血圧高けりゃアルツハイマー病リスク減少？Mendelian randomization (MR)による知見

Mendelian randomization (MR)による糖尿病、高血圧、喫煙といったアルツハイマー病修正リスクの検討

メンデルランダム化解析 mendelian randomisation analysisとは、対立形質が無作為に遺伝する仮定に基づく分子疫学的解析法で、当ブログでも何度も出現この分析がありがたいのは、原因相関が明らかになることである。
解説
International Journal of Epidemiology 2003;32:1-22

‘Mendelian randomization’: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease

はたして、これらリスクに関して、原因・結果関連性はあるか？


執筆時点（6月30日午後8時前後）のクローズアップ現代でｍiRNAによる遺伝子診断の話題しているが、アルツハイマー病リスクあるとされた人に、“高血圧はアルツハイマー病のリスク”として指導してたが、実は・・・


専門家にとってかなり衝撃的内容だったようで、今後の議論がおもしろい
MRに疎い人たちにもこの技法を知らしめる面でもおもしろい事態なのかもしれない


Associations between Potentially Modifiable Risk Factors and Alzheimer Disease: A Mendelian Randomization Study Søren D. Østergaard, et. al.
 Alzheimer’s Disease Genetics Consortium , The GERAD1 Consortium
PLoS Med 12(6): e1001841. doi:10.1371/journal.pmed.1001841


Associations of the systolic blood pressure genetic score with quantitative traits in the EPIC-InterAct study.

国際運動関連低ナトリウム血症コンセンサス作成委員会：のどが渇くまで水飲むな

厚労省やマスコミは馬鹿だから、暑くなると、熱中症予防に水を飲め・・・飲めば熱中症予防になると言い張る。｢のどが渇く前に水を飲みなさい｣と偉そうに講釈する馬鹿どもの多いこと！


まともな医療的知識や経験がある人なら、間違いというのは自明のはず




 今回のスポーツアスリート向けガイドラインも、過剰及び低ナトリウム血症を作り出すような飲水を抑止する目的で、本来人間が持っている乾きのメカニズムを最大限利用する子こそが最善の戦略としている。


Statement of the Third International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus Development Conference, Carlsbad, California, 2015
Hew-Butler, Tamara ,et. al.
Clinical Journal of Sport Medicine: July 2015 - Volume 25 - Issue 4 - p 303–320
doi: 10.1097/JSM.0000000000000221

Symptomatic EAH
耐久競争（マラソン、カヌー競技、ウルトラマラソン、トライアスロン、スイミング）
ハイキング
軍事訓練、警察訓練
アメリカルールフットボール
Fraternity hazing
Bikram yoga
Lawn bowling


リスク要素
過剰水分投与、スポーツドリンク、他の低張性飲用水
運動後体重増加
運動時間4時間超
イベント未経験・不適切訓練
スローランニングあるいはパフォーマンスペース
高・低BMI
Readily available fluids



軽症治療
・観察（自由下排尿あるまで低張・等張飲水制限）
・HTSの静脈投与（重症症状参照）
・経口HTS投与
concentrated bouillon  ( 4 bouillon cubes in 125 mL, 1/2 cup, of water)
3% NaCl (100 mL), preferably with the addition of a flavoring (eg. Crystal Light, Kool Aid)
Equivalent volumes of other solutions of high sodium concentration (eg. 3%-9%)

重症治療
静脈内HTS
・3％　NaCl 100mLボーラス　臨床的改善無ければ2回繰り返す　（投与間隔は10分間を推奨、しかし、あくまで治療医師の判断で決定すべき）
・より高張のNa＋添加投与も考慮　（eg. 20％ NaCl 10mL、　8.4% NaHCO3 50mL)も3% NaCLの代替使用を考慮
・ある状況（ie. 痙攣、昏睡、脳ヘルニア切迫の徴候といった重症脳症状）、少量ボーラス投与繰り返しの後臨床的改善評価をもたず、より大量のHTSボーラス投与を優先することが適切。

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マラソンランナーやフットボールプレイヤーや他のアスリートで、過剰飲水やスポーツドリンクのせいで低ナトリウム血症で死を招いている。安直な水分過剰摂取を勧めるより熱順応など相当の準備をしてスポーツ、あるいは炎天下の仕事に備えるべきである。


スポーツドリンクって奴は、ほぼ全て低張水であり、低ナトリウム血症を生む主因の一つであることも周知すべきである。

労働者熱中症対策の要である順化期間を無視する日本・・・　2014年8月

マラソン低ナトリウム血症を理解しよう2007年 06月 16日

かなり前から｢熱中症対策で水を飲め｣の危険性を叫んできているのだが・・・　アホは聞く耳を持たない　・・・　水商売が関係しているのだろう

季節性アレルギー性鼻炎に対する舌下免疫療法（SLIT）：効果は細い隙間のようにか細い さらに、稀だが重篤な副作用に注意

システマティック・レビュー・メタアナリシスでの評価



Efficacy of Grass Pollen Allergen Sublingual Immunotherapy Tablets for Seasonal Allergic Rhinoconjunctivitis
A Systematic Review and Meta-analysis
Danilo Di Bona,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online June 29, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2840


13のRCT の症状スコア（4659名）と12のRCTである薬物スコア（4558名）


症状スコアも、薬剤スコアも、小規模の治療ベネフィットしかない
(SMD, −0.28; 95% CI, −0.37 to −0.19; P < 0.001、−0.24; 95% CI, −0.31 to −0.17; P < 0.001)

副作用イベントは、SLIT　61.3％（1384/2259） vs プラシーボ　20.9%(477/2279)


SLIT群　7名でエピネフリン必要な治療関連副作用イベント報告

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講習も耳鼻科・アレルギー学会関連だけに限られているようだし、まぁさしあたり、講習会など受ける必要性もなさそうだ・・・

シダトレン ；スギ花粉減感作療法：　適正使用管理体制 

重症喘息：インターフェロンγ増加とSLPI低下というINF-γ/SLPI axisの重要性

重症喘息と軽症喘息は別物・・・という話は以前からある。 University of Pittsburgh School of Medicineの研究者等は、具体的な免疫応答を示した。これが重症喘息への有効なアプローチとなるかどうかは知らないが・・・。2型ヘルパーT（Th2）細胞のマスター転写因子であるGATA3を標的とした“DNAザイム”であるSB010の第Ⅱa相試験などもあり、意外と創薬は早いのかもしれない。



重症喘息では、軽症の場合と異なる炎症性蛋白、インターフェロンγなどCD4　T細胞の気道分泌している、マウスモデルを用い、アレルゲンや感染時産生物質などでの炎症性特性の変化が生じ、ステロイド不応性の気道反応性増大を解析。
インターフェロンγ欠損重症喘息マウスモデルでは重症喘息発症できず、コンピュータモデリングで、インターフェロンγと喘息悪化関連遺伝子を検討。
インターフェロンγ産生増加すると、SLPI（Secretory leukocyte protease inhibitor）と呼ばれる蛋白減少することが示された。SLPI濃度ブースティングすると、気道反応性減少するという動物モデル実験。


High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans
Mahesh Raundhal et. al.
J Clin Invest. doi:10.1172/JCI80911.
 The American Society for Clinical Investigation.Published June 29, 2015


ヒト/重症喘息患者のIFNｰγとSLPI発現

“smart insulin patch” ： インスリン治療の革命？

 “smart insulin patch”


http://health-innovations.org/2015/06/23/worlds-first-smart-insulin-patch-could-replace-painful-injections-for-diabetes/



インスリンとglucose-sensing enzyme glucose oxidase.をパック詰めし100を超えるニードルでカバーしたもので、血糖迅速反応し、痛みがなく、安全な、閉鎖回路デリバリー

Guらは、β細胞活動性を擬似的にして、ブドウ糖センサーの役割を果たし、インスリンの適正量をストア・放出して血糖を適正化する方法

Combining hyaluronic acid (HA) and 2-nitroimidazole (NI), which can be converted to hydrophilic 2-aminoimidazoles through bioreduction under hypoxic conditions, resulted in a new molecule that was hydrophilic on one end and hydrophobic on the other. 

A mix of these molecules self-assembled into tiny vesicles with the hydrophobic ends pointing inward and the hydrophilic ends pointing out. 

The self-assembled hypoxia-sensitive hyaluronic acid (HS-HA) vesicles -- each 100 times smaller than the width of a human hair -- were filled with insulin and the glucose detecting enzyme glucose oxidase, which can convert glucose to gluconic acid in the presence of oxygen.

解説：http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Type1Diabetes/52342

正直、よく分からんけど、インスリン放出タイミングを酵素の酸素利用を利用して低酸素検知でインスリン放出のタイミングとなるよう設計したということか？疎水性末端となる人工的小胞を形成し、低酸素刺激のヒアルロン酸小胞にインスリンを詰め込み、酸素存在下でのみブドウ糖をグルコン酸へ変換するGlucose　Oxidaseを利用して血糖を検知する方法？


Microneedle-array patches loaded with hypoxia-sensitive vesicles provide fast glucose-responsive insulin delivery
Jicheng Yua,b,　et. al.
http://www.pnas.org/content/early/2015/06/17/1505405112.abstract

2型糖尿病：運動環境リソースや健康食利用性整備で発症抑制の可能性

2型糖尿病（T2DM)発症予防には、行動修正が必要だが、サポート環境が無い場合の手立てについては不明の状況。

地理情報システム（GIS）ベースでは相関認めず、近隣社会環境との相関も認めないが、聞き取り調査ではリソースとして、健康食に関する累積暴露で12％、　身体活動性累積暴露で21％、T2DMリスク減少が、調査ベースで証明

きれいな結果ではないようだが、近隣環境のある特定の整備、健康食を利用しやすい環境、運動しやすいリソースの提供で、T2DM発症を抑えられる可能性あり



Longitudinal Associations Between Neighborhood Physical and Social Environments and Incident Type 2 Diabetes Mellitus
The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)
Paul J. Christine, et. al.
JAMA Intern Med. Published online June 29, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2691

近隣環境の2型糖尿病発症リスクに与える影響
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosisのデータ

近隣の健康食・身体活動性リソースと社会的環境について、時間推移変化毎、個別被験者について調査。
近隣環境は、地理情報システム（GIS）ベースと調査ベース手法、サマリースコアに結合し測定
累積近隣リソース暴露によるT2DM発症ハザード比を、Cox比例ハザードモデルを用いて推計（年齢、性別、収入、教育レベル、人種/民族、アルコール使用、喫煙補正）


主要アウトカム/測定：T2DM発症率、空腹時血糖126mg/ｄL 以上、もｓくはインスリン・経口血糖降下剤使用

8.9年間フォローアップ期間中央値、3万7千394人年、糖尿病発症　616/5124（12.0％） (粗発生頻度, 16.47 [95% CI, 15.22-17.83] / 1000 人年)

補正モデルにてT2DM発症リスク低下は、近隣の健康食環境指数累積簿暴露機会増加と相関(サマリースコア　12%; HR /サマリースコア　4分位 [IQR]増加毎 0.88 [95% CI, 0.79-0.98]) 身体活動性リソースとも相関 (21%; HR /サマリースコア　 IQR増加毎, 0.79 [95% CI, 0.71-0.88])、調査暴露測定項目が主に関連。
近隣社会環境はT2DM発症と相関せず (HR / サマリースコア　IQR 増加 0.96 [95% CI, 0.88-1.07])

