、これは群集免疫やパンデミック対策にも影響を及ぼすと考えられる。
要約
【意義】 家族内でのCOVID-19免疫と非免疫家族の感染リスクとの関連は不明
【目的】 非免疫者のCOVID-19感染リスクと、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（2回接種）による既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べる。
【デザイン，設定，被検者】 スウェーデンの全国登録から得られたデータを用いたこのコホート研究では，2021年5月26日までにCOVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種のいずれかで免疫を獲得したすべての人を対象とした。免疫を持つ各個人は、2～5人の家族を持つ個人のコホートから、免疫を持たない個人と1対1でマッチングされた。
【エクスポージャー】 2021年4月14日（指標日）に各家族の中で、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（mRNA-1273、BNT162b2 mRNA、またはChAdOx1 nCoV-19ワクチンの2回接種）によって免疫を獲得した、ワクチン接種家族人数。
【主なアウトカムと測定】 2021年4月15日から5月26日までの非免疫家族におけるCOVID-19の偶発的な感染
【結果】 814 806家族の合計1 789 728人が解析に含まれた。各家族は2～5人の家族で構成され、ベースライン時の平均（SD）年齢は51.3（19.5）歳であった。平均（範囲）26.3（1～40）日の追跡期間中に、非免疫家族1,549,989人（5.7％）のうち88,797人（平均（SD）年齢51.6［17.7］歳、790,276人の男性（51.0％））がCOVID-19と診断された。
各家族における免疫を持つ人の数と非免疫家族におけるCOVID-19感染事故のリスクとの間には，逆の用量反応関係があった．
免疫を持つ家族が1人の非免疫家族は，COVID-19に感染するリスクが45～61％低かった（ハザード比［HR］，0.39～0.55，95％CI，0.37～0.61，P＜0.001）．
このリスク低下は、免疫を持つ家族が2人の場合は75％～86％（HR、0.14～0.25、95％CI、0.11～0.27、P < 0.001）、免疫を持つ家族が3人の場合は91％～94％（HR、0.06～0.09、95％CI、0.04～0.10、P < 0.001）、免疫を持つ家族が4人の場合は97％（HR、0.03、95％CI、0.02～0.05、P < 0.001）に増加した。
入院を必要とするほど重篤なCOVID-19感染症というアウトカムについても、結果は同様であった。
【結論と関連性】 このコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45％～97％低くなった。ワクチン接種は、家族内でのウイルスの感染を減少させるための重要な戦略である。
【議論】この研究では、免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた。免疫を持つ家族が1人しかいない家族では、家族の規模にかかわらず、残りの非免疫家族がCOVID-19に感染するリスクはかなり低かった（45％から61％の範囲）。その防御効果は、免疫を持つ家族の数が増えるほど顕著になった。免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。大家族と小家族とでは、最後の非免疫家族の相対的な防御率が高い理由は、分析が家族の大きさによって層別化されているからであると考えられる。このように、感染の絶対リスクは各家族の非免疫親族の数と関連していたが、相対リスクの低下は大家族の方がはるかに高かった。例えば、最後の免疫を持たない家族の感染の絶対リスクは、4人以上の家族では3％から5％であった。これらの知見は、感染の絶対リスクが各家族の非免疫メンバーの数に依存することも示唆している。
これまでの研究では、単回接種のワクチンは、感染、重症化、死亡に対して非常に有効な防御手段であることが報告されているが、単回接種のワクチンが家族内でのウイルスの伝播をどの程度抑制できるかは、これまで不明であった。今回の研究では、1回の接種で得られる免疫の効果（すなわち、家族内感染のリスクの低下）は、完全なワクチン接種や過去の感染による免疫の効果と同様であることがわかりました。この知見は、近い将来、ほとんどの人がワクチンを受ける可能性がない低所得国にとっては、特に価値があると思われます。