要約：身体活動をサポートするリソースが多い居住環境、それより、やや影響は低下するが、健康食サポートするリソースが多い居住環境はともにT2DM発症を抑制する
居住周辺環境を修正することで、補完的に、T2DMの住民ベースのアプローチ化膿であるが、さらなる調査研究必要。

膵がん早期発見の可能性：血中Glypican-1エキソソーム GPC1+ cr Exo(s)

エキソソームは、核酸・蛋白を含む脂質二層で囲まれた細胞外構造小胞で全ての細胞で分泌され血中を循環する。がん細胞由来のそれを検出



GPC1+ cr Exo(s)の濃度は、腫瘍バーデンと、手術前後の生存率と相関
膵がんマウスや患者で、特異的KRAS変異を有することなど



Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer
Sonia A. Melo, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14581
Received 12 September 2014 Accepted 22 May 2015 Published online 24 June 2015
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14581.html

食べる順番ダイエット：食後血糖、インスリンに影響

｢食べる順番ダイエット｣でやせされるかどうかは分からないが、少なくとも、食後2時間内では、炭水化物先の食事の方が血糖もインスリンも高値となる

日本でも同様の報告
http://www2.rehab.osakafu-u.ac.jp/kiyoh/pdf_data/jrhs_008_2010_01.pdf



実験の中身を見ると、そんなに厳格じゃなくて、オレンジジース＋パンを炭水化物として扱ってる。


Food Order Has a Significant Impact on Postprandial Glucose and Insulin Levels
Alpana P. Shukla , et. al.
Diabetes Care July 2015 vol. 38 no. 7 e98-e99

2型糖尿病、メトホルミン治療　11名（女性6名、男性5名）、平均年齢　54±9歳、BMI　32.9±5　糖尿病病歴　4.8±2.4年間、　HbA1ｃ平均　6.5±0.7％

絶食一晩12時間、カロリー同等食　628kcal　蛋白55g、　炭水化物68ｇ　脂肪　16g
1週間離して2回の別の日に同様食事

・　炭水化物→15分後→蛋白と野菜　
・　蛋白・野菜→15分後→炭水化物

内容：
炭水化物　(チャバタ・パンとオレンジジュース：ciabatta bread and orange juice)
蛋白　(皮焼き鶏むね肉：skinless grilled chicken breast)
やさい　(レタストマトサラダ、低脂肪イタリアンビネガーとスチームブロッコリーのバター添え：lettuce and tomato salad with low-fat Italian vinaigrette and steamed broccoli with butter)



図
http://care.diabetesjournals.org/content/38/7/e98/T1.expansion.html

血糖

インスリン濃度

血糖 iAUC　　0−30分、　0−60分、　0−120分とも　炭水化物後の方が低値
インスリン iAUC　0−30分、　0−60分、　0−120分とも　炭水化物後の方が低値

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解説：http://weill.cornell.edu/news/news/2015/06/food-order-has-significant-impact-on-glucose-and-insulin-levels-louis-aronne.html

主に閉経後血管運動症状抗うつ薬SSRI使用により骨折リスク増加

メンタル疾患がないのにSSRIって変だと思ったが
米国FDAは閉経後血管運動性症状に対しSSRI使用承認しているとのこと

SSRIによる破骨細胞分化への干渉・骨芽細胞活性低下など考察されているが、メカニズムは未だ不明らしいが、SSRIは骨折リスク増やすことは知られている

あらためて、閉経後血管運動症状を主体とした適応へのSSRIの骨折リスク増加確認報告となった

SSRI use and risk of fractures among perimenopausal women without mental disorders
Inj Prev doi:10.1136/injuryprev-2014-041483


SSRI開始、40−64歳メンタル疾患無しの女性患者で、1998−2010年H2RA or PPI使用患者のコホートとの比較、SSRU開始患者の分布に、H2A/PPIｓ開始患者特性分布を適応させた上の治療のPropensity ofScore オッズにて荷重標準化死亡率を算出。Poisson回帰推定リスク差とCox比例ハザードモデルにてSSRIｓ新規患者とH2A/PPIｓの新規使用患者の比較で骨折相対リスク算出。プライマリ分析では6ヶ月間のLag期間（開始後6ヶ月暴露影響）を斟酌し、骨密度の影響を臨床的意義発症の仮説Delayとした


SSRI開始　137 031
H2A/PPI開始　236 294

ハザード比　(SSRI vs H2A/PPI) 1年後　1.76 (95% CI 1.33 〜 2.32)、　2年後　1.73 (95% CI 1.33 〜 2.24) 、5年後　1.67 (95% CI 1.30 〜  2.14)

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旧藤沢製薬（現あすてらす）のMRに消化管出血リスク増加について問いかけたら速攻否定したことをまた思い出した。・・・・我ながらしつこい

エボラ迅速診断検査 ReEBOV Antigen Rapid Test; Corgenix 感度 100％、 特異度92％

WHO（マスコミが好きな団体）初めて承認のエボラPOCT・迅速検査
http://www.who.int/diagnostics_laboratory/procurement/150219_reebov_antigen_rapid_test_public_report.pdf


point-of-care EVD test (ReEBOV Antigen Rapid Test; Corgenix)

　
ReEBOV Antigen Rapid Test kit for point-of-care and laboratory-based testing for Ebola virus disease: a field validation study
Mara Jana Broadhurst, et. al.
The Lancet Published Online: 25 June 2015
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)61042-X/abstract


感度　100％、　特異度92％


今年2月WHO承認時動画

2型糖尿病・運動療法：フィットネス効果なくても代謝的改善

健康増進を目的とするフィットネスと、2型糖尿病への運動指導は本質的に異なるのかもしれない

心肺フィットネス改善しなくても、2型糖尿病（T2DM）患者に対する運動トレーニングのメタボリック指標改善

Metabolic Effects of Exercise Training Among Fitness Nonresponsive Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: The HART-D Study
Ambarish Pandey, et. al.
Published online before print June 17, 2015, doi: 10.2337/dc14-2378
Diabetes Care June 17, 2015

202名、平均年齢　57.1±7.9歳　T2DM患者（HART-D：Health Benefits of Aerobic and Resistance Training in Individuals With Type 2 Diabetes登録）
ETによるフィットネス効果を、分時換気あたりL単位　ΔVO₂ peak  5％以上をResponderとし、5％未満をNon-Responderとする

運動群割り付け n=161のうち、ΔVO₂ peakにはばらつき、substantial heterogeneityが存在し、心肺フィットネス若干でも改善あるのは57％、5％以上は36.6％

フィットネスのResponderもNon-Responderも、HbA1ｃとAdiposity指標有意改善
(ΔA1C: −0.26% [95% CI −0.5 〜 −0.01] 、 −0.26% [−0.45 〜 −0.08]; Δwaist circumference: −2.6 cm [−3.7 〜 −1.5] and −1.8 cm [−2.6 〜 −1.0]; Δbody fat: −1.07% [−1.5 〜 −0.62] and −0.75% [−1.09 〜 −0.41])

ResponderとNon-Responder間に、これらメタボシック指標の程度に有意差無し

対照群被験者はこれらメタボリック指標の有意変化認めず

MRIで、その後10年の認知症を予測できるか？ No! ただ、他のリスク指標と合わせれば多少は役立つ

フランス　Three-City Study　コホート

MRIで、その後10年の認知症を予測できるか？


例えば、http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/publications/other/pdf/clinical_practice_geriatrics_49_425.pdf

アルツハイマー病においては，内側側頭部の選択的萎縮が早期に起こることが知られている．萎縮には軽度の左右差がみられる．この中でも最も早く神経細胞脱落が起こり萎縮のみられる部位である嗅内皮質は海馬傍回の最前部である．ただし，その容積は正常でも 2 m l に満たず萎縮の視覚評価は困難である．また，嗅内皮質の容積測定のランドマークとなる側副溝には変異が多く，用手による領域設定で容積を測定したとしても誤差が大きい．一方，海馬の容積は正常では両側で 6 m l を超え，測定誤差も少ないものの，海馬
の萎縮は嗅内皮質の萎縮に比べ，特異性が乏しいとされる

・・・と、最初っから、MRI、CTなどの画像的変化では認知症予測できそうもない


では、従来の認知症リスクスコアにMRI所見をプラスすると、予測の品質は向上するか？

・・・答えは　一応　Yes





Usefulness of data from magnetic resonance imaging to improve prediction of dementia: population based cohort study
Blossom C M Stephan, lecturer　, 　et. al.
BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h2863 (Published 22 June 2015)

1721名の認知症無し、ベースラインMRI施行齢

フォローアップ10年間で、認知症確認　119名、うち、84名がアルツハイマー病

年齢・性別・教育・認知・身体機能・ライフスタイル（喫煙、アルコール）・健康状態（心血管疾患、糖尿病、収縮期血圧）、アポ・リポ蛋白genotypeを入れ込んだ通常リスクモデル：判別パフォーマンスC統計は　　0.77, 95% 信頼区間 0.71 〜 0.82)


通常のリスクモデルと、灰白質を含むMRI所見を組み入れたモデルで、有意差なし　(C statistic 0.77, 95% 信頼区間 0.72 〜 0.82; P=0.48 for difference of C statistics),
、脳容量　 (0.77, 0.72 to 0.82; P=0.60)、海馬容積 (0.79, 0.74 to 0.84; P=0.07)、これら3つでは有意差ぎりぎり　(0.79, 0.75 to 0.84; P=0.05)




海馬容積もしくは、3つMRI指標を、通常のモデルに加えると、 integrated discrimination improvement indexを用いて再評価改善が見られた　(P=0.03 and P=0.04) 、decision curve analysisのネット・ベネフィット増加


同様の結果が、アウトカムをアルツハイマー病に限定しても見られる。

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日本人って、画像診断で何でも分かると信じ込んでるから・・・MRIで私は安心と思ってる人多いと思う・・・

砂糖、脂肪食は、腸内細菌相を変容させ、Cognitive flexibilityを悪化させ、短期・長期記憶機能障害を起こす

マウスの実験で、脂肪・砂糖を大量摂取させると、行動と腸管細菌叢Microbiota(微生物相)の変化をもたらす可能性示唆。Microbiome、ミクロビオームとはある環境中微生物群の全ゲノムを表現する言葉。


水迷路試験と合わせ検証したもの

Cognitive Flexibilityとは、2つの概念について思考をスイッチするメンタルな能力で、多く概念を同時に処理できる能力・・・となる。そんなものがマウスの水迷路の状況と同じなのかやや疑問を持つが、まぁ実験モデルとはそんなものなので・・・柔軟に考える





Relationships between diet-related changes in the gut microbiome and cognitive flexibility
Neuroscience　Volume 300, 6 August 2015, Pages 128–140

西洋的食事は脂肪・砂糖を多く含み、行動と腸管microbiotaへ影響を与える可能性がある。ミクロビオームの変化が脳や行動に影響あたえることを示すエビデンスが蓄積されつつある。この研究は、食事による腸管細菌相の変化で、が不安、記憶、cognitive flexibilityの変化に寄与するかの証明目的


2ヶ月齢オスC57BL/6マウスをランダム割り付け；　高脂肪 (42% fat, 43% carbohydrate (CHO)、　高ショ糖 (12% fat, 70% CHO (primarily sucrose) 、通常餌 (13% kcal fat, 62% CHO) diet
餌変更前、後2週間で解析

通常餌に比べ、高脂肪、高ショ糖餌群で同様のミクロビオーム変化、例えばClostridialesの増加などが見られた。しかし、Bacteroidalesの比率は高ショ糖餌マウスでは減少比率著明。
Lactobacillales は高ショ糖餌群でのみ有意増加
Erysipelotrichales は高脂肪餌群のみで有意な影響あり

高ショ糖餌群では、通常餌群に比べ、長期メモリー、短期メモリー、Reversalでの空間バイアスの早期発達障害有意に観察された
Reversal probe trial時、高ショ糖、高脂肪群とも以前のplatform positionへのフォーカスが増加。Step-down、exploration 、novel recognitionには食事内容有意な影響認めず

Clostridialesの比率増加と、Bacteroidalesの発現減少は高エネルギー食で見られ、これがReversal Trialでのcognitive flexibilityの質低下と関連する。

これらの結果、西洋スタイルの食事に偏ることに由来するミクロビオームの変容は認知機能変容と関連することを示唆。

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解説記事
http://www.huffingtonpost.com/2015/06/24/gut-bacteria-brain-cognit_n_7644484.html



ショ糖、すなわち、砂糖を多くとる食事は、Cognitive flexibilityを悪化させ、短期・長期記憶機能障害を起こす


最後に、アルツハイマー病を”Type 3糖尿病”と、まぁ、紛らわしいラベル貼りがあるが、高血糖状態と認知機能の問題に焦点を当てている。


断食・瞑想は現代に必須！
疑似断食：diet that mimics fasting (FMD)にて若返り、健康寿命促進？

・・・偏った宗教的要素のない、安全が担保されたリソースが社会に必要なのかもしれない。

LIFE研究：収縮期血圧降圧にて左室肥大・高血圧患者の心房細動発症抑制

収縮期血圧を降下させることで、新規心房細動発生リスク減少させられるか？

 Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) のデータで検証で、Post-Hoc解析となるため、真にこの答えになるかは疑問だが、方向性と考えるべきかも・・・



心房細動病歴無し・左室肥大ECG所見のある洞性リズムベースラインの8831名をロサルタンもしくはアテノロール治療割り付け


Effect of Lower On-Treatment Systolic Blood Pressure on the Risk of Atrial Fibrillation in Hypertensive Patients
HYPERTENSIONAHA.115.05728
Published online before print June 8, 2015,
doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05728

収縮期血圧130mｍ水銀柱以下（直近測定値最小5分位）、収縮期血圧　131−141ｍｍ水銀柱の患者と、収縮期血圧　142ｍｍ水銀柱以上（直近測定値最小5分位）の患者と比較

フォローアップ期間　4.6±1.1年間で、新規発症心房細動は701名（7.9％）

時間変位共役因子を斟酌した多変量Cox解析にて、　in-treatment SBP 142mｍ水銀柱以上と比較し、水銀柱130ｍｍ水銀柱以下の症例では、リスク40％減少　(95% 信頼区間, 18%–55%) 、 in-treatment 収縮期血圧　131−141 mm水銀柱では、リスク24％減少(95% 信頼区間, 7%–38%)

収縮期血圧　130ｍｍ水銀柱以下到達症例で、ECG左室肥大高血圧患者では新規発症心房細動リスク低下と関連


この高リスク群で、心房細動なしの高血圧患者の収縮期血圧低下目標のターゲッティングが心房細動新規発症減少させるかのさらなる検討が必要

できるだけ、収縮期血圧　130ｍｍ水銀柱未満へ・・・　という方向性が見えるが、今の高血圧ガイドラインを変更するほどのインパクトがあるかどうか・・・Post-Hoc解析じゃ・・・

医療用麻薬：医学的使用のほとんどFDAレビューで不合格！

全体的に見ると、科学的エビデンスが乏しい

医学用麻薬使用の多くはFDAのレビューで合格できなかった
http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-medical-marijuana-review-20150623-story.html



全体検討数が6千程度という、他薬剤分野と比べて見劣りする上に、バイアスを具有する報告が大多数、統計学的有意差証明できたトライアル皆無という悲惨な医学的検討状況


慢性疼痛、痙縮に関して比較的中等度品質のエビデンスは存在するが、エビデンスの質が低いのが大多数で、化学療法による吐気、Tourette syndromeの改善が示されている


偏った要求も一部有るかに思えるカンナビノイド、そして、そのリスクをあまり考えない医師たちの存在・・・真に、カンナビノイドの有用性を生かすには、科学的エビデンスの蓄積が早急に必要


Cannabinoids for Medical Use
A Systematic Review and Meta-analysis
Penny F. Whiting, et. al.
JAMA. 2015;313(24):2456-2473. doi:10.1001/jama.2015.6358.

カンナビノイド類の検討として、6462名、79トライアル上でなされたが、バイアスリスクが低いと判断されたのは4つのみ、多くのトライアルは症状改善を示したが、その相関性は統計学的有意差に至らない


プラシーボと比較して
・　complete nausea and vomiting responseを示す平均数増加 (47% vs 20%; odds ratio [OR], 3.82 [95% CI, 1.55-9.42]; 3 trials)
・　疼痛減少　(37% vs 31%; OR, 1.41 [95% CI, 0.99-2.00]; 8 trials),
・　数値レーティング疼痛評価平均値減少　(on a 0-10-point scale; weighted mean difference [WMD], −0.46 [95% CI, −0.80 to −0.11]; 6 trials)
・　Ashworth spasticity scale 平均値減少(WMD, −0.36 [95% CI, −0.69 to −0.05]; 7 trials)



短期副事象（AE）リスク増加、重篤なAEを含めリスク増加


ふらつき、口腔内乾燥、吐き気、疲労、眠気、陶酔、嘔吐、注意散漫、混濁、昏睡、バランス障害、幻覚が多いAE

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GOLD病期０：スパイロメトリ正常・喫煙歴の半数が病的所見を有する

スパイロメトリー上正常な喫煙者でも、病的な状況にあることが多い。従前、喫煙・喫煙既往者でもスパイロメトリー正常なひとは呼吸器疾患なしと判断されていた。
だが、スパイロメトリー以外の項目、画像検査・運動能力・QOL指標を加えると、喫煙者・喫煙経験者の半数程度が病的な状況と見なされる。



これらスパイロメトリ正常である喫煙者を　Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) 　“０”　・・・この表現は、以前のGOLDで類似表現存在してたが、現行のGOLDには記載が無かったはずだが、復活の狼煙？



具体的には、喫煙者（ExSmokerを含む？）で、COPDクライテリアに合致しない１群：“FEV1/FVC　0.7超　かつ　FEV1予測比　80％以上”


the Genetic Epidemiology of COPD (COPDGene) 　横断観察研究で、スパイロメトリ、胸部CT、6分間歩行距離試験、アンケートを米国内21地域で施行

GOLD 0 群 (n = 4388)
GOLD 1 群 (n = 794)
COPD 群 (n = 3690)
never 群 (n = 108)

Clinical and Radiologic Disease in Smokers With Normal Spirometry
Elizabeth A. Regan , et. al. ; for the Genetic Epidemiology of COPD (COPDGene) Investigators
JAMA Intern Med. Published online June 22, 2015. 

2008年1月〜2011年7月まで登録


GOLD 0 群において、1つ以上の呼吸器関連障害が54.1％(2375/4388)

GOLD 0 群は、
・QOL低下　(平均 [SD] St George’s Respiratory Questionnaire total score, 17.0 [18.0] vs  Never Smoker 3.8 [6.8]; P <　0 .001)
・　6分間歩行距離低下
・　CTの気腫存在・気道壁肥厚　42.3% (127 / 300)


GOLD 0 群での、FEV1T分布予測・平均は一般住民と比較では低いが、正常レンジ内


現行喫煙者は、呼吸器症状数増加と相関するが、喫煙既往者は、より気腫・air trappingが硬度。

加齢進行とともに禁煙増加し、CT所見増加する

呼吸機能障害を有するヒトは、呼吸器系薬物使用多く、その薬剤数が多いほど疾患悪化と関連する

レビュー：Cyberbullying、すなわち、SNS上のいじめなどの子供への影響

Cyberbullying　：　ソーシャルメディア上の反復性の有害性事項やいやがらせのことで、意図的なもの

メンタルヘルス上の問題点として懸念事態・・・そのレビュー


Prevalence and Effect of Cyberbullying on Children and Young People
A Scoping Review of Social Media Studies
Michele P. Hamm,  et. al.
JAMA Pediatr. Published online June 22, 2015. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.0944


36研究、34報告での検討、58.3％は米国内調査、中高校生徒　66.7％、12−18歳が97.2％
Cyberbullying報告率中央値は23.0％（IQR　11.0％〜42.6％）


5研究にて、cyberbullyingと不安障害に不一致 and/or 弱い相関

10研究で、うつ報告と、統計学的有意相関


5研究で、自傷・自殺傾向を調査したが、一致した結果はない


Cyberbullyingの主な理由として、交友関係問題。女性は主に受け手側になることが多い。
反応は受け身的で、あまねくawareness や confidenceが足りない

ファッションによる健康被害：スキニージーンズ

スキニージーンズ、デニムパンツ、スキニータイツなど検索されるたぐいのぎちぎちのジーンズ類のお話だと思う（すきにーしろと言いたくなる爺さんたちには関係ない話だけど、医学的には関係ありそうだ）



ファッションというのの歴史は繰り返すそうだが・・・それによる弊害も繰り返すとのこと

歴史的に有害であったファッション： organ-squishing corsets, flammable hoop skirts, and asphyxiating stiff high collars -　よくわからんけど、ぎちぎちの内臓圧迫コルセット、燃えやすいフープスカウト（南北戦争当時衣装が燃えやけど事故が起きたらしい）、窒息となりやすい硬い丈の高いカラー

最後はこういう奴かな？

(https://www.pinterest.com/pin/316870523757299205/)




30年前、タイト・ジーンズの弊害について報告されている

Tight-Jeans Meralgia: Hot or Cold?
Doreen Gateless, DO; John Gilroy, MD, FRCP(C)
JAMA. 1984;252(1):42-43. doi:10.1001/jama.1984.03350010022008.


今回、35歳女性が重度下肢浮腫のためオーストラリアの病院へ最終的に受診、かなりタイトなズボン（パンツと言わないといけないのかなぁ）で、それを切断せざる得なかった。
腓骨神経、脛骨神経の神経障害を呈していた。脛骨神経は、しゃがみこみ時出現していた。コンパートメント症候群としての脛骨神経はふくらはぎの筋肉のむくみにより圧迫し悪化したと思われる。
1980年代、Snug　Denimによる鼠径靱帯神経圧迫後外側大腿皮神経障害の報告がある。
現在、彼女は足首、つま先の筋力低下あるも、還流障害はなく、大腿・膝の筋力正常となっている。ゆったりとした病院着をつけることが4日めで可能となったが、ファッションセンスは再発し、再入院・・・


Fashion victim: rhabdomyolosis and bilateral peroneal and tibial neuropathies as a result of squatting in 'skinny jeans'
Wai K, et al  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015.