しかし、これらの単回投与による知見を含む本研究の結果と結論は、本研究の追跡調査時点でCOVID-19の全症例の95％以上を引き起こしていたSARS-CoV-2のα型にのみ適用されています。例えば、BNT162b2およびChAdOx1 nCoV-19ワクチンの単回接種では、最近のパンデミックで主流となっていると思われるDelta変異体に対する防御率はわずかに（約30％）であることが報告されています。本研究の結果では、ワクチンの単回接種と完全接種での免疫効果は同等であることが示されていますが、新たに出現したバリアントに関するエビデンスがあれば、完全接種が促進されるかもしれません。
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この研究の限界は、生存者バイアスがかかる可能性があることとACE阻害剤・ARBの用量情報なく、用量反応関係が分からないこと
ただ、ACE阻害剤・ARBの画像気腫化定量的評価による悪化とFEV1減少速度鈍化効果を示した本格的研究であり、臨床上のトライアル参考になるだろう
ライノウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、エンテロウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど、一般的に流通している呼吸器系ウイルスは、感染者に多大な犠牲を強いる。風邪」と呼ばれる症状が最も多いかもしれませんが、ライノウイルスは市中肺炎の原因として最も頻度が高く、ウイルス性肺炎は重症肺炎の3分の1を占めている。また、慢性閉塞性肺疾患や喘息の増悪には呼吸器ウイルスが大きな割合を占めており、一見、合併症のない呼吸器ウイルス感染症でも、脳卒中や心筋梗塞などの血栓性イベントを引き起こす。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）とは無関係のウイルス性呼吸器感染症が直接の原因で、米国では年間15万人以上、世界では300万人以上が死亡していると推定されている。
日本や中国などのアジア地域では、「風邪」をひいて人と接する際には、マスクを着用することが礼儀とされてきた。また、公衆衛生の専門家は、ウイルス性の呼吸器感染症にかかっている人は、他人と一緒に仕事をするのを控えるよう、長年にわたって推奨してきた。これまで、マスクの着用や物理的な距離の取り方を支持する人口ベースのデータはなかったが、SARS-CoV-2のパンデミックによって、これらの習慣の有効性が証明されま。世界中のデータから、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、慢性閉塞性肺疾患の増悪、その他の呼吸器感染症の発生率が低いことが示されており、これは、SARS-CoV-2の地域社会での感染を最小限に抑えるように設計された公衆衛生上の介入策の実施と相関しており、これらの対策が緩和されると同時に増加することがわかっている。
呼吸器系ウイルスは、急性増悪を起こした気管支拡張症患者の約50％の喀痰から検出されることから、パンデミック中は増悪率が低下するのではないかと考えられました。この研究には、スコットランドのダンディーにあるナインウェルズ病院から、欧州連合の気管支拡張症研究の多施設登録であるEuropean Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration（EMBARC）Registryに登録された患者が対象となった。
幸運なことに、研究者らはこの時期、新しい気管支拡張症の患者報告式アウトカムツールであるBronchiectasis Impact Measureを研究しており、増悪率に加えて慢性的な症状を評価することができた。自己申告の増悪は、抗生物質の処方記録で確認した。
著者らは173人の患者を登録したが、19人が追跡調査を受けられず、7人が死亡し、147人が解析対象となった。これらの患者のうち、82％ができるだけ家を出ず、他人との接触を最小限にすることを報告していた。彼らは、スコットランドで「ロックダウン」が始まる時期に相当する2020年3月から2021年3月の増悪の頻度と慢性症状の程度を、その前の2年間の同時期と比較した。
Fewer Bronchiectasis Exacerbations during the “Lockdown” for COVID-19: Can We Convert Knowledge into Action?