RE-VERSE AD トライアル：Idarucizumab：プラザキサ（Dabigatran ）特異的中和剤

NOACである、プラザキサ（Dabigatran ）特異的中和剤

Idarucizumab for Dabigatran Reversal
Charles V. Pollack, Jr., et. al.
N. Engl. J. Med. June 22, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1502000


治験　Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect With Idarucizumab
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02104947


数分以内に中和・・・4時間以内に100％




ダビガトランの特異的なヒト型抗体フラグメントであり、この薬剤だけを中和する


NOACの最大の問題点である、重大出血事故と緊急手術対応可能となれば・・・朗報
必然的に他NOACの販売も影響を与えることに

ただ、このトライアル最終報告2017年なのだが・・・

抗リウマチ剤と結核・非結核性抗酸菌症

生物学的製剤と呼吸器疾患　診療の手引き
http://fa.jrs.or.jp/guidelines/guidance_respiratory-disease.pdf


p59あたりにNTM症が記載されている。MAC症に関して積極的に治療すべしという印象を受けたが、検討数が少なく、菌種毎の検討ではさらに解析途上といったところだろう。






以下は、オンタリオ州、67歳以上の関節リウマチ患者住民ベースのNested Case-controlled研究

Increased risk of mycobacterial infections associated with anti-rheumatic medications
Sarah K Brode , et. al.
Thorax 2015;70:677-682 doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206470

5万6千269名高齢RA患者のうち、結核発症　37例、　NTM症　211例、　各々の対照は10

結核、NTM症では共に抗TNF製剤でその尤度高い(未使用比較);
adjusted ORs (95% CIs) 　 5.04 (1.27 to 20.0) 、 2.19 (1.10 to 4.37)


免疫抑制作用強力な、アラバ（レフルノミド）や他の抗リウマチ剤でもTB、NTM症との関連高い
一方、経口ステロイドやヒドロキシクロロキン（現時点では日本未承認）は、NTM症と関連性が高い

NTM症を結核症とともに調査している。やはり共にBio製剤でのリスク増加は確か。しかし、若干薬剤により影響差もありそう


NTM診断治療意思決定にはスキルが必要という実感があるが、

パーキンソン病と各種癌リスク

Association Between Parkinson Disease and Risk of Cancer in Taiwan
Pei-Ying Lin,  et. al.
JAMA Oncol. Published online June 18, 2015.

 Taiwan National Health Insurance Research Databaseからの報告




パーキンソン病　6万2千23名において、その後発症がんのHRは、1.58　(95% CI, 1.50-1.65)

癌19種類において、パーキンソン病は乳がん、子宮癌、甲状腺癌と関連せず
残り、16種の癌で、ハザード比増加
・　悪性脳腫瘍　(HR, 3.42; 95% CI, 1.84-6.38)
・　GI管癌 (esophageal [HR, 1.81; 95% CI, 1.28-2.57]
・　胃 [HR, 1.59; 95% CI, 1.30-1.94]
・　直腸結腸癌 [HR, 1.47; 95% CI, 1.31-1.65]
・　肝癌 [HR, 1.89; 95% CI, 1.67-2.14]

・　胆嚢癌 [HR, 1.73; 95% CI, 1.16-2.57],
・　膵がん [HR, 1.48; 95% CI, 1.09-2.02]) (P < .05 for all comparisons)
・　肺癌 (HR, 1.56; 95% CI, 1.38-1.76)

特定のホルモン関連癌
・　子宮体部癌 [HR, 1.83; 95% CI, 1.12-3.01]
・　子宮頸部癌 [HR, 1.36; 95% CI, 1.05-1.76]
・　前立腺癌 [HR, 1.80; 95% CI, 1.52-2.13; P < .05 for all comparisons)

尿路系腫瘍
・　腎癌・膀胱癌 ( HRs, 1.59 and 1.99, respectively; P < .001 for both comparisons)
・　リンパ腫 and/or 白血病　(HR, 1.62; 95% CI, 1.31-2.01)
・　メラノーマ (HR, 2.75; 95% CI, 1.35-5.59)
・　他の皮膚癌(HR, 1.81; 95% CI, 1.46-2.23)

肝細胞癌のうち50−59歳群最多HR　(HR, 2.57; 95% CI, 1.7-3.89)

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パーキンソン病と関連のある、LRRK2 G2019S mutation は、欧州民族では１％から７％だが、アラブ系、ユダヤ系では40％、20％と高率。
他、東アジアに多いEGFR活性化遺伝子異常との関連性など考察されている。

疑似断食：diet that mimics fasting (FMD)にて若返り、健康寿命促進？

解説記事：https://news.usc.edu/82959/diet-that-mimics-fasting-appears-to-slow-aging/


腹回りをスマートに、より知的に、そして長生きをするには・・・USCの研究者主導
飢餓状態類似の食事を周期的に行うことで、広汎な健康ベネフィットがえられるという。

新しい実験として4日間低カロリーで、飢餓類似状態にすることをマウスで行い、ヒトでは月1回5日間の絶食3回サイクル


榎木さんみたいなストイックな飢餓療法は多くの人間には困難。で、研究者等は極力許容性のある、疑似飢餓食をおこなった。正常者の34から54％。


A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan
Sebastian Brandhorst, et. al.
Cell Metabolism
Publication stage: In Press Corrected Proof
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.012






空腹時間が長いこと、すなわち、Prolonged fasting (PF) は、ストレス抵抗性増加させるが、生命予後への影響は不明であった。

真菌レベルにおいて、PFの変化と栄養豊富な培養との比較で、真菌の寿命促進性遺伝子と無縁にその寿命を延長する。

マウスレベルにおいて、FMD（疑似飢餓）食事4日にて、PF範囲を最小化することで、他臓器/系統のサイズを減少させ、餌再投与ごの影響として前駆細胞・幹細胞数を増加させ、再生を活発化する影響をもたらす。中年マウスにおいては、2ヶ月毎、FMDサイクルで、寿命延長、体脂肪減少、癌発生頻度減少、皮膚病変減少、免疫系の再若返り、骨密度濃度回復。老令マウスでは、FMDサイクルにより、海馬神経再生、IGF-1値・PKA活性低下。NeuroD1増加、認知機能改善


ヒトのパイロット臨床トライアルでは、3回のFMDサイクルで、加齢、糖尿病、心血管疾患、癌のリスク要素/バイオマーカー減少させ、重大な副作用認めず、これは健康寿命促進に寄与することを示唆

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従来、我々が正常な食事パターンと思っている１日３回の食事（＋軽食）というのは、長いヒトの歴史からは異常な状況である。


飢餓状態で生じるニューロン生合成時のケトン生成へのシフト



空腹後１０-１２時間内に肝臓のグリコゲン蓄積が不足し、その後脂肪酸利用へ流れる。Acetyl-CoA合成。3-hydroxy-3-methylgluaryl-CoAへ変換し、βｰOHBと、ケトン酸となる。これらがニューロンで利用される


ヒトの機能保持のためには、周期的な飢餓状態の方が望ましいのかもしれないというのは、むしろ自然な発想なのかもしれない。

軽症COPD：呼吸困難・運動耐用障害はガス交換異常に起因する スパイロメトリーだけでは説明できない呼吸困難

心肺運動負荷試験による換気量・二酸化炭素排出量スロープ：Carbon Dioxide output Slope ：dotV_E/dotV_CO2   測定値が高値になるCOPD軽症例の報告がなされている。

軽症COPD患者での、ガス交換障害と、換気量・二酸化炭素排出量スロープの検証


スパイロメトリー上軽症COPDにおいて、Vd/Vtがガス交換障害と最も相関する指標で、運動中分時換気量を増加することで補償的に肺胞換気や動脈血ガス・ホメオスタシスを維持しようとするが、より早期に動的メカニカルな換気障害が生じ、呼吸困難を生じ、運動耐用障害を生じる。

COPDのStage分類がFEV1予測比だけでなされていることも問題だし、軽症COPDに対して、LAMA単独でいいのかってのも問題

Vd/Vt、 dotVe / dotVCO2ってあたりがその要素と運動負荷試験で判明

言い換えれば、負荷増加に伴いCO2過剰排出が始まる、

それは、ガス交換がうまくいかなくなる時点であり、それが早期に出現する事態が、軽症COPDの労作性呼吸困難の要素である。

軽症COPD：呼吸困難・運動耐用障害はガス交換異常に起因する　スパイロメトリーだけでは説明できない呼吸困難の要素と考えられる


Pulmonary Gas Exchange Abnormalities in Mild Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Implications for Dyspnea and Exercise Intolerance
Amany F. Elbehairy et. al.; on behalf of the Canadian Respiratory Research Network
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; Volume 191, Issue 12  P

22名の被験者、GOLD　Grade 1B　COPD　vs 健康被験者対照

拡張剤後FEV1予測比　平均　94　±　SD　10％）
ピーク酸素摂取量　　80 ± 18 vs.　対照群　113 ± 24% predicted; (P <  0.05)

運動負荷中、動脈血ガスは正常範囲内で、有効肺胞換気量も正常対照と有意差無し

COPD患者では、A-aDO2圧格差は安静時、運動中COPDでやや増加 (P <  0.05)

dot V/ dot CO2、　Vd/Vｔ、動脈血 - end-tidalCO2格差はCOPD群で運動中増加　(P <  0.05)

COPD患者では、対照に比較して、動的過膨脹及び一回換気量制限増加　(P <  0.05)

標準化呼吸困難強度レーティングは、COPD患者で高く(P <  0.05)、換気要求増大と相関。

対象者全体で、Submaximal運動間において、Vd/Vtは、 V.e/V.co2 比と相関する

工業的食用トランス脂肪酸は、働き盛りの人たちの頭を悪くする

週末ニュース番組でトランス型脂肪酸の問題いろいろと取り上げられていたが、いずれも、”閾値”の認識が根本という報道は全くなかった。


昨年の報告だが・・・


工業的食用トランス脂肪酸　Dietary industrial trans fatty acids (dTFA)

20−45歳の働き盛り年齢層の言語機能低下と相関

AHA　Scientific Session 2014　15572 -
Trans Fat Consumption is Adversely Linked to Memory in Working-Age Adults

http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/3547/presentation/41164

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日本国民の健康を無視するアホ官僚・手下たち；　米国トランス脂肪酸添加廃止に関して思うこと
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/06/blog-post_85.html

日本は、なんせトクホの国ですから・・・科学的エビデンスヒエラルキーなんて存在しないし、問題視なんです。

幸福な記憶を蓄積しているニューロンを刺激すると、気分抑圧改善

利根川進先生のチームのお仕事らしい


Neuroscience: The power of positivity

Alex Dranovsky & E. David Leonardo
AffiliationsCorresponding authors
Nature 522, 294–295 (18 June 2015) doi:10.1038/522294aRamirez, S. et al. Nature 522, 335–339 (2015).
http://www.nature.com/nature/journal/v522/n7556/full/522294a.html 




解説記事：
Activating happy memories cheers moody mice
http://www.nature.com/news/activating-happy-memories-cheers-moody-mice-1.17782



うつ治療に役立つかもしれない、幸せな過去の記憶としてとどめているニューロンの活性をブーストすると、うつ的状態が改善するらしいと齧歯類の実験


memory ‘engram’、ニューロン・アンサンブルにエンコードされた記憶の物理的形跡で、利根川博士は、2012年、これを証明した（Nature　484,　381–385　(19 April 2012)）

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まぁ確かに、落ち込んでても楽しい過去思い出すと・・・　


いや　待て　余計落ち込むわ

日本国民の健康を無視するアホ官僚・手下たち； 米国トランス脂肪酸添加廃止に関して思うこと

昨日の報道・・・

米、トランス脂肪酸の食品添加禁止　18年６月から
http://www.nikkei.com/article/DGXLASDZ17HQH_X10C15A6000000/
2015/6/17 21:06

米国連邦文書を見ると・・・あることが書かれている

Final Determination Regarding Partially Hydrogenated Oils
https://www.federalregister.gov/articles/2015/06/17/2015-14883/final-determination-regarding-partially-hydrogenated-oils



 partially hydrogenated oils (PHOs)


入手可能な科学的エビデンスと、専門家科学委員の知見に基づき、FDAは、最終結論に至った。partially hydrogenated oils (PHOs)は工業製造トランス脂肪酸が主であるが、これは、ヒト食品目的として一般安全認識（generally recognized as safe ：GRAS）を与える、上級専門家のコンセンサスは存在しないという最終結論となった。
このアクションは、健康リスクはトランス脂肪酸摂取と関連するという科学的証拠・専門委員の知見に基づく市民へのお願いである。


1. Dose-Response and Evidence of a Threshold Level

A number of comments stated that the studies relied upon by FDA were not designed to address the impact of lowering TFA intake below 1% of energy.  

The comments asserted that although the expert panel reports state that there is no threshold intake level for IP-TFA that would not increase an individual's risk of CHD or adverse effects on risk factors for CHD, a review of the supporting documentation accompanying the reports does not support this statement; rather, the comments noted that panel reports indicate that due to the paucity of evidence in the 0 to 4% energy range, no evidence-based conclusions could be made.

3. Safety of Replacements for IP-TFA in PHOs
4. Alternative Approaches and Evidence for Safety

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すなわち、トランス脂肪酸の安全閾値が存在しないということ


簡単に言えば、｢これ以下だと安全だとする基準値が存在しない｣ということ。

放射線の害論争で、日本国民はどこかでこの｢閾値｣の存在を聞いたことあるはずだ。放射線は喜んで浴びる人のいる｢ラドン温泉｣や、いやでも浴びるバックグラウンド放射線の存在のため、どこかしら安全閾値を想定しなければ生活できない。しかし、調理過程や自然と発生するトランス型脂肪酸とは異なり、工業製造トランス脂肪酸は恣意的にゼロにできるはずだ。


我が国のアホ官僚とその手下の学者たちは｢通常の食生活では健康への影響は小さい｣と根拠無く、評価書をまとめていた

健康に悪いトランス型脂肪酸を”健康への影響小”とする政府・メディア　2012年2月

日本の食品委員会は、日本人の健康への影響を無視している！・・・閾値モデルを勝手に創造しているアホ学者と官僚たち！

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追記：6月19日金曜日・フジテレビ・めざましテレビではWHOの閾値を持ち出し、厚労省擁護しやがった。背後に花王がいるから・・・非閾値は都合が悪いのだろうとオレ的解釈。

最も衝撃的なのは・・・｢厚労省はこれまで通りトランス型脂肪酸の規制をかんがえていない｣という報道部分・・・科学的証拠なしで猛進する行政

従来、総カロリーの１％未満とするべきとWHOは推奨している
http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2014/europe-leads-the-world-in-eliminating-trans-fats

厚労省などの言い分は”日本人のトランス脂肪酸/総カロリーは0.3％”だという数字をあげ、日本では規制する必要ないという主張


米国連邦では、この１％という閾値は非科学的で、極力ゼロにすべきという意見である。
あたらしい意見に対して、日本の行政は再考さえしないと言い張ったとのこと！


ばぁーかじゃねぇのーーーーー〜


アホほどWHO権威付けしたがるようだが、その｢権威｣は・・・｢A generalized ban would eliminate concern about potentially high intake by the most vulnerable groups but should be implemented in the context of improvements to the overall nutritional quality of food products, notably with no increase in saturated fats. WHO will support Member States to identify policy approaches appropriate to national contexts｣
http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2014/europe-leads-the-world-in-eliminating-trans-fats

WHOの当該委員は歯切れが悪いが、見直しを含めなんらかのアクション起こしそうなコメントしてるじゃないか！

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トランス型脂肪酸と心血管疾患  2006年 04月 17日

特定の業者をかばってできた恣意的無根拠｢閾値｣ごり押しに終始する日本の食品委員会委員たち・・・

どうだ、この国の行政は、根っから腐ってるだろ！



工業用水素添加オイルは、欧州5ヶ国でやはり禁止され、米国内ではカリフォルニア州やNew Yorkなどの都市で禁止されている。　

いつもは、｢他先進国では・・・｣というくせに・・・

遺伝性DOCK2欠損：乳幼児重症免疫不全

http://news.mynavi.jp/news/2012/04/24/008/




Inherited DOCK2 Deficiency in Patients with Early-Onset Invasive Infections
Kerry Dobbs,  et. al.
N Engl J Med 2015; 372:2409-2422June 18, 2015



T細胞免疫の先天性異常の複合免疫不全で、重症感染常優性遺伝のDOCK2欠損


RAC１活性障害を示し、T細胞、B細胞、NK細胞のケモカイン誘導migrationやアクチンpolymerization欠損。NK細胞の脱顆粒障害。
末梢血単核球のインターフェロンα、インターフェロンλ産生減少。
DOCK2欠損線維芽細胞、ウィルス複製促進。

これらはインターフェロンα−2ｂ治療、野生種DOC2発現後改善。

重症集中治療成人：非蛋白カロリー制限は予後悪くしない

低栄養や蛋白異化促進に対して補充すれば良いという古典的な考えによる栄養補給が実際には合併症や死亡率を促進するという報告が重なるも、異なる報告も存在する。

２つの対照試験（Martin CM,  et. al.    CMAJ 2004;170:197-204  Doig GS, et. al. JAMA 2008;300:2731-2741 ）で、高度腸管栄養は通常栄養と比べ死亡率減少明らかでなかった。一方で、カロリー制限が生命予後改善の可能性を示す検証もある。


仮説として、可能な限り低栄養にして蛋白制限した場合の予後検証

結論から言えば、重症集中治療患者において、非蛋白カロリー制限経腸栄養は非制限に比べ予後悪化させない


Permissive Underfeeding or Standard Enteral Feeding in Critically Ill Adults
Yaseen M. Arabi,et. al. for the PermiT Trial Group
N Engl J Med 2015; 372:2398-2408June 18, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1502826

７つのセンターに内科・外科・外傷理由入院、894重症成人を対象

Permissive Underfeeding：カロリー要求量の40−60％、標準は70−100％。蛋白要求量を1.2−1.5g/体重ｋｇ


プライマリ・アウトカムは、90日目死亡率

ベースライン特性は2群同等；機械式人工呼吸　96.8％
介入期間中、許容的低栄養管理群は　835±297 kcal vs 対照標準 1299±467 kcal　：それぞれカロリー要求量の46±14％ vs 71±22%　p < 0.001)

蛋白摂取量は2群同等；　 57±24 vs  59 ±25 g/日

90日死亡率同等　121/445 vs 127/440 相対リスク　0.94、　95％信頼区間 [CI] , 0.76 - 1.16 ; p=0.58


重度副事象報告無し

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重症患者では、カロリー要求量通常より高く、高カロリー設定にしないといけないと言われた大昔・・・
 

急性虫垂炎：抗生剤初期治療 vs 開腹虫垂切除手術

Appendectomy Trumps Antibiotics, But Drugs Work Fine For Most Cases Of Acute Appendicitis
虫垂切除術は、抗生剤を打ち負かしたが、多くは抗生剤効いてる・・・


さて、どう判断するか？

Antibiotic Therapy vs Appendectomy for Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis

The APPAC Randomized Clinical Trial

Paulina Salminen,  et. al.

JAMA. 2015;313(23):2340-2348. doi:10.1001/jama.2015.6154.

意義  合併症無き急性虫垂炎患者治療について手術代替として抗生剤使用を支持する数的エビデンス増加の現状がある
目的  CT確認非合併症虫垂炎治療に対する虫垂切除術と抗生剤治療の比較 

デザイン、セッティング、被験者  Appendicitis Acuta (APPAC) multicenter, open-label, noninferiority randomized clinical trial をフィンランド、2009年11月〜2012年6月まで施行。530名、18−60歳、CT確認非合併症急性虫垂炎。ランダムに割り付け：早期虫垂切除 vs 標準開腹虫垂切除

介入  抗生剤割り付け：エルタペネム　1g×3日間　→　レボフロキサシン　500mg/日＋　メトロニダゾール　500mg×３/日×7日間　
手術割り付け：標準的開腹虫垂切除

主要アウトカム・測定  プライマリエンドポイントは、手術例で虫垂切除成功完遂。抗生剤治療でのプライマリエンドポイントは、手術必要性なし退院で、1年間フォローアップ虫垂炎再発無し

結果  手術群　273、　抗生剤群　253
手術群273名のうち、1例を除き成功エンドポイント、成功率　99.6％　 (95% CI, 98.0% to 100.0%).
抗生剤群において、虫垂炎所見から1年内に虫垂切除施行　　70 名(27.3%; 95% CI, 22.0% to 33.2%) 抗生剤群フォロー成功　256名中、186名　(72.7%; 95% CI, 66.8% to 78.0%) 手術不要
ITT解析にて群間治療効果差　27.0% (95% CI, −31.6% to ∞) (P = .89).
事前設定非劣性マージン24％とすると、抗生剤治療の手術に対する非劣性確認できず
その後の虫垂切除術施行された抗生剤治療70名中　58 (82.9%; 95% CI, 72.0% to 90.8%) は合併症無しの虫垂炎で、合併症有りは　7 (10.0%; 95% CI, 4.1% to 19.5%) 、再発疑診で手術されたが虫垂炎でなかったのは 5例 (7.1%; 95% CI, 2.4% to 15.9%)

抗生剤治療ランダム化患者での虫垂切除遅れによる腹腔内膿瘍や他の重大合併症は認めず

結論・知見  CT確認、非合併症虫垂炎において、抗生剤治療は、虫垂切除手術比較の非劣性事前設定クライテリアに適合せず。抗生剤治療割り付けの非合併症虫垂炎患者の多くが1年間のフォローアップ時に虫垂切除必要としなかった、また、手術必要となっても、有意な合併症を生じなかった。