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 7
https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1731ED
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202107-1731ED
本号では、スコットランドのCrichtonら（857-859ページ）が、コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックに対応した公衆衛生対策によって、気管支拡張症の急性増悪の頻度が減少したかどうかを調べている。
元論文：
The Impact of the COVID-19 Pandemic on Exacerbations and Symptoms in Bronchiectasis: A Prospective Study
Megan L. Crichton , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Volume 204, Issue 7
https://doi.org/10.1164/rccm.202105-1137LE PubMed: 34265234
3年間の観察期間中、1年ごとに0、1、2、3+の増悪を経験した患者の絶対数（各年のn=147人の総患者数）。
当初の研究では173人の患者を対象としました。19人の患者が追跡調査から外れ、7人の患者が死亡したため、今回の解析では147人の患者を対象としました。年齢の中央値（四分位範囲）は70（64～75）歳で、84（57.1％）の患者が女性でした。ベースラインのFEV1の平均値は、予測値84.0％（SD、28.4）でした。気管支拡張症重症度指標スコアの中央値は6（4～9）でした。64名（43.5％）の患者がHaemophilus influenzaeの慢性感染症に罹患し、25名（17.0％）の患者がPseudomonas aeruginosaの慢性感染症に罹患していました。患者のうち82.1％が、パンデミック中に「 “shielding” していたと回答しました。 “shielding” とは、英国で推奨されている、リスクが高く極めて脆弱な人々に対する追加的な防護策のことで、家を出る時間をできるだけ短くし、人と人との接触をすべて最小限にすることなどが含まれていました。コホート内でPCRにより重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染が確認された患者は2名のみであった。
ロックダウン期間中に報告された増悪の頻度は，統計的に有意に減少していた．年間の患者1人当たりの増悪回数は、2018/2019年が2.08回、2019/2020年が2.01回、2020/2021年が1.12回でした。図1によると、12カ月間に増悪が発生しなかった患者数は、2018/2019年の22.4％、2019/2020年の25.6％から、2020/2021年の52.3％に増加した。年度間のペアデータをウィルコクソンマッチドペア符号付順位検定を用いて比較したところ、2020/2021年と2018/2019年および2019/2020年の両方との間で、増悪が有意に減少したことが示されました（いずれの比較においてもP < 0.0001）。また、重度の増悪による入院を経験した患者の割合は8.8％で、前2年のそれぞれ14.3％、16.3％よりも低い値でした。2020年／2021年に増悪が続くこととどのような臨床パラメータが関連するかを負の二項モデルで分析したところ、過去の増悪頻度（率比［RR］、1.20；95％信頼区間［CI］、1.07～1.35；P＝0.002）と緑膿菌の慢性感染（RR、1.78；95％CI、1.01～3.14；P＝0.047）に有意な関連が認められた。
増悪の既往歴を調整したところ、症状が重い患者ほど、2020年／2021年に増悪を経験する可能性が高かった。症状としては、痰の出方（RR, 1.14; 95% CI, 1.05-1.24; P = 0.002）、呼吸困難（RR, 1.11; 95% CI, 1. 02-1.21、P = 0.018）、疲労感（RR、1.14、95％CI、1.04-1.24、P = 0.004）、活動性（RR、1.13、95％CI、1.03-1.23、P = 0.007）、総合的な健康状態（RR、1.11、95％CI、1.02-1.21、P = 0.022）、コントロール（RR、1.12、95％CI、1.03-1.22、P = 0.006）。増悪と有意に関連しなかった領域は、咳のみであった（RR, 1.08; 95% CI, 0.99-1.18; P = 0.07）。
ロックダウン前とロックダウン中にBIMを用いて患者の症状を比較したところ、咳、痰、呼吸困難、疲労感、活動性、全体的な健康状態、コントロール、増悪が患者のQOLに与える影響に有意な差は見られなかった（表1）。
このことは、「Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis」という質問票でも指摘されており、各時点でBIMと一緒に記入された呼吸器症状のスコアには有意な変化が見られなかった。なお、BIM質問票では、増悪の頻度ではなく、増悪が生活の質に与える影響について尋ねていることに注意が必要である。
要約すると、気管支拡張症の増悪頻度は、2020年3月から2021年3月までの間に、前2年間の同時期に比べて顕著に減少していた。呼吸器症状は、プレパンデミック期からパンデミック期にかけて変化はなかった。これらのデータは、気管支拡張症の増悪の病因に外部環境因子が重要な役割を果たしていることを裏付けている。増悪の頻度が減少した理由としては， circulating virusesの減少が最も有力であるが(5)，交通関連の大気汚染の減少など，他の要因も考えられる(9)．医療機関へのアクセスの低下、すなわち患者が医療機関への接触を避けることも、今回の結果の別の説明として考えられるが、調査期間中、この地域ではバーチャルアポイントメントによってプライマリケアとセカンダリケアへのアクセスがほぼ維持されていたため、その可能性は低いと思われる。また、患者が増悪したにもかかわらず治療を受けなかった場合、症状の悪化や入院を必要とする重度の増悪が起こると予想されますが、いずれも観察されませんでした。本研究の結果は、ロックダウン期間中に増悪の頻度が減少した慢性閉塞性肺疾患などの他の疾患における観察結果と一致している（10）。今回の研究では，単施設であること，サンプル数が比較的少ないこと，増悪時のウイルスに関するデータがないことなどの制約があり，増悪抑制のメカニズムを確認することはできなかった。また、本研究では、パンデミック前に確立されたコホート内で、症状と増悪の評価を標準化して行うことができたというユニークな強みもある。
以上のことから、COVID-19パンデミックの最初の12カ月間におけsocial distanceは、気管支拡張症の増悪の顕著な減少と関連していたが、個々の慢性呼吸器症状には変化がなかった。
www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。
ノーベル賞って非科学者凡人である私には縁の無いが、｢低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬｣って2019年低酸素誘導因子(Hypoxia Inducible Factor:HIF)においてノーベル賞の関連事項だし、NOなんて馬鹿なマスコミは｢バイアグラ｣ばかりに言及していたけど、日常的にFeNO測定し、あらゆる分野でNOを知らねば病態や薬理作用理解できない状況。
カプサイシン受容体とされているTRPV1、TRPM8は咳受容体としてわたしの臨床分野と関連している polymorphismと関連するか、さらに、薬剤開発に関連
e.g.)
nature reviews drug discovery review articles
Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies
Published: 15 September 2021
https://www.nature.com/articles/s41573-021-00268-4
さらには、PIEZO2は、肺、腸、膀胱、緑内障、高血圧、運動器・・・などと関連
まぁそういうことで読み物として翻訳
ビスフォスフォネート系薬剤は、骨の表面に強力に結合し、何年にもわたってその表面に留まり、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害します。ビスフォスフォネート系薬剤は、骨表面に何年も留まって、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害し、骨表面から溶出することで、抗吸収作用は徐々に弱まっていく。
一方、denosumab は、破骨細胞の発生と活動を促す重要な因子であるRANK-Lと結合する循環型の抗体である。この破骨細胞形成の阻害により、最近確認された「osteomorphs」と呼ばれる細胞が蓄積されます。osteomorphsは、破骨細胞が分裂してできたものですが、再び融合して破骨細胞を形成する可能性がある。
denosumabの場合、破骨細胞の特異な生物学的性質により、薬剤中止後の骨吸収がオーバーシュートし、その結果、リバウンド骨折が発生します。denosumabの投与開始前に患者とのカウンセリングを行い、本剤の使用を終了するための戦略を立てておくことは、安全で効果的な骨粗鬆症の治療法である
Stopping osteoporosis medications
Ian R. Reid,
First published: 28 September 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13369
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13369
FLEX試験では、アレンドロネートを5年間使用した後に中止しても、非椎体骨折率の低さが維持されることが示されました(Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment - The Fracture Intervention Trial long-term extension (FLEX): A randomized trial. JAMA. 2006;296:2927–38)。しかし、BMDが低い人（Tスコア-2.5未満）では骨折率が上昇し(Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res. 2010;25:976–82)、コホート全体の臨床的椎体骨折率も上昇しました。一方、モノクローナル抗体であるデノスマブによる治療では、最終注射から7～9カ月後に骨吸収マーカーが急速に上昇し、1年後には治療前のレベルを50％以上上回り、最終注射から18カ月以内にBMDの増加分が完全に失われます(Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Miller PD, Yang Y-C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–80)。デノスマブの第3相FREEDOM試験の延長戦では、デノスマブの投与を中止した女性の15％がその後に椎体骨折を経験し、これらの患者の3分の2では骨折が多発していました(Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Jensen J-EB, McClung M, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res. 2018;33:190–8)。骨折のリスクは、既存の椎体変形を有する患者で最も高かったのです。これは明らかに患者に大きな障害をもたらす可能性があり、European Calcified Tissue Society（欧州石灰化組織学会）はこの問題の管理に関するガイドラインを発表しました(Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:264–81)。
院内心停止に対してバソプレシン＋メチルプレドニゾロン投与がガイドラインに記載されるか？
院内での心停止の治療は、院外での治療と同様に、早期発見、基本的な救命処置（胸骨圧迫や人工呼吸など）、高度な救命処置（除細動や薬物投与など）、そして心停止後のケアが中心となり、院内心停止の治療に関するほとんどの推奨事項は、院外からのエビデンスで外挿されている。現在、院内心停止時に使用される薬剤は、適切な場合、エピネフリン、アミオダロンまたはリドカインなどである
2009年と2013年に発表された2つの無作為化二重盲検試験において、Mentzelopoulosらは、心停止時にバソプレシン（エピネフリン1回につき20IU）とグルココルチコイド1回分（メチルプレドニゾロン40mg）を追加した場合とプラセボを追加した場合を比較。最新かつ最大規模の試験では、良好な神経学的転帰を伴う生存が、介入群では130人中18人（14％）に発生したのに対し、プラセボ群では138人中7人（5％）に発生し、統計的に有意な結果が得られた。
Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, et al. Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(3):270-279.