米国内調査：喫煙関連トップ12種の癌をまとめると、たばこの責任半分

雑に言うなら、米国内研究推定によれば、たばこ関連１２種の癌では、その死亡率の半分が喫煙と直結したものとのこと


35歳以上の米国内成人、2011年癌死　34万6千名弱のうち、16万8千名弱が喫煙に起因


肺、気管、喉頭、咽頭では大部分
口腔、食道、膀胱はほぼ半分



Tobacco Cessation—We Can Do Better Michael K. Ong,  et. al.JAMA Intern Med. Published online June 15, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2402

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疫学や公衆衛生を理解できない方々は、たばこが有害である証拠はないと主張する

胸部検診時５A：禁煙行動に影響有ったのは、AssistとArrangeのみ

National Lung Screening Trial (NLST) で、対通常胸部レントゲン比較低照射量CT肺癌死亡率減少効果示され、Medicareも渋々ながら喫煙歴ある人を対象に年次検診をカバーすることとなった。ガイドラインでは、検診と共に禁煙治療推進しているが、臨床家による禁煙介入効果・回数において未知の部分がある。


　
臨床医師による、胸部検診後の 5As (ask, advise, assess, assist [talk about quitting or recommend stop-smoking medications or recommend counseling], and arrange follow-up) と喫煙行動変容調査


日本では５Aアプローチと呼ぶ；厚労省特異の｢EBMに基づく的重複｣

喫煙しているかどうかを尋ねる（Ask）
すべての喫煙者に禁煙をアドバイスする（Advice）
禁煙する意志がどれほどあるか見極める（Assess）
患者が禁煙するのを助ける（Assist）
追跡するための診療予約をとる（Arrange）
（Fiore et al., 2000）

Primary Care Provider-Delivered Smoking Cessation Interventions and Smoking Cessation Among Participants in the National Lung Screening Trial
Elyse R. Park, et. al.
JAMA Intern Med. Published online June 15, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.239

胸部検診後　1年、５As 提供は以下の通り: ask, 77.2%; advise, 75.6%; assess, 63.4%; assist, 56.4%;  arrange follow-up, 10.4%



Ask, advice,  assessでは禁煙と有意差認めず（多変量解析モデル）

Receipt of ask, advise, and assess


Assistは、禁煙オッズ　40％減少　　(odds ratio, 1.40; 95% CI, 1.21-1.63)
Arrangeは、禁煙オッズ　46％減少　(odds ratio, 1.46; 95% CI, 1.19-1.79)

プライマリケア：薬剤関連障害・薬剤関連有害作用に関するスクリーニング質問法

薬剤不適切使用がめだち、プライマリケアとしては、
・drug use disorders (DUDs) ：薬剤関連障害
・negative consequences of drug use (NCDU)：薬剤使用有害作用
を篩い分けする必要性がある


米国内の２つのプライマリケアクリニックでの包括的レビューにて、篩い分けインスツルメントを開発


Screen of Drug Use Diagnostic Accuracy of a New Brief Tool for Primary Care
Quyen Q. Tiet,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online June 15, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2438



2つの質問

１）“How many days in the past 12 months have you used drugs other than alcohol?”
：直近12ヶ月内のアルコール以外の薬物に関する使用日数
Patients meet that criterion with a response of 7 or more days.：7日以上でクライテリア合致


２）“How many days in the past 12 months have you used drugs more than you meant to?”
：直近12ヶ月内の予定より多く薬物を使用した日数
A response of 2 or more days meets that criterion.；2日以上でクライテリア合致

以上のインスツルメントで、DUDｓに対して、感度　100％、　特異度　93.73％（2分割後半サンプル再現時、感度　92.31％、特異度　92.87％


NCDUに関して同様に感度　93.18％、特異度　96.3％、；再現時　83.17％、特異度　96.83％

冠動脈疾患患者のRCT：レジスタンス・トレーニングにて心拍変動性・筋パフォーマンス改善

冠動脈疾患患者のRCT：レジスタンス・トレーニングにて心拍変動性・筋パフォーマンス改善


Resistance exercise training improves heart rate variability and muscle performance: a randomized controlled trial in coronary artery disease patients
F. R. CARUSO , et. al.
Vol. 51 - No. 3 EUROPEAN JOURNAL OF PHYSICAL AND REHABILITATION MEDICINE
http://www.minervamedica.it/en/journals/europa-medicophysica/article.php?cod=R33Y2015N03A0281

背景：レジスタンス運動（RE）は心リハビリテーションにとって重要。しかし、冠動脈心疾（CAD）患患者において、REトレーニング低強度、頻拍変動性（HRV）、筋肉強度、耐用性にたいして影響をあたえるかはほぼ知られてない。

目的：CAD患者において、多数反復/低強度REトレーニング（HR/LL-RT）プログラムと、筋力、耐用性について検討
デザイン：ランダム化・対照化トライアル

セッティング： 　 Cardiopulmonary Physi-cal Therapy Laboratory between May 2011 and No-vember 2013.

対象：20名のCAD患者をランダム化、トレーニング群(61.3±5.2 歳)、対照群 (61±4.4 歳)

1 repetition maximum (1-RM) maneuver（1回挙上可能最大重量）、 discontinuous exercise test on the leg press (DET-L)、 resting HRV を、ベースラインと、45° leg pressを用いたHR・LL-RTプログラム8週後測定。　RMSSD、 SD1、 mean HR 、 ApEn 指数を計算
 HR/ LL-RT プログラムは、45° leg press　；２０反復3セット、週2回
初期負荷は１−RMの30％設定、8週間という期間設定


HR/LL-RT8週後、トレーニング群のみRMSSD、SD1指数増加　ｐ＜0.05
トレーニング群で、HR/LL-RT後平均心拍有意減少　　ｐ＜0.05
トレーニング群で、期間後ApEn有意高値　　ｐ＜0.05


対照群比較で、有意にこれらの値高値　ｐ＜0.05

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2型糖尿病：メンデル・ランダム化分析 冠動脈疾患リスクとして糖尿病の存在と血糖値が病因的関連あり ・・・ 薬物治療との矛盾

2型糖尿病において、薬物療法の臨床的アウトカム関与が必ずしも心血管疾患合併症抑制的なものばかりでない。

EHJにおいては、血糖降下療法により心血管アウトカムエビデンスは不完全と記載

Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes
Ele Ferrannini , et. al.
EHJ 2005 DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv239

2型糖尿病（T２DM）血糖コントロール改善により心血管合併症改善もしくは予防しうるということに関する確たるエビデンスは、未だ不十分。

となると、血糖異常と冠動脈疾患の関連性に疑念が生じる

ところが以下のメンデル・ランダム化解析では、心血管疾患へcausal roleとして、糖尿病の有無、血糖レベルが確認された。


Mendelian randomization analysis supports the causal role of dysglycaemia and diabetes in the risk of coronary artery disease
Stephanie Ross , et. al.
DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv083 1454-1462 First published online: 30 March 2015

Meta-Analyses of Glucose and Insulin-Related Traits Consortium and Diabetes Genetics Replication and Meta-Analysis consortiaとやらから得られた、空腹時血糖、HbA1ｃ、糖尿病に関わるコモンな遺伝子変異のeffect size推定子。
冠動脈疾患リスク関連SNPs対応effect sizeでCARDIOGRAMplusC4Dを評価。

HbA1ｃと糖尿病関連SNPｓは、CADリスク増加と相関。
糖尿病遺伝子と関連する59遺伝子変異情報を用い、糖尿病によるCADリスクのcausal effectを推定し、オッズ比　　(OR) 　1.63 (95% 信頼区間　(CI): 1.23–2.07; P = 0.002)

一方、HbA1ｃに関わる9つの遺伝子変異では、CADリスク関連において、HbA1ｃ１％増加毎　OR　1.53　増加 (95% CI: 1.14–2.05; P = 0.023)。
空腹血糖 mmol/L増加との関連する30の遺伝子変異においては有意でない　 (OR: 1.18, 95% CI: 0.97–1.42; P = 0.102)。

図２

空腹時血糖、糖化Hb、糖尿病に関するSNPｓの冠動脈疾患への影響　Each black dot represents an SNP associated with a glycaemic trait (fasting glucose, glycated hemoglobin or diabetes) with a P < 5 × 10−8. 

β細胞機能障害やインスリン抵抗性へ影響別遺伝子部位カテゴリー化した場合には、その違いは有意ない。

F
図３
糖尿病、糖化Hb、空腹時血糖による冠動脈疾患との相関genetic estimates；補正はLDL、HDL、総リポ蛋白、総コレステロール、TG、BMIの潜在性寄与多要素補正


結論：
メンデル・ランダム化解析にて、糖尿病と冠動脈疾患の病因的関連性は示された。そして、長期血糖降下降下はやはり冠動脈イベントを減少する

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この２つの矛盾に真摯に答えてくれる専門家の意見が欲しい・・・ただ、金や地位や名誉でバイアスのある意見は要らない

スピリーバは、局所メディエータとして杯細胞化生を阻害

アセチルコリンは神経伝達物質であると共に、局所組織でのメディエータとしての働きもある。上皮を含む気道上皮でのアセチルコリン産生され、気道上皮分化に直接作用を示す。
抗コリン剤チオトロピウムは、おそらく、FoxA2あるいはFoxA3を介して、IL-13誘導杯細胞化生を防止する。神経系・神経伝達系を介さない気道上皮からの直接作用による杯細胞分化に影響を与えることが示された。


Tiotropium attenuates IL-13-induced goblet cell metaplasia of human airway epithelial cells
Loes E M Kistemaker , et. al.
Thorax 2015;70:668-676 doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205731

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Goblet cell metaplasia と　粘液過剰産生は、COPD患者の死亡率・合併症と相関（N Engl J Med 2010; 363:2233-2247）

winged helix/forkhead box transcription factorをエンコードする、FoxA2遺伝子の変異は、肺の好酸球浸潤やGoblet cell metaplasiaを誘導する（J. Biol. Chem. 283, 29532–29544., Development 136, 2297-2307.)



杯細胞化生　goblet cell metaplasia は気道壁の再構築（リモデリング）にも関連し、スピリーバの宣伝には役立つだろう・・・臨床的意義はまだしらないけどね

スマートフォンの使いすぎは、正中神経断面積拡大し、親指ピンチ機能低下・疼痛誘発

スマートフォン長時間使用の影響評価のため、長母指屈筋: flexor pollicis longus (FPL) tendonと、正中神経について調査、超音波を使用し手の臨床的・機能影響を検討

結論は、スマートフォンの使いすぎは、正中神経断面積を大きくし、親指の疼痛の原因と鳴り、ピンチ強度と手の機能を減弱する


Effects of smartphone overuse on hand function, pinch strength, and the median nerve
Esra Erkol İNal  ,et. al.
Muscle & Nerve Online 3 Jun. 2015
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.24695/abstract

研究方法：102名の学生を3群に分類；非使用者、高密度使用者、低密度使用者
依存度を　Smartphone Addiction Scale (SAS) スコア、グリップ、ピンチ強度を記録
母指運動時痛・安静時痛、手の機能をVAS、 Duruöz Hand Index (DHI)評価
正中神経の横断面積：cross-sectional areas (CSAs) とFPL tendon を両側超音波で測定

結果：　高密度スマートフォン使用者で非使用者の手で正中神経横断面積大きい　(P < 0.001)

依存スコアであるSAS scoreは、運動・安静時疼痛VAS指標と相関し、ピンチ強度とも相関(P < 0.05; r = 0.345, 0.272, 0.245, and 0.281, respectively)

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http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0083558

インフルエンザへの手洗い：途上国田舎では予防効果無し 先進国だって過剰な期待は持たない方が良い

医療資源の乏しい国・地域での話なので、日本で一般化できるかどうかはむずかしいが、バングラデシュのそのまた田舎で、手洗い推進プロモーション。

Impact of Intensive Handwashing Promotion on Secondary Household Influenza-Like Illness in Rural Bangladesh: Findings from a Randomized Controlled Trial
Pavani K. Ram. et. al.
PLOSone Published: June 11, 2015DOI: 10.1371/journal.pone.0125200

 Multivariable analysis of impact of intensive handwashing promotion on secondary attack risks (SAR) of influenza-like illness, and influenza, among household compound members of index case-patients, Kishoregonj, Bangladesh, 2009–2010.