これらの知見にもかかわらず、現在の米国および欧州の心停止治療ガイドラインでは、Mentzelopoulosらの知見を裏付ける臨床試験データがないため、バソプレシンおよびグルココルチコイドの使用は推奨されていない。
Vasopressin and Methylprednisolone for In-Hospital Cardiac Arrest（VAM-IHCA）試験は、バソプレシンとグルココルチコイドが院内心停止患者の自然循環の回復を改善できるかどうかを検証
Effect of Vasopressin and Methylprednisolone vs Placebo on Return of Spontaneous Circulation in Patients With In-Hospital Cardiac ArrestA Randomized Clinical Trial
Lars W. Andersen, et al.
JAMA. Published online September 29, 2021. doi:10.1001/jama.2021.16628
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784625
キーポイント
【質問】 病院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用することで、自然循環の回復が促進されるか？
【所見】 デンマークの院内心停止患者501名を対象とした本無作為化試験では、自発循環復帰を達成した患者の割合は、バソプレシンとメチルプレドニゾロン併用群で42％、プラセボ群で33％となり、その差は統計的に有意であった。
【意味】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させたが、長期的な生存に有益か有害かは不明である。
要約
【重要性】 これまでの試験で、院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを投与することで転帰が改善する可能性が示唆されている。
【目的 】院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用して投与することで、自発循環の戻りが改善されるかどうかを検討する。
【デザイン，設定，参加者】 デンマークの10の病院で実施された多施設，無作為化，二重盲検，プラセボ対照試験。2018年10月15日から2021年1月21日の間に、病院内で心停止した成人患者512人を対象とした。最後の90日間の追跡調査は2021年4月21日だった。
【介入】 患者は，バソプレシンとメチルプレドニゾロンの併用療法（n＝245）またはプラセボ（n＝267）を受ける群に無作為に割り付けられた。バソプレシン（20 IU）とメチルプレドニゾロン（40 mg）、または対応するプラセボの初回投与は、エピネフリンの初回投与後に行われた。エピネフリンを追加投与するごとにバソプレシンまたは対応するプラセボを追加投与し、最大で4回投与した。
【主要アウトカムと評価】 主要アウトカムは自発循環の回復であった。副次的転帰は，30 日後の生存率と良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category スコアが 1 または 2）であった。
【結果】 無作為化された512名の患者のうち、501名がすべての組み入れ基準と除外基準を満たし、解析に含まれた（平均[SD]年齢は71[13]歳、男性322名[64％]）。
バソプレシンとメチルプレドニゾロン投与群では237例中100例（42％），プラセボ投与群では264例中86例（33％）が自発循環の回復を達成した（リスク比，1.30［95％CI，1.03～1.63］，リスク差，9.6％［95％CI，1.1～18.0％］，P＝0.03）．
30日後の生存率は、介入群で23名（9.7％）、プラセボ群で31名（12％）であった（リスク比、0.83[95％CI、0.50-1.37]、リスク差。-2.0％[95％CI，-7.5％～3.5％]，P＝0.48）。)
30日後に良好な神経学的転帰が観察されたのは，介入群では18例（7.6％），プラセボ群では20例（7.6％）であった（リスク比，1.00［95％CI，0.55-1.83］，リスク差：0.0％［95％CI，-4.7％～4.9％］，P＞0.99）．
自発循環が回復した患者では，高血糖が介入群で77（77％），プラセボ群で63（73％）に発生した．高ナトリウム血症は、介入群で28（28％）、プラセボ群で27（31％）に発生した。
【結論と関連性】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させた。しかし、この治療法が長期的な生存に有益か有害かは不明である。
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Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03640949