 効果が無い！



ところで、先進国ではどうか？

Mask use, hand hygiene, and seasonal influenza-like illness among young adults: A randomized intervention trial
Allison E. Aiello, et. al.
J Infect Dis. (2010) 201 (4): 491-498.


Adjusted Kaplan-Meier survival curve. The figure shows the proportion of participants that are ILI-free by intervention arm over the 6-week study period adjusted for age, sex, race/ethnicity, handwashing practices, sleep quality, stress, alcohol consumption, and influenza vaccination (n = 1042).

対照群に比較して、週4−6週で、35％減少ということだが Kaplan-Meier曲線見るとさほど差が無いように見える

・・・マスクにしろ、手洗いにしろ、しないよりは良いが、過剰に信用しないことが無難

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石ケン＋流水習慣手洗いも効果あるけど、結局は、年間6回の感染回数を5回に減らすに過ぎない、アルコールなんて5.6回・・・と効果に乏しい



Hand washing with soap and water together with behavioural recommendations prevents infections in common work environment: an open cluster-randomized trial

Carita Savolainen-Kopra, et. al.
Trials 2012, 13:10  doi:10.1186/1745-6215-13-10



薬用石けん　ミ○ーズの宣伝なんて見ると、すべての感染をシャットアウトするようなイメージだが現実的には、感染経路は多経路・・・

飲酒猿仮説：類人猿どころか猿から人はアルコールをたしなむ

drunken monkey hypothesis：エタノールを代謝する能力ってなんのためにそんざいしてるのか？という疑問に対して、熟した、発酵された果物にホモサピエンスの先祖時代から受け継いでいるという仮説。


Tools to tipple: ethanol ingestion by wild chimpanzees using leaf-sponges
Kimberley J. Hockings, et. al.
Royal Society Open Science DOI: 10.1098/rsos.150150 Published 9 June 2015


西アフリカで野生チンパンジーによるパームからのエタノールの長期・反復摂取の報告

アルコール分平均3.1％で、最大6.9％
ビール程度の濃度にはなるようだ

パームワイン：ヤシ酒



Wild chimpanzees drink alcoholic palm wine — and get tipsy — just like humans
http://www.washingtonpost.com/news/speaking-of-science/wp/2015/06/11/wild-chimpanzees-drink-alcoholic-palm-wine-and-get-tipsy-just-like-humans/

男の子、年少、黒人ほど脱水に偏るらしい

hydrationって意外と日本語訳難しい、脱水にならない水過剰にもならない適切な体内水分状態のはずだが、以下の状態は、脱水だけの評価。

ほんとに軽度脱水ってのは悪いことなのだろうか？本質的な部分に疑問を感じながら・・・男の子、年少、黒人ほど脱水に偏ることは確か


Prevalence of Inadequate Hydration Among US Children and Disparities by Gender and Race/Ethnicity: National Health and Nutrition Examination Survey, 2009–2012
Erica L. Kenney, et. al.
(Am J Public Health. Published online ahead of print June 11, 2015: e1–e6. doi:10.2105/AJPH.2015.302572)

Read More: http://ajph.aphapublications.org/doi/abs/10.2105/AJPH.2015.302572

【目的】　米国子供・少年のhydration状況評価
【研究方法】　6−19歳の4134名被験者（　the National Health and Nutrition Examination Survey ）。　尿中浸透圧と不適切飲水比率　(　尿浸透圧　> 800 mOsm/kg)。　多変量回帰モデルで、住民統計要素、飲料摂取、hydration状況調査


【結果】　不適切Thydrationは、54.5％。

有意尿中浸透圧増加は、女児より男児(+92.0 mOsm/kg; 95% 信頼区間[CI] = 69.5, 114.6)、白人より非ヒスパニック黒人　(+67.6 mOsm/kg; 95% CI = 31.5, 103.6)、年長児より若年児童　(+28.5 mOsm/kg; 95% CI = 8.1, 48.9)。

男児　(OR = 1.76; 95% CI = 1.49, 2.07) と非ヒスパニック黒人(odds ratio [OR] = 1.34; 95% CI = 1.04, 1.74) は共に不適切飲水高リスク有意

1日水分摂取８液量オンス（1オンス30ml程度）増加は有意に不適切水分摂取リスク減少させる　(OR = 0.96; 95% CI = 0.93, 0.98)


【結論】　性別、人種/民族上のばらつき、飲水状態改善のための解決法について調査必要 

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ナッツ類：心血管疾患に限らず、癌・卒中・呼吸器系・脳疾患など死亡率減少に寄与

ナッツ摂取で、死亡率減少するも、心血管疾患死亡い以外についてと、量依存関係不明。


比較的少ない量でも、ナッツ類摂取で死亡率減少させる。心血管疾患死亡率減少に限らず広汎な疾患による死亡率、癌、卒中、呼吸器系、脳疾患による死亡率に関して減少効果。
ナッツ好きには朗報。だが上限も存在し、さらに、ピーナッツバターには効果が無い。



オランダのコホート研究、12万超の55−69歳男女


Relationship of tree nut, peanut and peanut butter intake with total and cause-specific mortality: a cohort study and meta-analysis
Piet A van den Brandt ,et. al.
Int. J. Epidemiol. (2015) doi: 10.1093/ije/dyv039

ナッツ総摂取量は包括的死亡率・病因特異的死亡率（癌、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患、他原因）で男女とも減少と関連。

摂取量　0.1−<5 0.66="" 0.88="" 10="" day="" g="" nuts="" trend="0.003)<br">原因特異的ハザード比は、神経変性疾患死亡率　0.56　から　心血管疾患死亡率　0.83まで

死亡率に関して、restricted cubic splineで、非線形量依存関係を認めた。

ピーナッツとツリー・ナッツは死亡率に関して逆相関示したが、ピーナッツバターは示さない。

メタアナリシスによれば、最大vs最小摂取比較要約ハザード比は、がん死亡率で0.85、　呼吸器系死亡率で0.71

クリエイティブさと精神疾患で共通な遺伝子エレメント存在

8万6千名を超える遺伝子マテリアル調査にて、創造性（クリエイティブさ）と精神疾患との遺伝子エレメントのリンクが示された。


ダンサー、俳優、視覚芸術、音楽家、ライターを含むアーティストの国家団体のメンバー千名以上で調査し、一般住民より17％ほどこの集団で、この遺伝子変異率が高い。




Polygenic risk scores for schizophrenia and bipolar disorder predict creativity
Robert A Power, et. al.
Nature Neuroscience (2015) doi:10.1038/nn.4040

統合失調症と双極性障害に関する多遺伝子リスク・スコアがクリエーティブな才能を予測できるか検証したところ、そのリスク・スコアは、アイスランドの芸術学会メンバーもしくはクリエイティブ職業と関連 (統合失調症と双極性障害に対しそれぞれP = 5.2 × 10⁻⁶ 、 3.8 ×10⁻⁶ ).再現コホートにて (P = 0.0021 、0.00086)

これでは、クリエイティブな故人と精神疾患の関連性増加は説明できない、遺伝子ルーツが共通ということを意味する。

携帯電話位置情報サービスを利用した心肺蘇生システム: 偶然ではないBystander開始CPRを促進！

２つの心肺蘇生に関わる報告

レスキューチーム到着前に心肺蘇生：CPR施行された場合、生存オッズ2倍へ

Early Cardiopulmonary Resuscitation in Out-of-Hospital Cardiac Arrest
Ingela Hasselqvist-Ax, et. al.
N Engl J Med 2015; 372:2307-2315June 11, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1405796

EMS到着前のCPR施行15512例、未施行　14869例
30日目の生存率は、EMS到着前CPR施行　10.5％、　未施行　4.0％　　(P < 0.001)
年齢、性別、心停止ロケーション、心停止原因、初期心臓リズム、EMSレスポンス時間、コラプスからEMSコールからまでの時間、イベントからの時間補正後、EMS到着前のCPRは30日生存率増加と相関　(オッズ比　 2.15; 95% 信頼区間 1.88 to 2.45).

心室粗動同定患者除細動までの時間をPropensityスコアに含む場合でも、結果は同様。
早期CPRと生存率の正相関は、研究期間を通してどの経過でも安定した結果。
コラプスからCPRまでの時間と30日間生存率の相関性が見られた。

携帯電話位置情報システムを、CPR訓練したボランティアの位置、派遣のため用いることで、院外心停止症例へのBystander開始CPR率を向上に役立った

その近傍者がCPR必要な場合に、携帯電話にて訓練されたボランティアに警告を与える携帯電話ベースシステムで、即時救助可能となり生存確率増加を認めた

Mobile-Phone Dispatch of Laypersons for CPR in Out-of-Hospital Cardiac Arrest
Mattias Ringh,  et. al.
N Engl J Med 2015; 372:2316-2325June 11, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1406038

Editorial : Bystander-Initiated CPR by Design, Not by Chance
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1504659

入院患者：せん妄 ≠ 認知障害 しかし、退院後認知症リスク増加

入院患者の3分の1にせん妄出現し、その後の認知症リスクと関連する





Outcome of delirium in critically ill patients: systematic review and meta-analysis
BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h2538 (Published 03 June 2015)
Cite this as: BMJ 2015;350:h2538

せん妄に関して、評価確認スクリーニングもしくはレーティングシステムが用いられている、前向き観察コホートあるいは臨床トライアルで、臨床的エンドポイントとして、入院中脂肪、入院期間、人工呼吸器官、他院後アウトカムの少なくとも一つ記載されている論文にて検証

42研究　5280/16595を同定

対照としてせん妄無し症例と比較し、せん妄患者では入院中死亡率高い　(リスク比 2.19, 95% 信頼区間 1.78 to 2.70; P < 0.001、人工呼吸期間長い、ICU期間長い　(標準化差平均　standard mean differences 1.79 (95% 信頼区間 0.31 to 3.27; P < 0.001), 1.38 (0.99 to 1.77; P < 0.001), and 0.97 (0.61 to 1.33; P < 0.001))

採用した研究群では、せん妄と退院後の認知機能低下の関連性みとめた

感覚的コントロール義肢 RCT

下肢切断7名の検討

Intutive controlって、直感的制御、あるいは、感覚的コントロールって訳すのだろうか？

盲検ランダム化交差臨床トライアル、片側膝上（n=6)、膝関節(n=1)切断

電極を残存肢筋肉装着、平坦地歩行、上り坂・下り坂歩行、階段昇降を含む20回のトライアルで、主要アウトカムはリアルタイムコントロールシステム各々での classification error。 Classification errorの定義： the percentage of steps incorrectly predicted by the control system　（コントロール系ステップ内の過誤比率）

リアルタイムコントロール下での筋電図信号と履歴情報によりclassification errorの有意低下　(平均ステップ数683(range, 640-756 steps) あたり平均、 7.9% [95% CI, 6.1%-9.7%]) ；対照であるメカニカルセンサー　(平均ステップ数692 (range, 631-775 steps)あたり、平均、 14.1% [95% CI, 9.3%-18.9%])　；グループ間差平均　6.2% (95% CI, 2.7%-9.7%] (P = .01)




Intuitive Control of a Powered Prosthetic Leg During Ambulation
A Randomized Clinical Trial
Levi J. Hargrove,  et. al.
JAMA. 2015;313(22):2244-2252. doi:10.1001/jama.2015.4527.

Electromyographic (EMG) and Mechanical Sensor Placement and Example EMG Data Used for Intuitive Prosthetic Leg Control


Ambulation Modes and Transitions Investigated in the Study

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安全面軽視で突っ走るロボット手術に危惧を感じる一方、ロボット制御義肢の開発は遅々としている印象がある

TECOS: DPP4阻害剤は心血管アウトカムに関して少なくとも悪くはしない

ジャヌビア・グラクティブに関する非劣性検討


1万4千671名割り付けランダム化二重盲検、オープンラベル研究

プライマリアウトカムを心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中、不安定狭心症入院組み合わせイベントとし、その相対リスク1.3を上限境界としてプラシーボ非劣性比較


Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Jennifer B. Green, et. al. ; for the TECOS Study Group
N. Engl. J. Med. June 8, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

フォローアップ中央値3.0年間で、糖化Hbの相違ごく僅か　(最小二乗平均差　sitagliptin vs. 　placebo, −0.29 ％値; 95% 信頼区間 [CI], −0.32 to −0.27)

包括的には、プライマリアウトカムとしてシタグリプチン群　839　(11.4%; 4.06 /100 人年) 、プラシーボ群　851　 (11.6%; 4.17 / 100 人年)

プライマリ組み合わせ心血管アウトカムについて、シタグリプチン群は対プラシーボ比較で非劣性　 (ハザード比, 0.98; 95% CI, 0.88 to 1.09; P＜0.001)

心不全入院率はは、2群間で差を認めず　(ハザード比　, 1.00; 95% CI, 0.83 to 1.20; P=0.98)

急性膵炎に関して群間差認めず　 (P=0.07) 、同様に膵がんでも有意差無し (P=0.32)

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非劣性だとこのくらいの言い回しにしてほしいものだ・・
なかには、非劣性なのに、優越性とまがう表現をする製薬会社や誤用教授たちがいる


糖尿病治療って心血管疾患予防につながるのだろうか？　その疑問に誰も答えてくれないし、答えられないのだと思う、　極めて奇異なＫｕｍａｍｏｔｏ　Ｓｔｕｄｙなど例外を除いては・・・

ＩＢＳ治療薬イリボー：用法用量で性差

セロトニン5-HT3受容体を選択的に阻害作用による、IBS治療薬イリボーが女性患者にも適応拡大

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/di/trend/201505/542049.html


用法・用量が男女で違うため注意必要！

【効能又は効果】
**下痢型過敏性腸症候群

【用法及び用量】
**男性における下痢型過敏性腸症候群
なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10μgまでとする。

通常、成人男性にはラモセトロン塩酸塩として5μgを1日1回経口投与する。

**女性における下痢型過敏性腸症候群
なお、効果不十分の場合には増量することができるが、1日最高投与量は5μgまでとする。

通常、成人女性にはラモセトロン塩酸塩として2.5μgを1日1回経口投与する。

以下のレビューでは、まだ、女性IBS-Dに関する記載がない。おそらく、厚労省提出された臨床治験があるはず・・・

The clinical potential of ramosetron in the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D)

Therap Adv Gastroenterol. 2015 May; 8(3): 136–142

過敏性腸症候群　(IBS) は機能性腸疾患として最も頻度が多く、Serotonin (5-HT) iが生理学的・病態生理上も胃腸機能の調整において重要な役割を果たす。5-HT3受容体拮抗剤は腸管移動緩徐化、胃腸管逆流運動を予防、直腸感受性減少する。
Alosetronとcilansetronは、IBS-D（下痢型IBS）で効果判明したが、alosetronは虚血性腸疾患、便秘合併症のため自主撤退。cilansetronはマーケット化されなかった。
Ramesetronは、他の機序および選択性をもつ 5-HT3 receptor antagonistで、日本、韓国、台湾でマーケット化されている。動物モデルで、ramosetronはcorticotrophin-releasing hormoneによるdefecation（排便）減少し、colonic nociceptionの抑制作用を持つ。
２つのRCT（957名 IBS-D）で患者報告全般評価改善し、 ムスカリン系拮抗剤mebeverineと男性IBS-D患者では同等。最近のRCT、343名男性IBS-D患者では、弁成分、腹痛・不快感改善、健康関連ＱＯＬ改善が示された。
安全性に関して、他の5-HT3受容体拮抗剤より便秘頻度少なく、虚血性腸炎報告認めず。

女性での有効性評価、長期安全性評価が必要だが、薬剤機序的には貴重な薬剤であるという評価。

パンフから
【男性】

【女性】

Framingham Heart Study: 加糖飲料は脂肪肝と相関

CTによる肝臓低密度域評価による脂肪肝判断、 Framingham Offspring and Third Generation cohorts被験者　2634名


加糖飲料もしくはダイエットソーダ　月1サービング単位〜週1サービング単位未満、　1日1サービング単位未満、1日1サービング単位以上の３カテゴリーに分類





Sugar-sweetened beverage, diet soda, and fatty liver disease in the Framingham Heart Study cohorts
Jiantao Ma, et. al.
Journal of Hematology DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.032

年齢、性別、喫煙状態、Framingham cohort、エネルギー摂取、アルコール、食事繊維、脂肪（％エネルギー）、蛋白（％エネルギー）、ダイエットソーダ摂取量、ＢＭＩ補正後 、脂肪肝オッズ比は、加糖飲料カテゴリー横断的に増加　1、 1.16 (0.88, 1.54)、 1.32 (0.93, 1.86)、  1.61 (1.04, 2.49) 　 (p trend = 0.007)

ダイエットソーダと、脂肪肝の有意関連性認めず

定期的な加糖飲料摂取量と、脂肪肝リスクは、過体重・肥満者で有意相関認めるが、ダイエットソーダ摂取では脂肪肝指標と相関性認めず

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1型糖尿病回復のため、ジェネリックＢＣＧワクチン第2相治験に着手

2012年の報告

BCG治療、ＥＢＶ感染が、ヒト自然免疫応答刺激により、一過性に1型糖尿病の自己免疫状態に影響を与える。ＢＣＧなどのホスト自然免疫刺激が、長期糖尿病治療に価値ある可能性がある
Proof-of-Concept, Randomized, Controlled Clinical Trial of Bacillus-Calmette-Guerin for Treatment of Long-Term Type 1 Diabetes
Denise L. Faustman , et. al.
PLOSone Published: August 8, 2012DOI: 10.1371/journal.pone.0041756

ＭＧＨ Denise Faustmanらのグループが、1型糖尿病回復のため、ジェネリックＢＣＧワクチン第2相治験に着手
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-06/mgh-mgh060315.php





5年間のトライアルで、18-60歳、膵臓インスリン分泌完全消失まで至ってない症例を対象。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02081326

ADA2015で発表の新しいメタアナリシス：SU剤は死亡率を増加させない？

2型糖尿病・第一選択　SU剤でメトホルミン比、死亡率　6割増加 http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/09/2su6.html

・・・など、SU剤へ安全性疑念は根深い

しかし、それと反するメタアナリシス報告


Sulfonylureas are not associated with increased mortality: Meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials.
American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions;
June 6, 2015; Boston, MA. Abstract 16-OR
Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, et al.
http://app.core-apps.com/tristar-ada15/abstract/160858d53930b598d64b10f39308a7de


２型糖尿病患者のSU剤使用は原因死あるいは心血管死亡率を必ずしも増加させない・・・というメタアナリシス
加えて、抗糖尿病治療薬で卒中や心筋梗塞リスク増加も見られない

種々SU剤解析で、glipizideによる全原因・心臓血管死統計学的優位増加が示されてきた、しかし、患者数や臨床的イベント数少ないサブグループ解析がなされ解析に注意が必要とされてきた。
Radosは、SU剤は安価で、先進国でも患者の約３０％でまだ使われているし、より貧しい国々ではその頻度は高い。
UKPDSはメトホルミン＋SU剤治療患者において死亡率低下が示されたが、その後、相反する結果が示されていた。

４７のランダム対照化臨床トライアル、５２週超、３万７千６５０名の最新解析
SU剤、あるいは２nd lineの治療は必ずしも総死亡リスク増加と相関しない(odds ratio [OR] 1.12; 95% CI 0.96–1.30) という結果であり、心血管死亡率増加と相関しない　 (OR 1.12; 95% CI 0.87–1.52)）。
同様に、SU剤と、心筋梗塞・卒中リスクと有意相関認めない。

有害性根拠がないにしても、SU剤の安全性は確立しているとは言えない。


Q&Aセッション中の　Dr Stephan Jacob (Cardiometabolic Institute, Villingen-Schwenningen, Germany) は同様のメタアナリシスを行い、SU剤は全原因・心臓血管死のリスク増加を認めたことと比較
・19 cohort and observational registries with 551,912 patients.
・13 studies reporting all-cause mortality, patients treated with sulfonylureas alone or in combination treatment had a 92% increased risk compared with those who received treatment with a nonsulfonylurea.
・In five studies, individuals treated with sulfonylureas alone or in combination had a nearly threefold increased risk of cardiovascular mortality (OR 2.72; 95% 1.95–3.79)

これは、Solidデータを含まないということで問題との話

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問題の先生の講演聞いたが、SGLT2への安全性への真摯な証拠もなく、抗糖尿病薬全般に危険なものだからこの薬剤だけを特別視すべきでない。製薬メーカー側の都合だけを主張する始末・・・　なんだかなぁ

新知見：中枢神経内のリンパ・システム

中枢神経特性の一つは、古典的リンパ（還流）系に存在しないことである。中枢神経系は髄液内で関与するコンスタントな免疫サーベイランスの安定化の役割有るが、免疫細胞の中枢神経系への出入りに関するメカニズムは不明だった。
髄液中のT細胞のGatewayについて、硬膜静脈洞(dural sinus)に配列する機能的リンパ管を三井だし、この構造はリンパ系内皮細胞の分子学的hallmarkを有し、深部脳内リンパ節に繋がる。

中枢神経内にリンパシステム無しとしていた従来の概念を覆す発見となった


Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels
Antoine Louveau, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14432


Eurekalert解説記事
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-06/uovh-mlf052915.php


アルツハイマー病や多発性硬化症など神経免疫相互作用の関わり解明にかなりの前進と評価